Diuréticos: Fisiologia Renal e Classes

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Diuréticos 
 Os diuréticos são fármacos de vasta aplicação 
de uso clínico, que promovem o aumento da 
excreção de líquidos e sais (aumentam o fluxo 
urinário); 
 Nem todos os diuréticos são usados para 
reduzir a pressão arterial. Eles são utilizados, 
principalmente, para amenizar edemas; 
 Pode ser utilizado no tratamento de ICC - 
condição que pode levar ao edema pulmonar - 
da insuficiência renal, da insuficiência 
hepática, da hipertensão e do glaucoma. 
 
Fisiologia Renal 
Cada diurético atua em um ponto específico do néfron 
(como no TCD, TCP e alça de Henle), possuindo ações 
distintas. 
Existem, pelo menos, 7 formas de transporte entre 
membranas do epitélio dos túbulos renais. Mas os 
fármacos atuam essencialmente em 3 formas. 
Na membrana existem algumas proteínas e canais. A 
primeira é a bomba de sódio e potássio que depende 
diretamente do ATP para seu funcionamento (joga 
sódio para fora e o potássio para dentro). Já as outras 
duas proteínas dependem de forma indireta ao ATP (a 
energia da bomba de sódio e potássio pode ser 
emprestada para que os outros canais possam agir – 
por isso são secundariamente dependentes de ATP), elas 
são: transporte antiporte e transporte simporte. 
O transporte antiporte é quando duas moléculas passam 
pelo canal em direções distintas (um entra e outro sai), 
já no transporte simporte duas moléculas passam na 
mesma direção (duas entram ou saem). 
 
 
 
A mácula densa tem contato direto com o corpúsculo 
renal, sendo responsável por detectar a quantidade de 
sódio. 
 O túbulo contorcido proximal reabsorve 65% 
de todo sódio e água; 
 O ramo descendente espesso da alça de Henle 
absorve bastante sódio e pouca água; 
 O ramo delgado da alça de Henle reabsorve 
bastante água e pouco sódio; 
 O ramo ascendente espesso da alça de Henle 
reabsorve 25% de sódio e água; 
 O túbulo contorcido distal tem mais 
reabsorção de sódio; 
 O ducto coletor reabsorve muita água. 
 
*Os diuréticos de alça também são chamados de 
diuréticos osmóticos, pois, como na alça de Henle tem 
muita reabsorção de água, eles conseguem promover uma 
maior reabsorção de H2O. 
 
 
 
As classes de diuréticos vão atuar, respectivamente, no 
túbulo contorcido proximal, na alça de Henle, no túbulo 
contorcido distal e no ducto coletor: 
 Diuréticos inibidores da anidrase carbônica; 
 Diuréticos de alça ou osmóticos; 
 Diuréticos de alça de alto limiar; 
 Diuréticos tiazídicos; 
 Diuréticos roubadores de K+. 
 
Diuréticos Inibidores da Anidrase Carbônica 
 Acetazolamida; 
Possui uso clínico. Efeitos colaterais: hipertensão 
compensatória e acidose. 
Eles atuam no túbulo contorcido proximal. 
Uma das funções dos rins, além de regular a PA, é a 
regulação do ácido-básico (o que ocorre, 
principalmente, no TCP). 
No túbulo contorcido proximal há um filtrado que vai 
ser constituído, principalmente, de sódio e bicarbonato 
(HCO3). A porção da célula que está em contato com a 
luz do túbulo é a apical e a porção que está em contato 
com o sangue é chamada de basolateral. 
Na porção apical existe uma proteína que é antiporte, 
em que prótons H+ saem para o túbulo e o Na+ entra. 
Assim, o H+ se junta com o bicarbonato na luz tubular 
formando o ácido carbônico (H2CO3). 
Na porção apical também existe a enzima anidrase 
carbônica que acelera a dissociação do ácido carbônico 
– para formar CO2 e H2O. 
Por difusão, o CO2 entra na célula e, por osmose 
(devido a entrada de sódio), a água também entra. 
Na célula, a água e o CO2 se juntam novamente 
(formação de ácido carbônico). Ou seja, houve a 
dissociação no túbulo e a junção novamente no interior 
celular. 
No citoplasma da célula existe uma isoforma da 
anidrase carbônica, que é capaz de dissociar o ácido em 
bicarbonato e prótons H+. Esses prótons são aqueles 
que são utilizados pela proteína antiporte na 
membrana apical. 
As bombas antiporte (na membrana apical) e a simprte 
(na membrana basolateral) são secundariamente 
dependentes de ATP da bomba de sódio-potássio (que 
se encontra na membrana basolateral). 
A bomba de sódio e potássio envia o sódio para o 
lúmen e o potássio para o citoplasma celular. A energia 
dessa bomba serve como “matéria prima” para o 
funcionamento das bombas secundárias. 
O transporte simporte coloca bicarbonato e potássio no 
sangue. Além disso, o sódio vai para a corrente 
sanguínea. 
Conclusão: o bicarbonato e o sódio que estavam na luz 
do túbulo vão para o sangue, regulando o ácido-base 
do organismo (servem como tampão). 
 
