Fichamento Cap 2 - Farmacologia Ilustrada Karen Whalen 6 ed

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Interações fármaco-receptor e farmacodinâmica (Cap.2) 
 
- Resumo: Descreve as ações dos fármacos no organismo e as influências das suas 
concentrações na magnitude das respostas. A maioria dos fármacos exerce seus 
efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com receptores (macromoléculas-alvo 
especializadas) presentes na superfície ou no interior da célula. O complexo 
fármaco/receptor inicia alterações na atividade bioquímica e/ou molecular da célula 
por meio de um processo denominado transdução de sinal. 
 
- Transdução de Sinal 
Os fármacos atuam como sinais, e seus receptores atuam como detectores de sinais. Os 
receptores traduzem o reconhecimento de um “agonista” ligado (fármaco que se fixa a um 
local em uma proteína receptora, ativando-a) iniciando uma série de reações que resultam em 
uma resposta intracelular específica. Segundos mensageiros ou moléculas efetoras são parte 
da cascata de eventos que traduz a ligação do agonista em uma resposta celular. 
 
Portanto, os receptores não ocupados não influenciam os processos intracelulares. Os 
receptores ligados com agonistas são ativados. Eles trem propriedades físicas e químicas 
alteradas, as quais levam as interações com moléculas celulares a produzir a resposta 
biológica. 
 
A. Complexo fármaco-receptor 
As células têm muitos tipos de receptores diferentes, cada qual específico para um agonista 
particular e produzindo uma resposta única. 
A intensidade da resposta é proporcional ao número de complexos fármaco-receptores: 
conceito estreitamente relacionado com a formação de enzimas e substratos ou antígenos e 
anticorpos. Tais interações têm vários aspectos em comum; a mais notável é a especificidade 
do receptor por um determinado agonista. A maioria dos receptores é denominada pelo tipo 
de agonista que melhor interage com ele. Todavia, nem todos os fármacos exercem seus 
efeitos interagindo com receptores. 
 
B. Estados receptores 
Os receptores existem em dois níveis: inativo (R) e ativo (R*), que estão em equilíbrio 
reversível entre si, em geral favorecendo o estado inativo. A ligação dos agonistas desloca o 
equilíbrio de R para R*, produzindo um efeito biológico. Os antagonistas ocupam o receptor, 
mas não aumentam a fração de R* e podem estabilizar o receptor no estado inativo. Alguns 
fármacos (agonistas parciais) causam desvios similares, mas a fração de R* é menor do que a 
causada por um agonista. Todas estas se ligam ao centro de ativação do receptor. 
 
C. Principais famílias de receptores 
Define-se receptor como qualquer molécula biológica à qual um fármaco se fixa e produz 
uma resposta mensurável. Assim, enzimas, ácidos nucleicos e proteínas estruturais podem 
atuar como receptores .Contudo, a fonte mais rica e terapêutica de receptores são proteínas 
que transduzem sinais extracelulares em respostas intracelulares. Essas podem ser divididas 
em: 
1) canais iônicos disparados por ligantes: Regulam o formato do poro através do qual os 
íons fluem através da membrana celular. Em geral, o canal está fechado até que o receptor 
seja ativado por um agonista que abre o canal brevemente, por poucos milissegundos. 
Dependendo do íon conduzido através desses canais, os receptores mediam diversas funções, 
incluindo neurotransmissão e contracção cardíaca ou muscular. Além disso, podem também 
ter locais de fixação de ligantes que podem regular a função do canal. 
2) receptores acoplados à proteína: O domínio extracelular deste receptor contém a área de 
fixação do ligante, e o domínio intracelular interage(quando ativado) com a proteína G ou 
com a molécula efetora. Todas as proteínas G são compostas por três subunidades de 
proteínas. A α liga-se ao GTP e as subunidades β e γ ancoram a proteína G na membrana 
celular. A ligação de um agonista ao receptor aumenta a ligação de GTP em α, causando sua 
dissociação do complexo βγ. Assim, o complexo α-GTP pode interagir com outros efetores 
celulares responsáveis por ações dentro da célula. Tais respostas duram vários segundos a 
minutos. Algumas vezes, os efetores ativados ativam outros efetores, causando um efeito 
cascata. 
3)receptores ligados a enzimas: Consiste em uma proteína que podem formar dímeros lou 
complexos de subunidades múltiplos. Quando ativados, sofrem alterações conformacionais, 
resultando em aumento da atividade enzimática no citosol. Essa resposta dura de minutos a 
horas. O receptor ativado fosforila resíduos, causando a fosforilação que pode modificar de 
modo substancial a estrutura da proteína-alvo, atuando, assim, como um interruptor 
molecular. Essa cascata resulta na multiplicação desinais, semelhante aos receptores 
acoplados à proteína G. 
4) receptores intracelulares: O receptor é inteiramente intracelular, assim, o ligante precisa 
difundir-se para dentro da célula para interagir com ele. Para isso, o ligante deve ser 
lipossolúvel. Seu alvo primário são fatores de transcrição no núcleo da célula. A fixação do 
ligante com seu receptor geralmente ativa o receptor por meio de sua dissociação de uma 
variedade de proteínas. 
 
