_CONCEITOS BÁSICOS NA REGULAÇÃO DE INSULINA E GLUCAGON

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Todas as células utilizam freqüentemente trifosfato de adenosina (ATP) e requerem um
constante suprimento de substrato energético para prover energia para geração de ATP.
A insulina e o glucagon são os dois principais hormônios que regulam a mobilização e o
armazenamento desse substrato energético. A função deles é assegurar que as células tenham
uma constante fonte de glicose, ácidos graxos e aminoácidos para geração de ATP e para
manutenção da célula (Figura 26.1). Devido ao fato de a maioria dos tecidos ser parcial ou
totalmente dependente de glicose para geração de ATP e para produção de precursores de
outras rotas metabólicas, a insulina e o glucagon mantêm a concentração sangüínea de glicose
entre cerca de 80 a 100 mg/dL (90 mg/dL é o mesmo que 5 mM), embora o consumo de
carboidrato varie consideravelmente durante o curso do dia.
A manutenção da concentração sangüínea de glicose constante (glicose homeostase) requer
que esses dois hormônios regulam o metabolismo de carboidratos, lipídeos e aminoácidos de
acordo com as necessidades e capacidades próprias de cada tecido. Basicamente, os
componentes da dieta são, com exceção daqueles com necessidade imediata, armazenados, e,
quando ocorre a demanda, o substrato energético apropriado é mobilizado.
Por exemplo, quando o consumo de glicose pela dieta não está disponível em quantidade sufi
ciente para que todos os tecidos a utilizam, ácidos graxos são mobilizados e tornam-se
disponíveis como substrato energético para serem utilizados pelo músculo esquelético (ver
Capítulos 2 e 23), e o fígado pode convertê-los em corpos cetônicos a serem utilizados pelo
cérebro
A concentração de insulina e glucagon no sangue regula a mobilização e o armazenamento de
substrato energético (Figura 26.2). A insulina é liberada em resposta à ingestão de
carboidratos, promove a utilização de glicose como substrato energético e seu
armazenamento como gordura e glicogênio. Ela é também o principal hormônio anabólico
do organismo. Além disso, promove o aumento da síntese de proteínas e o crescimento
celular, em adição ao armazenamento de substrato energético.
A concentração de insulina sangüínea diminui quando a glicose é captada pelos tecidos e é
utilizada.
O glucagon, o principal hormônio contra-regulatório da insulina, está diminuído em resposta
a uma refeição com carboidratos e tem sua concentração elevada no jejum. Sua
concentração no sangue sinaliza a abstinência da glicose e promove a produção de glicose via
glicogenólise (degradação do glicogênio) e gliconeogênese (síntese de glicose a partir do
aminoácido e de outros precursores não-carboidratos). O aumento da concentração de
glucagon em relação a insulina também estimula a mobilização dos ácidos graxos dos tecidos
adiposos
A epinefrina (hormônio de fuga ou luta) e o cortisol (um glicocorticóide liberado do córtex
adrenal em resposta ao jejum ou estresse crônico) têm efeitos opostos aos da insulina no
metabolismo de substratos energéticos. Esses dois hormônios são, portanto, também
considerados hormônios contra-regulatórios da insulina
A insulina e o glucagon são hormônios polipeptídeos sintetizados como pró-hormônios nas
células e , respectivamente, nas ilhotas de Langerhans no pâncreas.
A pró-insulina é clivada liberando insulina madura e peptídeo C nas vesículas e precipitada
com Zn2 +. A secreção de insulina é regulada principalmente pelo nível de glicose no sangue.
O glucagon também é sintetizado como um pró-hormônio e clivado a glucagon maduro, o
qual é armazenado nas vesículas. Sua liberação é regulada principalmente por meio da
supressão por glicose e insulina.
O glucagon exerce seu efeito nas células por ligar-se a um receptor na membrana celular,
estimulando a síntese intracelular de segundo mensageiro, o monofosfato de adenosina
cíclico (AMPc) (Figura 26.3). O AMPc ativa a proteína cinase A, a qual fosforila enzimas
regulatórias-chave, ativando algumas e inibindo outras. Mudanças na concentração de AMPc
também induzem ou reprimem a síntese de um número de enzimas. A insulina promove a
desfosforilação dessas enzimas-chave.
