Contratilidade do Músculo Cardíaco

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Contratilidade
Amanda Gonçalves M2 2020.2/ UFRJ Macaé
- Débito cardíaco = volume sistólico (depende do desempenho do miocárdio) X
frequência cardíaca
- O principal parâmetro que o sistema cardiovascular monitora é a pressão arterial, e
não o débito cardíaco (os sistema cardiovascular ajusta o débito cardíaco com a
intenção de manter a pressão arterial dentro de uma faixa compatível com o
funcionamento dos tecidos sistêmicos)
- Como o estímulo elétrico é transformado em atividade mecânica (interação entre as
proteínas contráteis que resulta na produção de força)?
- O potencial de ação é conduzido pelo sarcolema
- Os túbulos transversos ou túbulos T, permitem que o estímulo elétrico seja
internalizado para superfície mais interiores da célula de forma mais rápida, e que
não fique concentrado somente em sua região mais externa
- Nos cardiomiócitos, a luz dos túbulos T é maior quando comparada à luz dos
túbulos do sistema muscular estriado esquelético, o que é importante pois o
cardiomiócito depende da internalização de cálcio no meio extracelular para iniciar a
sua contração, e o Ca2+ fica no meio extracelular e no interior dos túbulos T
(estoque extra de Ca2+)
- Receptor de rianodina
● Canal de Ca2: Sua abertura permite a liberação de Ca2+ estocado no
retículo para o interior da fibra muscular esquelética ou do cardiomiócito,
possibilitando a interação das fibras contráteis
● Proteína imersa na membrana do retículo sarcoplasmático.
● Apresenta uma porção que se dirige à membrana do túbulo T, interagindo
com a proteína receptora de dihidropiridina
● Esse canal de cálcio é aberto por conta de sua interação com um segundo
canal de cálcio presente na membrana do túbulo T (receptor de
dihidropiridina)
● A chegada de um PA causa uma mudança conformacional no receptor de
diidropiridina e sua interação mecânica com o receptor de rianodina faz com
que este (receptor de dihidropiridina) libere o Ca2+ pro interior da célula
muscular
● Nos cardiomiócitos, o receptor de rianodina, ao receber o PA, possibilita a
internalização do Ca2+, presente no túbulo T, para a região intermembrana
(entre o túbulo T e o retículo sarcoplasmático - subsarcolema)
● O aumento de Ca2+ no subsarcolema promove abertura do canal de Ca2+
(receptor de rianodina) no retículo
● O cardiomiócito depende do aumento de cálcio no subsarcolema para
abrir o receptor de rianodina
● Em células esqueléticas não há essa dependência (a interação entre os dois
canais de cálcio é puramente mecânica)
- A interação das fibras contráteis leva ao encurtamento do sarcômero (processo
semelhante nas duas células musculares)
- As cabeças de miosina interagem com os sítios de filamentos de actina e tracionam
esse filamento em direção ao centro do sarcômero (linhas Z se aproximam)
- A banda H (central) passa a ser preenchida também pelos filamentos de actina (além
dos de miosina)
- Esse processo depende da chegada do Ca2+
- O cálcio se liga à proteína troponina C
- A troponina T se liga à subunidade tropomiosina (cobre os sítios ativos das
unidades de actina, que formam o filamento fino)
- A troponina E é uma subunidade regulatória. Uma vez fosforilada, ela diminui a
afinidade da troponina C ao cálcio, que fica livre (importante para acelerar a remoção
de cálcio dessa região, o que permite o relaxamento do músculo)
- Inicialmente, a tropomiosina está cobrindo os sítios de actina
- Quando o Ca2+ se liga à troponina C, há uma mudança na estrutura da
tropomiosina, que expõe os sítios da actina e permite sua interação com a
miosina
- A cabeça da miosina precisa ser pré-ativada antes de interagir com os sítios ativos
da actina. Essa pré-ativação (prolongamento da cabeça da miosina a um sítio ativo
de actina mais próximo da linha z do sarcômero) ocorre através da hidrólise do ATP