 
 
Essa situação citada acima é a fisiológica, entretanto, 
existem indivíduos que possuem condições como 
edemas e glaucomas. Nesses casos podem ser 
administrados os diuréticos inibidores da anidrase 
carbônica, como a acetazolamida. 
A acetazolamida é um fármaco que possui enxofre em 
sua configuração, que é o responsável por inibir a 
anidrase carbônica. 
 
Como é preciso aumentar a diurese  precisa aumentar 
a excreção de sódio e bicarbonato na urina  
evitar/diminuir a reabsorção = isso é feito pelo bloqueio 
da anidrase carbônica. 
Bloqueio da anidrase carbônica gera uma dissociação 
muito lenta do ácido carbônico, ou seja, aumenta a 
quantidade de ácido carbônico no túbulo e dentro da 
célula. O acúmulo gera a redução do pH intracelular, o 
que tem a capacidade de parar a bomba de sódio e 
potássio. Consequentemente, a bomba simporte e 
antiporte não vão funcionar  logo, o sódio e 
bicarbonato não conseguem chegar na corrente 
sanguínea. 
A maior presença desses solutos (sódio e bicarbonato) 
na luz tubular atrai mais água, tendo, assim, maior 
excreção! 
 
EFEITOS COLATERAIS: 
 O pH do sangue, então, diminui  gera acidose 
metabólica; 
 O bicarbonato acumula na urina  gera 
alcalose urinária; 
 A mácula densa percebendo a maior 
quantidade de sódio no túbulo aciona o SRAA, 
o que eleva a pressão arterial  gera 
hipertensão compensatória; 
 
*Esses efeitos podem acontecer a depender da dose e ao 
passar do tempo. 
 
 
 
 
A acetazolamida também é utilizada para tratamento 
da alcalose metabólica. 
 
 Glaucoma: 
No final da retina há uma área chamada de fóvea – onde a 
imagem se forma. Essa porção é muito irrigada e a sua frente 
há uma estrutura que forma a córnea e atrás dela há o 
cristalino. 
A contração e relaxamento da musculatura do cristalino 
permite o efeito conhecido como acomodação visual. Nessa 
musculatura existe uma área conhecida como trabécula, que 
é constituída por tecidos epiteliais (que possuem muita 
anidrase carbônica - AC). 
Pela ação da AC, vai existir bicarbonato e sódio na trabécula 
K+ 
Na+ 
- que atrai também água. 
Entre a córnea e o cristalino existe o espaço denominado de 
câmara anterior  que possui o humor aquoso (líquido 
derivado da água pela ação da AC). O humor aquoso serve 
para gerar a difração da luz para podermos “enxergar” a 
imagem. 
A produção do humor aquoso deve ser igual a sua drenagem 
na trabécula. Se houver algum problema que obstrua parcial 
ou totalmente essa área, vai ter a produção sem drenagem 
 acúmulo de líquido na câmara anterior  empurra o 
cristalino  compressão dos vasos sanguíneos  isquemia 
 glaucoma. 
Isso gera perda de visão periférica e central. 
 Glaucoma de ângulo aberto: obstrução parcial. 
 Glaucoma de ângulo fechado: obstrução total. 
A acetazolamida diminui a produção de humor aquoso (já 
que diminui a quantidade de bicarbonato e sódio), o que 
reduz a pressão intraocular. 
 