A insulina liga-se a seus receptores na membrana celular, mas os eventos pós receptores que
seguem diferem daqueles estimulados pelo glucagon. A ligação da insulina ativa a
autofosforilação do receptor e a fosforilação de outras enzimas pelo domínio dos receptores
de tirosina cinase (ver Capítulo 11, seção III.B.3). As rotas completas de transdução dos
sinais entre esses pontos e os efeitos finais da insulina nas enzimas reguladoras do
metabolismo de substratos energéticos ainda não foram completamente estabelecidas.
HOMEOSTASE METABÓLICA
As células requerem para sua sobrevivência uma constante fonte de energia proveniente do
ATP para a manutenção de suas funções normais e seu crescimento. Dessa forma, deve ser
alcançado um equilíbrio entre o consumo de carboidratos, gorduras e proteínas e o
armazenamento dessas substâncias quando presentes em quantidades excedentes à
necessidade imediata e sua metabolização e síntese quando houver demanda. O balanço entre
a necessidade e a disponibilidade é requerido para a homeostase metabólica (Figura 26.4). A
integração intertecidual, requerida para a homeostase metabólica, é realizada de três formas
principais:
● A concentração de nutrientes e metabólitos no sangue afeta a taxa em que eles são
utilizados ou armazenados nos diferentes tecidos;
● Hormônios levam mensagens a tecidos individuais sobre o estado fisiológico do
organismo e a demanda ou o suprimento de nutrientes;
● O sistema nervoso central utiliza sinais neurais para controlar o metabolismo dos
tecidos, diretamente ou por meio da liberação de hormônios.
A insulina e o glucagon são os dois principais hormônios que regulam o armazenamento ou a
mobilização de substratos energéticos (ver Figura 26.2). A insulina é o principal hormônio
anabólico do organismo, ela promove o armazenamento de substrato energético e sua
utilização para o crescimento. O glucagon é o principal hormônio de mobilização de
substratos energéticos. Outros hormônios, como a epinefrina, são liberados como resposta do
sistema nervoso central à hipoglicemia, a exercícios ou a outro tipo de estresse fisiológico. A
epinefrina ou outros hormônios do estresse também aumentam a disponibilidade de substrato
energético (Figura 26.5)
A principal função da glicose na homeostase metabólica é destacada pelo fato de muitos
tecidos (p. ex., o cérebro, as células vermelhas do sangue, o cristalino do olho e algumas
células renais [camada medular dos rins], músculo esquelético em exercício) serem
dependentes da glicólise para toda ou para uma porção de sua necessidade energética e
requererem acesso ininterrupto de glicose em uma base de segundo-a-segundo para encontrar
sua rápida taxa de utilização de ATP.
No adulto, um mínimo de 190 g de glicose é requerido por dia, aproximadamente 150 g para
o cérebro e 40 g para os outros tecidos. Um decréscimo significativo na glicemia sangüínea,
abaixo de 60 mg/dL, limita o metabolismo de glicose no cérebro e promove os sintomas de
hipoglicemia (como experimentado por Bea Selma), provavelmente porque todos os
processos de fluxo da glicose através da barreira hematoencefálica, dentro do fluido
intersticial e, conseqüentemente, dentro da célula neuronal, são lentos quando os níveis de
glicose no sangue estão baixos por causa do valor de Km que os transportadores de glicose
requerem para isso ocorrer (ver Capítulo 27).
O movimento contínuo dos substratos energéticos para dentro e para fora dos depósitos de
armazenamento é exigido em função da alta quantidade requerida em cada dia para alcançar o
nível necessário de ATP. Resultados desastrosos podem ocorrer se mesmo por um dia o
suplemento de glicose, aminoácidos e ácidos graxos não circular no sangue. A glicose e os
aminoácidos podem estar em concentrações tão altas que o efeito hiperosmolar pode causar
progressivamente severos déficits neurológicos e até mesmo coma. Se a concentração de
glicose e aminoácidos estiver acima dolimiar tubular renal para essas substâncias (a
concentração máxima no sangue em que os rins
A hiperglicemia pode causar uma grande variedade de sintomas, como poliúria e,
subseqüentemente, polidipsia (aumento da sede). A inabilidade de mover a glicose para o
interior da célula requer a oxidação de lipídeos como uma fonte de energia alternativa.