que se liga à cabeça da miosina
- A ligação do ATP desfaz a interação da miosina com o sítio ativo da actina. Então,
para que a interação ocorra de novo, esse ATP precisa ser hidrolisado (em ADP e
fosfato inorgânico)
- Inicialmente, a interação entre a miosina e o sítio ativo da actina não é muito forte. A
ligação se fortifica com a liberação de um fosfato inorgânico da miosina
- Com a liberação do ATP, a miosina é capaz de tracionar o filamento fino de actina
em direção ao centro do sarcômero
- Um novo ATP é necessário para desfazer a ligação da miosina ao filamento de
actina
- A contração é isométrica (sem que o sarcômero seja encurtado) quando ela gera
uma tensão não suficiente para promover o encurtamento
- A interação entre as proteínas contráteis só para quando o Ca2+ livre é
removido (para dentro do retículo sarcoplasmático), e a concentração intracelular de
cálcio cai novamente
- Os cardiomiócitos estão organizados de modo a formar malhas musculares, a atrial e
a ventricular (separadas pelo esqueleto fibroso)
- Os cardiomiócitos estão conectados por discos intercalares, o que permite que um
PA passe de um para o outro (todos os cardiomiócitos se contraem de forma
síncrona, o que permite que o ventrículo se contraia como um músculo único, por
exemplo)
- As células musculares transformam a energia química em mecânica
- Pode acontecer de sucessivos PA chegarem ao cardiomiócito, levando a seguidos
aumentos de Ca2+ intracelular, o que gera a somação dos PAs, o que mantém o
estado contrátil do músculo (antes que o Ca2+ seja removido, chega outro
potencial de ação liberando Ca2+ de dentro do retículo). Como o músculo já parte
de um estado de nao relaxamento completo, as forças de cada abalo vão se
somando (músculo capaz de produzir uma intensidade de força cada vez maior)
- Se a frequência de PAs é muito elevada, a força tetânica é produzida (força máxima
que um músculo consegue produzir) - ISSO SÓ NAS CÉLULAS MUSCULARES
ESQUELÉTICAS
- Nos cardiomiócitos, o PA causa sua despolarização e demora para a sua voltagem
de repouso (não é tão imediato quanto a célula muscular esquelética) se
reestabelecer
- Essa demora do PA ao seu nível de repouso faz com que essa somação de PAs
não aconteça no cardiomiócito, ou seja, ele não consegue produzir força de
contração mais intensa pela somação de PAs
- Isso é importante pois o miocárdio precisa dar continuidade ao ciclo cardíaco e,
por isso, precisa que haja o período de sístole e de diástole (um período de
relaxamento é necessário)
- O músculo cardíaco é capaz de variar sua força de contração. Como?
- Inicialmente, os receptores de diidropiridina permitem a entrada de Ca2+ do meio
extra para o meio intracelular, entre a membrana do sarcolema e a membrana do
retículo sarcoplasmático (onde o cálcio fica armazenado)
- Com a chegada de um PA, esses canais de cálcio se abrem, o que leva ao
aumento do cálcio entre as duas membranas
- Esse aumento acarreta a abertura do receptor de rianodina que, ao ser aberto,
permite a liberação do cálcio do interior do retículo sarcoplasmático para o
meio intracelular
- O interior da célula fica com a sua concentração de cálcio aumentada, e esse cálcio
interage com a troponina C, que permite a mudança de conformação entre a
tropomiosina (expõe os sítios ativos da actina) e, no final, cabeças da miosina
poderão interagir com sítios da actina
- A principal via de remoção do cálcio livre no interior celular é a recaptura do
cálcio para dentro do interior do retículo sarcoplasmático:
● Essa recaptura é feita pelo transportador (ativado a partir da hidrólise do ATP)
CERCA (cálcio ATPase de retículo sarcoplasmático)
● A proteína PLB (fosfolambana), quando não está fosforilada, inativa a
atividade da CERCA (proteína reguladora)
- O cálcio também pode ser externalizado (para o meio extracelular):
● A proteína cálcio ATPase de membrana plasmática (PMCA) externalisa cálcio