- Transdução de Sinais 
1. Amplificação de sinais: É uma característica ligada à proteína G e à enzimas que 
possui propriedade de amplificar a intensidade e duração do sinal. Devido a essa 
amplificação, apenas uma fração do tal de receptores para um ligante específico 
precisa ser ocupada para evocar a resposta máxima. 
2. Dessensibilização dos receptores: A administração repetida ou contínua de um 
agonista (ou antagonista) pode causar alterações na responsividade do receptor, 
tornando-o dessensibilizado, resultando em uma diminuição do efeito. Para evitar 
lesões às células, buscam proteger a célula da exposição excessiva. Além disso, eles 
podem ser dessensibilizados por internalização ou sequestro no interior da célula. 
 
- Relações Dose-Resposta 
1. Potência: É uma medida da quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito 
de determinada intensidade. A concentração que produz 50% do efeito máximo 
geralmente é usada para determinar a potência. 
2. Eficácia: É o tamanho da resposta que o fármaco causa quando interage com um 
receptor, que depende dos complexos farmacorreceptores formados e da atividade do 
fármaco. A eficácia máxima é considerada quando todos os receptores estão ocupados 
pelo fármaco, e não se obterá aumento da resposta com maior concentração do 
fármaco. 
 
- Agonistas 
1. Agonistas Totais: Se um fármaco se liga a um receptor produz a resposta biológica 
máxima que mimetiza a resposta do ligante endógeno. Todos os agonistas de uma 
população de receptores devem produzir a mesma eficácia máxima. 
2. Não consegue produzir a mesma eficácia máxima que o agonista total, mesmo 
ocupando todos os receptores. Pode ter uma afinidade maior, menor ou equivalente ao 
agonista total. Além disso, pode funcionar como um antagonista do total. 
3. Agonistas inversos: Ao contrário dos totais, estabilizam a forma R(inativa) e 
convertem R* em R. Isso diminui o número de receptores ativados para menos do que 
observado na ausência do fármaco. 
 
- Antagonistas 
1. Antagonistas competitivos: Caracterizam-se por “competir” pelo mesmo local 
receptor do ligante agonista. Ele impede que o agonista se ligue ao seu receptor e 
mantém-o em estado inativo. Todavia, essa inibição pode ser superada aumentando a 
concentração do agonista em relação ao antagonista. 
2. Antagonista irreversível: Em contraste com o de cima, eles não conseguem ser 
superados pela adição de mais agonista, diminuindo a eficácia do agonista. 
3. Antagonistas alostéricos: Se liga em um local diferente do de ligação do agonista 
(local alostérico) e evita que o receptor seja ativado pelo agonista. 
4. Antagonismo funcional: Atua em um receptor completamente separado, iniciando 
eventos que são funcionalmente opostos ao do agonista