Como consequência, as reservas energéticas armazenadas no tecido adiposo são utilizadas, e
o paciente com diabetes melito pouco controlado perde peso mesmo que apresente bom
apetite. Níveis extremamente altos de glicose sérica podem causar coma hiperosmolar
não-cetótico em pacientes com diabetes tipo 2. Tais pacientes em geral apresentam insulina
suficiente responsável por bloquear a liberação de ácidos graxos e a formação de corpos
cetônicos, mas não para estimular significativamente a entrada de glicose para o interior dos
tecidos periféricos.
Níveis muito elevados de glicose no sangue comparados com o do interior da célula levam a
um efeito osmótico que faz com que a água saia do interior da célula e vá para o sangue.
Devido ao efeito osmótico diurético da hiperglicemia, os rins produzem mais urina, levando à
desidratação, que pode refletir em um aumento da glicose sangüínea.
Se a desidratação se tornar grave, posteriormente ocorre uma disfunção cerebral que pode
levar o paciente a um estado comatoso. A hiperglicemia crônica também pode produzir
efeitos patológicos por meio da glicosilação não-enzimática de diversas proteínas.
A hemoglobina A (HbA), uma das proteínas que começa a ser glicosilada, forma HbA1C (ver
Capítulo 7). Os altos níveis de HbA1C de Ann Sulin (14% do total de HbA, comparado com
a referência que varia de 4,7 a 6,4%) indicam que sua glicose sangüínea tem estado
significativamente elevada durante as últimas 12 a 14 semanas, a meia-vida da hemoglobina
na corrente sangüínea.
Todas as membranas e as proteínas séricas expostas a altos níveis de glicose no sangue ou no
fluido intersticial são candidatas a glicosilação não-enzimática. Esse processo distorce a
estrutura protéica e diminui a degradação da proteína, o que leva a uma acumulação desses
produtos em vários órgãos, alterando, portanto, suas funções. Tais efeitos contribuem, em
longo prazo, para complicações micro e macrovasculares do diabetes melito, as quais incluem
retinopatia, nefropatia e neuropatia (microvascular) diabética, além de insuficiência arterial
coronariana, cerebral e periférica (macrovascular).
Os triacilgliceróis circulantes em lipoproteínas que possuem colesterol e os níveis de
lipoproteínas podem ser cronicamente elevados, aumentando a probabilidade de doenças
vasculares ateroscleróticas. Consequentemente, a glicose e outros substratos energéticos são
continuamente transportados para dentro e para fora dos depósitos de armazenamento,
conforme o necessário.
Principais hormônios da homeostase metabólica
Os hormônios que contribuem para a homeostase metabólica respondem a mudanças nos
níveis circulantes de substratos energéticos, que, em parte, são determinados pelo tempo e
pela composição da dieta. A insulina e o glucagon são considerados os principais hormônios
da homeostase metabólica, pois eles se modificam continuamente, em resposta ao padrão de
alimentação diária. Eles são um bom exemplo dos conceitos básicos da regulação hormonal.
Certas características da liberação e da ação de outros hormônios contra-regulatórios da
insulina, como a epinefrina e o cortisol, serão descritas e comparadas com insulina e
glucagon
A insulina é o principal hormônio anabólico que promove o armazenamento dos nutrientes:
armazenamento de glicose como glicogênio no fígado e no músculo, conversão de glicose em
triacilgliceróis no fígado e seu armazenamento nos tecidos adiposos e captação de
aminoácidos e a síntese de proteínas no músculo esquelético (Figura 26.6). Ela também
aumenta a síntese de albumina e outras proteínas plasmáticas pelo fígado e promove a
utilização de glicose como um substrato energético, estimulando seu transporte para dentro
do músculo e do tecido adiposo. Ao mesmo tempo, a insulina atua inibindo a mobilização dos
substratos energéticos.
O glucagon mantém a disponibilidade dos substratos energéticos na ausência de glicose da
dieta por estimular a liberação de glicose a partir do glicogênio hepático (ver Capítulo 28), a
gliconeogênese a partir de lactato, glicerol e aminoácidos (ver Capítulo 31) e, associado à
diminuição da insulina, por mobilizar ácidos graxos a partir dos triacilgliceróis do tecido
adiposo, promovendo uma origem alternativa de fontes de energia (ver Capítulo 23 e Figura
26.7). Seus sítios de ação são principalmente o fígado e os tecidos adiposos; ele não tem
influência no metabolismo do músculo esquelético, pois as células do músculo não possuem
receptores de glucagon.