 
 
 
Diuréticos de Alça (Osmóticos) 
 Manitol; 
Muito usado para tratamento de edema encefálico. 
Farmacologicamente inerte. 
Ação na alça de Henle. 
Aumenta a concentração na alça de Henle, o que atrai 
osmoticamente mais água  mais excreção de água. 
Entretanto, não há relação com os sais – ou seja, é 
importante quando for preciso tratar um edema sem 
interferir na concentração salina. 
 
Diuréticos de Alça de Alto Limiar 
 Furosemida; 
 Torsemida; 
São diuréticos muito potentes. 
Agem na alça de Henle, onde existe sódio, potássio, 
cloro,cálcio e magnésio. 
Há um simporte na parte apical da célula de 1 sódio-1 
potássio – 2cloro (movimenta essas substâncias para 
dentro da célula). 
A energia para que o simporte funcione é proveniente 
da bomba de sódio-potássio na membrana basolateral 
(que coloca sódio no sangue e potássio dentro da 
célula). 
Ou seja, existe potássio entrando pela membrana 
apical e pela membrana basolateral (do sangue e do 
túbulo) – o que resulta no aumento da concentração de 
K+ intracelular. 
Há ainda outro simporte na membrana basolateral de 1 
potássio-1 cloro. Ele joga o potássio e cloro que 
entraram na célula para o sangue. 
O outro cloro sai por um transporte de membrana. 
Dessa forma, a membrana basolateral irá ficar negativa 
(devido a saída de 2Cl-: excesso de cloro) e o Ca2+ e o 
Mg2+ irão ser atraídos eletrostaticamente para o 
sangue (de forma paracelular – entre as células). 
O dipolo formado consegue levar o cálcio e o magnésio 
para o sangue. 
Além disso, a grande concentração de sais no sangue 
leva a atração de água para os capilares peritubulares 
(por osmose). 
 
 
 
 
O indivíduo que tem edema, ICC ou insuficiência renal 
pode utilizar furosemida, um diurético de alça de alto 
limiar. Esse fármaco vai inibir o simporte apical 
(1Na+/1K+/2Cl-), logo o cloro, potássio e sódio não vão 
entrar na célula. 
Então não haverá a formação do dipolo, que permitiria 
a passagem do cloro. Portanto, todos os sais terminam 
sendo eliminados na urina (redução deles no sangue) 
juntamente com a água. 
Isso corresponde em diminuição de H2O no corpo. 
 
 
A ICC é progressiva e é um problema de contratilidade 
cardíaca, um processo que é efetivado com a entrada 
de sódio que sinaliza para a entrada de cálcio. 
À medida que entra sódio, o reticulo sarcoplasmático 
mobiliza o cálcio, levando a uma rápida despolarização. 
Esse evento irá facilitar a abertura de canais lentos de 
cálcio, o que leva à entrada de cálcio na célula cardíaca. 
A bomba de Na+/K+ ATPase é acionada, e pega o Na+ 
que entrou e joga para fora, e o K+ para dentro. A 
energia dessa bomba facilita a abertura de canais de 
cálcio e, assim, o cálcio que entrou, vai para fora – 
repolarização. 
Na ICC usamos os medicamentos na classe dos 
glicosídeos digitálicos, que tem como função a inibição 
da bomba sódio-potássio-ATPase do coração. Assim, 
sódio não sai, K+ não entra, canais de cálcio não se 
abrem e o cálcio não sai da célula o que leva ao acúmulo 
de cálcio e uma contratilidade mais efetiva (efeito 
inotrópico positivo). 
A digoxina é um digitálico que realiza essa ação, 
entretanto ela é extremamente tóxica (já que causa 
arritmias) e seu índice terapêutico é baixo (isso significa 
que a dose letal é muito pequena). 
No entanto, o potássio é capaz de diminuir o efeito 
tóxico da digoxina – já que ele compete diretamente 
com esse fármaco. Conclusão: quanto mais K+ 
disponível, menor a toxicidade da digoxina. 
Como a furosemida reduz o potássio no sangue, a 
combinação DIGOXINA + FUROSEMIDA leva à 
intoxicação digitálica, exceto se houver a reposição de 
K+. 
A furosemida reduz sódio e cálcio e, por isso, reduz a 
efetividade da contratilidade. Por isso na ICC pode ser 
imaginado um plano terapêutico com o uso de 
furosemida (para redução do edema) e digitálicos 
(para aumentar a força de contração) – mas é preciso 
ter cuidado com essa interação medicamentosa. 
 