a partir da hidrólise do ATP
● O trocador de sódio-cálcio (NCX) troca o cálcio intracelular pela internalização
de 3 íons de Na+. Também funciona no modo reverso. Seu funcionamento
(de um jeito ou de outro) depende das concentrações dos dois íons
● O trocador independe do ATP
- Uma parte bem pequenado cálcio também pode ser internalizado pelas mitocôndrias
- A medida que a [Ca2+] vai caindo, a contração também vai se reduzindo, levando ao
relaxamento da célula muscular cardíaca
- A liberação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático é induzida pelos Ca2+
advindos do espaço intermembrana entre o sarcolema e o retículo
sarcoplasmático/ pela internalização de cálcio do meio extracelular (que fica
nesse espaço após uma mudança conformacional no receptor de rianodina após a
chegada do PA)
- Essa informação explica o porquê de pessoas com hipercalcemia poderem
apresentar problemas cardíacos, prejudicando a contratilidade do miocárdio
- Além disso, o fato do cálcio ter sua contração aumentada entre as duas membranas
leva a inativação do receptor de rianodina, o que é importante para que o
estímulo seja interrompido
- Por fim, o aumento do cálcio no retículo aumenta a sensibilidade dos
receptores de rianodina (mais facilmente esses receptores são acionados perante
a chegada de um PA)
REGULAÇÃO DA CONTRATILIDADE CARDÍACA
- Fatores que aumentam ou diminuem a liberação de cálcio na musculatura cardíaca
- Lei do coração de Starling: capacidade do cardiomiócito desenvolver diferentes
níveis de tensão de acordo com o comprimento do sarcômero
● O grau de sobreposição dos sarcômeros permite a interação das cabeças de
miosina com os filamentos de actina
● Quando o sarcômero está “menor” (linhas Z mais próximas e o grau de
sobreposição dos filamentos de actina é maior), há uma baixa capacidade
de desenvolvimento de tensão no cardiomiócito, pois a sobreposição
dos filamentos de actina acaba cobrindo alguns sítios de actina (o que
impede a ligação da cabeça de miosina com esses sítios). Isso se deve
também pelo fato de que, quanto mais próximo uma linha Z da outra,
maior o espaço entre as cabeças de miosina e os filamentos de actina
(essa distância também dificulta a interação)
● Conforme o comprimento vai aumentando (de A para B, no gráfico da
imagem), ele se aproxima do máximo de capacidade de desenvolvimento
de força
● De B para C: filamentos de actina ainda não estão sobrepostos e há o
máximo de aproveitamento de interação das cabeças de miosina com os
filamentos de actina. Além disso, conforme alonga-se os sarcômeros,
tenciona-se as proteínas, o que reduz o afastamento entre a actina e a
miosina
● De C para D: quando afastamos demais uma linha Z da outra, no entanto,
promove-se a perda de contato entre a miosina e a actina
● Existe um comprimento ótimo do sarcômero para um desenvolvimento de
força máxima
● Quando mais sangue chega aos ventrículos, mais os sarcômeros vao
distender
FATORES QUE AFETAM A CONTRATILIDADE
OBS:
● Estado inotrópico positivo ou negativo
● Inotrópico = grau de contratilidade cardíaca
● Lusitropia = velocidade de relaxamento do cardiomiócito
● Cronotropia = maior ou menor frequência cardíaca
● Dromotropia = velocidade de condução do estímulo elétrico
- A ativação simpática causa inotropia positiva (leva a um aumento da capacidade de
produção de força pelo cardiomiócito)
- As catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) tem efeito inotrópico positivo
- O aumento da frequência cardíaca faz com que o cálcio se acumule entre as
proteínas contráteis (remoção de cálcio não acompanha o aumento da frequência
cardíaca). Proteínas contráteis não relaxam completamente (EFEITO BOWDITCH)
- Aumento da pós-carga (efeito Anrep): gera efeito inotrópico positivo. A pós-carga
representa a dificuldade que o coração vai encontrar para ejetar seu volume sistólico.