A liberação de insulina a partir das células β-pancreáticas é acionada primeiramente pelo
nível de glicose sanguínea. O maior nível de insulina ocorre aproximadamente 30 a 45
minutos após uma alimentação rica em carboidratos (Figura 26.8) e retorna aos níveis basais
quando a glicemia sangüínea diminui, cerca de 120 minutos após a refeição. A liberação de
glucagon a partir das células α-pancreáticas, ao contrário, é controlada principalmente por
meio da supressão de glicose e insulina. Assim, o menor nível de glucagon ocorre após uma
refeição rica em carboidratos. Devido ao fato de todos os efeitos do glucagon serem opostos
aos da insulina, o estímulo simultâneo da liberação de insulina e da supressão da secreção de
glucagon pela alimentação rica em carboidratos promove um controle integrado do
metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas.
A insulina e o glucagon não são os únicos reguladores do metabolismo de substratos
energéticos. O balanço intertecidual entre o armazenamento e a utilização de glicose, gordura
e proteínas também é acompanhado pelo nível de metabólitos circulantes no sangue, por
sinais neuronais e por outros hormônios da homeostase metabólica (epinefrina, norepinefrina,
cortisol e outros) (Tabela 26.1). Esses hormônios opõem- se à ação da insulina por
mobilizarem a fonte de energia. Como o glucagon, eles são chamados hormônios
contra-regulatórios de insulina (Figura 26.9).hormônios, somente a insulina e o glucagon são
sintetizados e liberados em resposta direta a mudanças na concentração sangüínea dos
substratos energéticos A liberação de cortisol, epinefrina e norepinefrina é mediada por sinais
neuronais. Níveis elevados de hormônios contra-regulatórios de insulina no sangue refletem,
em geral, um aumento na demanda de fontes de energia.
1. Insulina - FUNÇÃO Promove o armazenamento da fonte de energia após a refeição/
Promove crescimento - PRINCIPAL ROTA METABÓLICA AFETADA - Estimula o
armazenamento de glicose como glicogênio (músculo e fígado) - Estimula a síntese e
o armazenamento de ácidos graxos após uma refeição rica em carboidrato - Estimula
a utilização de aminoácidos e a síntese de proteína
2. Glucagon - FUNÇÃO - Mobiliza fonte de energia/ Mantém o nível de glicose
sangüínea durante jejum - PRINCIPAL ROTA METABÓLICA AFETADA - Ativa a
gliconeogênese e a glicogenólise (fígado) durante jejum / Ativa a liberação de ácidos
graxos a partir de tecido adiposo
3. Epinefrina - FUNÇÃO - mobiliza fonte de energia durante stress agudo - PRINCIPAL
ROTA METABÓLICA AFETADA - Estimula a produção de glicose a partir do
glicogênio (músculo e fígado) • Estimula a liberação de ácido graxo a partir de tecidos
adiposos
4. Cortisol - Função - prepara para as mudanças requeridas por longo período -
PRINCIPAL FONTE METABÓLICA AFETADA - Estimula a mobilização de
aminoácidos a partir da proteína muscular • Estimula a gliconeogênese • Estimula a
liberação de ácidos graxos a partir de tecido adiposo
OBS.
Principais hormônios contra-regulatórios da insulina. O estresse de um baixo nível sanguíneo
de glicose medeia a liberação dos principais hormônios contra regulatórios da insulina por
meio de sinais neuronais. A hipoglicemia é um dos sinais de estresseque estimula a liberação
de cortisol, epinefrina e norepinefrina. O hormônio adrenocorticóide (ACTH) é liberado da
pituitária e estimula a liberação de cortisol (um glicocorticóide) do córtex adrenal. Os sinais
neurais estimulam a liberação de epinefrina pela medula adrenal e norepinefrina pelos nervos
terminais e também participam em menor fração da liberação de glucagon. Embora a
norepinefrina tenha ação contra-regulatória, ela não é o principal hormônio
contra-regulatório.
SÍNTESE E LIBERAÇÃO DE INSULINA E GLUCAGON
. Pâncreas Endócrino - A insulina e o glucagon são sintetizados em diferentes tipos de
células endócrinas do pâncreas, as quais consistem em aglomerados (feixes) microscópicos
de glândulas – as ilhotas de Langerhans – dispersos em uma quantidade de exócrinas
pancreáticas.