EFEITOS COLATERAIS: 
 A redução de sódio no sangue gera 
hiponatremia e efeitos cardiovasculares; 
 A redução de potássio no sangue + utilização 
de digitálico = intoxicação digitálica; 
 Hipocalemia devido à redução de potássio no 
sangue; 
 A redução de magnésio no sangue leva ao 
aumento da glicemia. Isso ocorre, pois, a 
insulina se liga no receptor celular e mobiliza o 
GLUT-4, que tem alta afinidade pela glicose, 
para a membrana. A fixação do GLUT-4 na 
membrana depende do magnésio, logo, a 
deficiência dessa substância impossibilita a 
implantação e, assim, a absorção de glicose 
pela célula  hiperglicemia. 
 
 
Diuréticos Tiazídicos 
 Hidroclorotiazida; 
 Clortalidona; 
 Indapamida; 
 
Agem no túbulo contorcido distal. 
Eles pertencem a primeira linha para tratamento 
contra hipertensão. 
A hidroclorotiazida é um fármaco clássico e “pode” 
causar câncer – tumores de pele não melanômicos 
(efeito colateral). Entretanto, é um fármaco excelente 
no tratamento contra a hipertensão. 
 
MECANISMO DE AÇÃO: 
 
 
 
 
 
Na luz do TCD há uma grande quantidade de sódio e 
cloro. Na porção apical da célula, há uma bomba 
simporte para sódio e cloro (essas substâncias irão 
passar da luz para dentro da célula). A energia para 
essa bomba é proveniente de outra bomba – a sódio-
potássio-ATPase (na região basolateral). 
Devido à Na+-K+-ATPase, o Na+ sai da célula e o K+ 
entra. Também há na região basolateral há uma 
bomba simporte de cloro e potássio (que também 
pega energia da Na+-K+-ATPase) - a partir dela saí o 
cloro e potássio para o sangue. A partir da bomba 
simporte de cloro e potássio, o cloro sai e o potássio 
pega “carona”. 
Assim o TCD consegue reabsorver o cloreto de sódio 
para o sangue. O aumento de sódio e cloro 
consequentemente eleva a pressão arterial, já que o 
sódio “puxa” a água para o sangue. A água vem, 
principalmente, pelos ductos coletores e alça de Henle. 
Nos 2/3 iniciais do TCD a porção apical é carregada da 
bomba de sódio e cloro. 
1ª linha  Hipertensão 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A hidroclorotiazida inibe a bomba simporte de cloro e 
sódio – que impedirá a entrada dessas substâncias na 
célula. Sem a entrada de sódio e cloro, não há a 
reabsorção dessas para o sangue. 
Nos 2/3 iniciais do TCD há um canal de potássio, o qual 
permite que parte do potássio volte para a luz tubular. 
De maneira que, com a ação da hidroclorotiazida, o K+ 
não é poupado. Há, então, uma perda (pequena) de 
potássio, pois esse canal que se localiza na membrana 
apical permite sua passagem livremente 
(hidroclorotiazida não poupa potássio), mas a 
furosemida elimina muito mais. 
A bomba de sódio e potássio diminui bastante sua 
atividade, mas o K+ consegue entrar de maneira 
espontânea (pouca quantidade) pela célula e é 
eliminado pela urina. 
Dessa forma, há uma perda pequena, comparada a 
furosemida, de K+ no sangue – devido ao canal de K+ 
na porção apical, que permite a saída de K+ de forma 
espontânea. 
A hidroclorotiazida ao bloquear a reabsorção de sódio 
e cloro leva a diminuição brusca da pressão arterial do 
paciente. 
O cloro e o sódio não passam para o sangue. Assim, a 
pressão do indivíduo cai – primeira droga indicada 
contra a hipertensão. 
Há uma perda de potássio na urina – ela não poupa 
potássio. 
A clortalidona tem uma meia-vida maior do que a 
hidroclorotiazida (menos doses administradas). 
Entretanto, ambas são metabolizadas no fígado. 
A HCTZ e a clortalidona geram um metabólito, após a 
ação de uma enzima, capaz de clivar o glicogênio nas 
reservas hepáticas (glicogenólise) – assim, aumenta a 
glicemia. 
 