Uma pressão arterial elevada representa a pós-carga, por exemplo, pois aumenta o
trabalho cardíaco
- Ativação parassimpática e insuficiência sistólica geram efeito inotrópico
negativo
MODULAÇÃO DA CONTRATILIDADE CARDÍACA (INOTROPIA)
1. Efeito lusitrópico positivo
- Uma forma de aumentar a liberação de cálcio intracelular é aumentar o tempo ou
grau de abertura dos canais de Ca2+ (tanto os de dihidropiridina quando de
rianodina)
- A fosforilação da PLB (fosfolambana), que vai deixar de inativar a CERCA, faz
com que ela funcione mais rapidamente e que um maior percentual de Ca2+ livre
seja recaptado para o retículo endoplasmático
- Como a fosforilação do receptor de dihidropiridina promoveria a maior internalização
de Ca2+ do meio extracelular, e se mais cálcio entra e maior é a captação de cálcio
pela CERCA para o retículo, isso leva a um aumento do estoque de cálcio no retículo
sarcoplasmático. Numa próxima contração, então, esse retículo estará mais sensível
à chegada de um novo potencial de ação, e promoverá a liberação de mais Ca2+
ainda para a célula.
- A fosforilação da troponina E também favorece a maior captação de cálcio pela
CERCA, pois quando ela está fosforilada, isso diminui a afinidade do cálcio pela
troponina C, o que favorece sua liberação, deixando-o livre e mais disponível para
ser capturado pela CERCA
- Essas fosforilações levam a uma maior velocidade de remoção de cálcio do meio
intracelular, ou seja, aumentam a velocidade de relaxamento e o estoque de cálcio
do retículo, mas não aumenta o tempo de diástole
2. Efeito da estimulação simpática no cardiomiócito
- A estimulação simpática leva à liberação de noradrenalina no coração, e ela leva à
estimulação da proteína Gs
- A proteína Gs ativa a adenilato ciclase que, por sua vez, leva a maior formação de
AMP cíclico
- O AMP cíclico ativa a proteína cinase A (PKA)
- A PKA atua fosforilando os receptores de dihidropirimidina (canais de cálcio da
membrana dos cardiomiócitos), levando a um efeito inotrópico positivo por conta do
aumento da internalização de cálcio do meio extracelular
- A PKA também, na membrana do retículo sarcoplasmático, fosforila tanto o receptor
de rianodina (efeito inotrópico positivo, pois aumenta a liberação de cálcio do retículo
para o meio intracelular), quanto fosforila a fosfolambana (que no estado não
fosforilado inibe a atividade da CERCA)
- A PKA, ao fosforilar a PLB e ao aumentar a recaptação de cálcio para dentro do
retículo, realiza um efeito lusitrópico positivo, tornando o cálcio mais concentrado
nele para uma próxima contração
- A PKA, por último, fosforila a troponina E, que aumenta a velocidade de
relaxamento por diminuir a afinidade da troponina C ao cálcio
- Desse modo, a estimulação simpática promove um efeito inotrópico e
lusitrópico positivos
- A estimulação parassimpática é promovido por meio da acetilcolina se ligando ao
seu receptor M2 no coração, o que leva à ativação da proteína Gi (inibitória)
- Com isso, ocorre a menor ativação da adenilato ciclase, menor formação de AMP
cíclico e todo o contrário da estimulação simpática
ESTRESSE DA PAREDE
- Relacionado à tensão produzida na musculatura cardíaca, por conta do enchimento
cardíaco (volume de sangue que preenche as câmaras ventriculares) e a contração
da musculatura em si, que traciona as proteínas contráteis para dentro do
sarcômero, mas que também produz uma tensão na musculatura que tende a rasgar
o músculo
- Para cada comprimento de músculo é possível desenvolver uma tensão muscular
- Essa tensão se deve à tensão de repouso (advinda do enchimento cardíaco)
- Em baixos enchimentos cardíacos, a tensão é menor
- A tensão de repouso se deve ao material que forma a parede ventricular
- A tensão de repouso sobre o miocárdio também é chamada de pré-carga (pois é
uma carga imposta à parede do ventrículo antes mesmo dele começar a se contrair)