As células α secretam glucagon, e as células β secretam insulina para dentro da veia porta
hepática via veias pancreáticas.
. Síntese e Secreção de Insulina: A insulina é um hormônio polipeptídeo; sua forma ativa é
composta por duas cadeias polipeptídicas (cadeia A e cadeia B) unidas por duas ligações
dissulfeto. A cadeia A tem uma ligação dissulfeto entre as cadeias adicionais (Figura 26.10).
A insulina, como vários outros hormônios polipeptídeos, é sintetizada como um
pró-hormônio que é convertido no retículo endoplasmático rugoso (RER) em pró-insulina. A
“pré”-seqüência, um sinal hidrofóbico curto, sequência do final N-terminal, é clivada assim
que entra no lúmen do RER. A pró-insulina dobra-se em sua própria conformação, e as
ligações dissulfeto são formadas entre os resíduos de cisteína. Ela é, então, transportada em
microvesículas para o complexo de Golgi e deixa o complexo de Golgi em vesículas de
armazenamento, nas quais uma protease remove o peptídeo C (um fragmento sem atividade
hormonal) e alguns pequenos remanescentes, resultando na formação da atividade biológica
da insulina (ver Figura 26.10). Íons de zinco são também transportados nessas vesículas de
armazenamento. A clivagem do peptídeo C diminui a solubilidade da insulina resultante, a
qual co-precipa com o zinco. A exocitose das vesículas de armazenamento de insulina do
citosol de células β para o sangue é estimulada pelo nível aumentado de glicose no sangue
que banha as células β
A glicose entra na célula B via proteína específica transportadora de glicose, conhecida como
GLUT2 (ver Capítulo 27). Ela é fosforilada pela ação de glicocinase para formar
glicose-6-fosfato, a qual é metabolizada por meio da glicólise, do ciclo TCA e da fosforilação
oxidativa. Essas reações resultam no aumento dos níveis de ATP dentro da célula β (Figura
26.11, círculo 1). Como a proporção [ATP]/[ADP] das células β aumenta, a atividade do
receptor de membrana, ATP-dependente de canal de K+ (K+ ATP) é inibida (p. ex., o canal é
fechado) (Figura 26.11, círculo 2). O fechamento desses canais leva a uma despolarização da
membrana (Figura 26.11, círculo 3), a qual ativa um portão de voltagem de canais de Ca2+
que permite a entrada de Ca2+ nas células β, aumentando, assim, os níveis intracelulares de
Ca2+ de forma significativa (Figura 26.11, círculo 4). O aumento intracelular de Ca2 +
estimula a fusão das vesículas exocíticas que contêm insulina com a membrana plasmática,
resultando na secreção de insulina (Figura 26.11, círculo 5). Assim, um aumento nos níveis
de glicose dentro das células β inicia a liberação de insulina
Estimulação e Inibição da Liberação de Insulina
A liberação de insulina ocorre minutos após a exposição do pâncreas à alta concentração de
glicose. O limite para a liberação de insulina é 80 mg de glicose/dL. Acima de 80 mg/dL, a
fração de insulina liberada não é uma resposta alta ou baixa, é proporcional à concentração de
glicose até aproximadamente 300 mg/dL dessa. Quando a insulina é secretada, a síntese de
nova molécula de insulina é estimulada, a secreção é, então, mantida até a concentração
sangüínea de glicose diminuir. A insulina é rapidamente removida da circulação e degradada
pelo fígado (e em uma menor extensão pelos rins e pelo músculo esquelético), então os níveis
de insulina diminuem rapidamente, uma vez que a taxa da secreção diminui
Outros fatores, além da concentração de glicose sanguínea, podem modular a liberação de
insulina (Tabela 26.2). As ilhotas pancreáticas são inervadas pelo sistema nervoso autônomo,
incluindo uma ramificação do nervo vago. Esses sinais neurais ajudam a coordenar a
liberação de insulina com sinais secretórios iniciados pela ingestão de substratos energéticos.
Entretanto, sinais do sistema nervoso central não são requeridos para secreção de insulina.