 
 
Tanto a clortalidona quanto a hidroclorotiazida 
aumentam a glicemia! Diuréticos de alça de alto limiar e os 
diuréticos tiazídicos - hidroclorotiazidicos e clortalidona 
aumentam a glicemia (por mecanismos diferentes). A 
furosemida porque diminui o magnésio e os tiazídicos 
devido a glicogenólise. 
A indapamida faz a mesma coisa que os anteriores, mas 
não aumenta a glicemia – já que é possui um 
metabolismo neutro. A indapamida é mais cara. 
Para o diabético e hipertenso pode ser receitado todos 
esses medicamentos – mesmo que aumente a 
glicemia, já que ele, provavelmente, está utilizando 
hipoglicemiantes. 
A glicemia só aumenta com o uso crônico desses 
medicamentos. 
 
Diuréticos Poupadores de K+ 
 Amilorida; 
 Triantereno; 
-Eles atuam no terço final do TCD. 
*Antagonista de Aldosterona 
 Espirinolactona; 
-Atua no terço final do TCD e no ducto coletor. 
 
 
 
- No terço final do TCD existe uma bomba de sódio na 
porção apical das célulasepiteliais que captura o sódio 
da luz. Na porção basolateral, há a bomba de sódio-
potássio-ATPase (sódio sai e potássio entra). 
Não existe o canal de potássio na porção apical da 
célula! 
 
 
 
Os poupadores de potássio bloqueiam o transportador 
de sódio, que não vai entrar na célula. Assim, a bomba 
de sódio e potássio não vai funcionar (sem o substrato, 
a enzima não funciona) – o sódio não sai para o sangue 
e o potássio é mantido no sangue (ele é poupado). 
Eles auxiliam na redução da pressão arterial em casos 
de ICC (pode associar digitálico e poupador de 
potássio). 
Tratamento de outras formas de hipertensão, como 
doença base leva ao aumento da pressão – ex.: a 
felcromacitoma (tumor de suprarrenal). Esse tumor 
aumenta a liberação de aldosterona, que aumenta a 
PA. Nesse caso, o medicamento indicado é a 
espirinolactona. A espirinolactona é um anti-
hipertensivo de 2ª linha. 
A aldosterona é liberada no sangue e é muito 
lipossolúvel e atravessa a membrana basolateral – se 
liga ao receptor no citoplasma e esse complexo vai para 
o núcleo, ativando promotores gênicos. Aumenta a 
transcrição de DNA, ativa a produção do canal de sódio 
e da bomba de sódio e potássio, aumentando a 
quantidade dessas estruturas no 1/3 final do TCD e 
ducto coletor. 
Dessa forma, há uma maior reabsorção de sódio (da luz 
para o sangue) nos casos de hiperaldosteronismo 
primário – esse processo ocorre de maneira exacerbada 
e há a presença de hipertensão. 
Assim, a espirolactona bloqueia a ligação da 
aldosterona ao receptor (não reduz a liberação da 
aldosterona, diminui o efeito dela). Não vai ter a 
transcrição gênica, sem bomba de sódio e potássio 
nem transportador de sódio. O sódio se mantém na luz 
e o potássio é poupado (no sangue). Aumento de K+ no 
sangue e eliminação de Na+ devido à ausência da 
bomba de sódio e potássio. 
A espirolactona pode ter um efeito colateral, devido a 
sua metabolização, de aumento do estrogênio – 
causando ginecomastia em homens.