- A pré-carga é uma carga que precisa ser vencida/superada pelo músculo para
que ele se contraia
- O músculo tem que superar o 1g (de enchimento, pois sempre sobra um pouco de
sangue nele após a sístole, ou seja, o ventrículo não ejeta todo o sangue dentro de
si) para contrair. Mas, como ele é capaz de produzir uma força muito maior que a
necessária para superar esse peso, ele não precisa chegar ao seu máximo de força
- Por isso, após superar esse 1g, ele já começa a encurtar/contrair (ponto 1 ao ponto 2
e depois ao ponto 3 no gráfico)
- Do ponto 1 ao 3, conforme o músculo começa a encurtar por superara força, o pico
de tensão isométrica vai caindo (mecanismo de starling - quanto menor o
comprimento do músculo, menor sua capacidade de produção de força)
- Isso só vai ser crítico (quando o músculo, após se contrair, vai perdendo força)
quando a força que o músculo tem que superar (a força que tende a manter a
musculatura distendida) se igualar ao pico de tensão que o músculo é capaz de
produzir, pois se ele não consegue produzir uma força maior do que a está
mantendo ele esticado, ele produz força mas a musculatura não encurta, e se a
musculatura não encurtar, o ventrículo não consegue aumentar a pressão no interior
do ventrículo e não há ejeção de sangue
- A tensão ativa é a tensão muscular produzida por conta da interação das proteínas
contráteis (da contração em si)
- Essa tensão ativa é somada à contração de repouso, produzindo o pico de tensão
máxima da musculatura
- A tensão ativa pode variar bastante, o que se deve à quantidade de cálcio liberada
no cardiomiócito (quanto mais cálcio liberado, maior a tensão) e também à
regulação da musculatura (estímulo simpático ou parassimpático. A estimulação
simpática, por exemplo, tende a deslocar essa curva da tensão ativa para a
esquerda. Então, para cada comprimento de músculo, o pico de tensão atingido seria
maior)
- Pós-carga: tensão sobre o miocárdio durante a contração
- Quando o músculo começa a contrair, antes dele conseguir começar a encurtar, é
adicionado uma carga extra de 2g além do 1g da pré-carga
- Essa resistência extra é a pós-carga, tudo que se opõe à ejeção do sangue do
ventrículo (uma pressão arterial elevada, por exemplo)
- Então, o músculo primeiro tem que contrair ao ponto de desenvolver uma força
superior ao somatório da pré-carga e da pós-carga (ponto 4 no gráfico).
- Só depois disso o músculo consegue encurtar (ponto 4 ao 5)
- Conforme ele encurta, o pico de tensão isométrica cai, então ele só encurta até
o ponto em que a força que ele consegue produzir se iguala à força que ele tem
que superar. Depois disso, o músculo não encurta mais e, como consequência, não
há ejeção de sangue
-
REFERÊNCIAS:
-Silverthorn, Dee Unglaub. Fisiologia Humana: uma abordagem integrada. Artmed, 2017
-Raff H. e Levitzky M. Fisiologia Médica: uma abordagem integrada. Artmed, 2012
-Guyton e Hall. Tratado de Fisiologia Médica. Guanabara Koogan, 2017
-Koeppen e Stanton. Berne & Levy Fisiologia. Elsevier, 2009
- A consequência de uma pré-carga aumentada cronicamente/a longo prazo,
quando o ventrículo é submetido constantemente ao enchimento cardíaco
excessivo (por conta de uma insuficiência sistólica, por exemplo, que consiste em
uma contratilidade ventricular deficiente), é a “forçação” da parede ventricular, que
vai ficando mais fina e a câmara cardíaca vai aumentando de tamanho por conta
do acúmulo de sangue dentro dela
- A consequência de um aumento crônico da pós-carga leva a uma hipertrofia
ventricular
- O ventrículo vai tendo sua musculatura aumentada por conta da adição de
sarcômeros a essa musculatura (como um treinamento na academia)
- Já que o coração está sendo submetido a uma carga maior contra a qual ele
tem que contrair para superar e produzir o volume sistólico, acaba que essa
parede vai hipertrofiando