Certos aminoácidos também podem estimular a secreção de insulina, embora a quantidade de
insulina liberada após uma refeição rica em proteínas seja bem menor do que a liberada após
uma refeição rica em carboidratos. O polipeptídeo inibidor gástrico (GIP, um hormônio
intestinal liberado após a ingestão de alimentos) também ajuda no início da liberação de
insulina. A epinefrina, secretada em resposta a jejum, estresse, trauma e exercício vigoroso,
diminui a secreção de insulina. Ela libera sinais de utilização de energia, os quais indicam
que deve ser secretada uma menor quantidade de insulina, uma vez que essa estimula o
armazenamento de energia.
Síntese e Secreção de Glucagon
O glucagon, um hormônio polipeptídeo, é sintetizado nas células α-pancreáticas pela
clivagem de pré-pró-glucagon, um peptídeo com estrutura muito maior, com 160
aminoácidos. Como a insulina, o pré-pró-glucagon é produzido no retículo endoplasmático
rugoso e é convertido em pró-glucagon assim que entra no lúmen RE.
A clivagem proteolítica de vários sítios produz o glucagon maduro com 29 aminoácidos
(peso molecular de 3.500) e grandes fragmentos contendo glucagon (peptídeos denominados
como glucagon 1 e 2). O glucagon é rapidamente metabolizado, principalmente no fígado e
nos rins. Sua meia-vida plasmática é de apenas 3 a 5 minutos. A secreção de glucagon é
regulada principalmente pelos níveis de glicose e insulina circulantes. O aumento desses
níveis inibe a liberação de glucagon. A glicose provavelmente apresenta um efeito supressor
direto na secreção do glucagon a partir das células α, bem como um efeito indireto, mais
lento, mediado pela habilidade da glicose em estimular a liberação de insulina.
A direção do fluxo sanguíneo nas ilhotas pancreáticas carrega a insulina das células β, no
centro das ilhotas, para as células α periféricas, onde ela suprime a liberação do glucagon.
Certos hormônios estimulam a secreção de glucagon. Muitos desses são as catecolaminas
(incluindo epinefrina), o cortisol e certos hormônios gastrintestinais (intestinais) (Tabela
26.3). Muitos aminoácidos também estimulam a liberação de glucagon (Figura 26.12),
portanto o maior nível de glucagon que pode ser esperado no estado de jejum não diminui
após uma refeição rica em proteína. De fato, os níveis de glucagon podem aumentar,
estimulando a glicogenólise na ausência de glicose da dieta. As quantidades relativas de
insulina e de glucagon no sangue após uma refeição mista são dependentes da composição da
refeição, pois a glicose estimula a liberação de insulina, e os aminoácidos estimulam a
liberação de glucagon.
Mecanismos de Ação hormonal
Para o hormônio afetar o fluxo de substrato através da rota metabólica, ele deve ser capaz de
modificar a taxa em que cada rota metabólica procede por aumentar ou diminuir a velocidade
das etapas mais lentas. Os hormônios afetam tanto direta quanto indiretamente a atividade de
enzimas específicas ou proteínas transportadoras que regulam o fluxo em uma rota
metabólica. Dessa forma, o hormônio pode causar o aumento da quantidade do substrato da
enzima (se o suplemento de substrato for um fator limitante), modificar a conformação do
sítio ativo – por fosforilar a enzima –, modificar a concentração de um efetor alostérico da
enzima ou alterar a sua fração de renovação ou localização. A insulina, o glucagon e outros
hormônios utilizam todos esses mecanismos regulatóriospara controlar a velocidade do fluxo
nas rotas metabólicas. Os efeitos mediados por fosforilação ou mudanças nas propriedades
cinéticas da enzima ocorrem rapidamente, em minutos. De forma oposta, pode levar horas
para a indução ou a repressão da síntese enzimática modificar a quantidade de uma enzima na
célula. Os detalhes da ação hormonal foram previamente descritos no Capítulo 11 e são
apenas indicados aqui.
Sinais de Transdução por Hormônios que se Ligam a Receptores da Membrana
Plasmática
Os hormônios iniciam suas ações nas células-alvo por ligação a um receptor específico ou
proteína transportadora. No caso de hormônios polipeptídeos (como insulina e glucagon) e
catecolaminas (epinefrina e norepinefrina, a ação do hormônio é mediada através de ligação a
um receptor específico na membrana plasmática (ver Capítulo 11, Seção III).
A primeira mensagem do hormônio é transmitida a enzimas intracelulares por ativação do
receptor e de um segundo mensageiro intracelular; o hormônio não precisa entrar na célula
para desenvolver o seu efeito. (De forma oposta, hormônios esteróides, como o cortisol e o
hormônio da tireóide triiodotironina [T3], entram no citosol e, finalmente, movem-se para o
interior do núcleo da célula para exercer seus efeitos).
O mecanismo pelo qual a mensagem transportada pelo hormônio definitivamente afeta a
porcentagem da enzima regulatória na célula-alvo é chamado de transdução de sinal. Os três
tipos básicos de transdução de sinal de hormônios ligados a receptores na membrana
plasmática são (a) receptores acoplados à adenilato-ciclase que produz AMPc, (b) receptor de
atividade quinase e (c) receptores acoplados a hidrólises de fosfatidilinositol bifosfato (PIP2).
Os hormônios da homeostase metabólica utilizam um desses mecanismos para transmitir seus
efeitos fisiológicos. Além disso, alguns hormônios e neurotransmissores agem por meio de
receptores acoplados a canais iônicos (previamente descritos no Capítulo 11).
TRANSDUÇÃO DE SINAL PELA INSULINA
A insulina inicia sua ação ligando-se ao receptor na membrana plasmática de muitas de suas
células-alvo (ver Figura 11.13). O receptor de insulina possui dois tipos de subunidades, a
subunidade α, à qual a insulina se liga, e a subunidade β, que atravessa a membrana e se
estende até o citosol. A porção citosólica da subunidade tem atividade da tirosina-quinase. Ao
se ligar com a insulina, a tirosina-quinase fosforila resíduos de tirosina na subunidade β
(autofosforilação), assim como várias outras enzimas dentro do citosol. Um substrato
principal da fosforilação pelo receptor, o substrato do receptor de insulina (IRS-1), então,
reconhece e liga-se a várias proteínas transdutoras de sinais em regiões referidas como
domínios SH2. IRS-1 é envolvido em muitas das respostas fisiológicas da insulina por meio
de mecanismos complexos que são tópicos de intensas investigações. O principal tecido
celular específico de resposta à insulina, entretanto, pode ser agrupado em cinco grandes
categorias: (a) a insulina anula a fosforilação estimulada pelo glucagon, (b) a insulina
trabalha através da cascata de fosforilação que estimula a fosforilação de diversas enzimas,
(c) a insulina induz e reprime a síntese de enzimas específicas, (d) a insulina age como um
fator de crescimento etem um efeito usual estimulatório na síntese de proteínas, e (e) a
insulina estimula o transporte de glicose e aminoácidos para o interior da célula. Diversos
mecanismos têm sido propostos para a ação da insulina na reversão da estimulação da
fosforilação de enzimas e metabolismo de carboidratos, causada pelo glucagon. Do ponto de
vista dos estudantes, a capacidade da insulina de reverter a fosforilação estimulada pelo
glucagon ocorre como se ela estivesse diminuindo o AMPc e estimulando fosfatases que
podem remover os fosfatos adicionados pela proteína-quinase A. Contudo, o mecanismo é
mais complexo e ainda não está bem esclarecido.
O mecanismo de transdução de sinal pelo glucagon ilustra alguns princípios importantes do
mecanismo sinalizador dos hormônios. O primeiro princípio é que a especificidade da ação
em tecidos é conferida pelo receptor de glucagon na célula-alvo. Em geral, a maior ação do
glucagon ocorre no fígado, no tecido adiposo e em certas células dos rins que contêm
receptores de glucagon. O segundo princípio é que a transdução de sinais envolve a
amplificação da primeira mensagem. O glucagon e outros hormônios estão presentes no
sangue em concentrações muito baixas; entretanto, essas pequenas concentrações de
hormônios são adequadas para desencadear a resposta da célula, pois a ligação de uma
molécula de glucagon ao seu receptor finalmente ativa várias moléculas de proteína-quinase
A, e cada uma dessas fosforila centenas de enzimas a jusante
O terceiro princípio envolve a integração da resposta metabólica. Por exemplo, o glucagon
estimula a fosforilação de enzimas, simultaneamente ativa a degradação de glicogênio, inibe
a síntese de glicogênio e inibe a glicólise no fígado. O quarto princípio relaciona-se a
agonismo e antagonismo de sinais. Um exemplo de agonismo envolve a ação de glucagon e
epinefrina (a qual é liberada durante o exercício). Embora esses hormônios se liguem a
diferentes receptores, cada um pode aumentar o AMPc e estimular a degradação de
glicogênio. O quinto princípio diz respeito à rápida finalização de um sinal. No caso do
glucagon, tanto o término da ativação de proteína Gs quanto a rápida degradação do AMPc
contribuem para a finalização do sinal.
Transdução de Sinal pelo Cortisol e outros Hormônios que Interagem com Receptores
Intracelulares
A transdução de sinal pelo glicocorticóide cortisol e por outros esteróides e pelos hormônios
da tireóide envolve a ligação dos hormônios a receptores intracelulares (citosólicos) ou
proteínas carreadoras; em seguida, após esses complexos hormônio-proteína carreadora
movem-se para dentro do núcleo, onde interagem com a cromatina. Tal interação modifica a
proporção de transcrição de genes na célula-alvo (ver Capítulo 16). A resposta celular a esses
hormônios irá continuar durante o tempo de exposição da célula ao hormônio específico.
Assim, alterações que causam um estresse crônico nas suas secreções irão resultar em uma
influência igualmente persistente no metabolismo energético. Por exemplo, estresse crônico
como é visto em sepse prolongada pode levar a uma variável diminuição da intolerância à
glicose se persistirem altos níveis de epinefrina e cortisol. Os efeitos do cortisol na
transcrição de genes em geral são sinérgicos a de outros determinados hormônios. Por
exemplo, as velocidades de transcrição de genes para algumas enzimas da rota de síntese de
glicose a partir de aminoácidos (glicogenólise) são induzidas pelo glucagon, bem como pelo
cortisol.
Transdução de Sinal por Epinefrina e Norepinefrina
A epinefrina e a norepinefrina são catecolaminas (Figura 26.13). Elas podem atuar como
neurotransmissores ou como hormônios. Um neurotransmissor permite que um sinal neural
seja transmitido através das junções sinápticas entre o nervo terminal de um nervo proximal
do axônio e a célula do organismo do neurônio distal. Um hormônio, de forma contrária, é
liberado no sangue e percorre a circulação para interagir com um receptor específico na
membrana plasmática ou no citosol do órgão-alvo. O efeito básico dessas catecolaminas é
preparar para “luta ou fuga”. Em função das circunstâncias intensamente estressantes, esses
hormônios “do estresse” aumentam a mobilização do substrato energético, do rendimento
cardíaco, do fluxo sanguíneo, etc., os quais permitem o enfrentamento desse estresse. As
catecolaminas se ligam aos receptores adrenérgicos (o termo adrenérgico se refere às células
nervosas e fibras que são parte do sistema nervoso involuntário ou autônomo, um sistema que
emprega norepinefrina como um neurotransmissor).
Existem nove diferentes tipos de receptores adrenérgicos: α1A, α1B, α1D, α2A, α2B, α2C,
β1, β2 e β3. Somente os três receptores β e o α1 são discutidos aqui.
Os trêsreceptores β trabalham por meio do sistema adenilato-ciclase-AMPC, ativando uma
proteína GS, a qual ativa a adenilato-ciclase e, eventualmente, a proteína-quinase A.
O receptor β1 é o principal receptor adrenérgico no coração humano e é primeiramente
estimulado pela norepinefrina. A ativação dos receptores β1 aumenta a velocidade da
contração muscular, em parte devido à fosforilação de fosfolambam mediada pela PKA (ver
Capítulo 47).
O receptor β2 está presente no fígado, no músculo esquelético e em outros tecidos e é
envolvido na mobilização do substrato energético (como a liberação da glicose por meio da
glicogenólise). Ele também é mediador vascular, brônquico e da concentração do músculo
liso uterino. A epinefrina é um agonista mais potente desses receptores do que a
norepinefrina, a qual tem maior ação como neurotransmissor. O receptor β3 é encontrado
predominantemente no tecido adiposo e, em uma menor quantidade, no músculo esquelético.
Sua ativação estimula a oxidação de ácidos graxos e termogêneses
Os agonistas do receptor têm demonstrado ser um agente benéfico na perda de peso. Os
receptores α1, que são receptores pós-sinápticos, medeiam a contração vascular e de músculo
liso. Eles trabalham através do sistema fosfatidilinositol bifosfato (ver Capítulo 11, Seção
III.B.2) por meio da ativação da proteína Gq e da fosfolipase C-β. Esse receptor também
medeia a glicogenólise no fígado.