Aula 08 - Herança Cromossômica

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GENÉTICA MÉDICA – AULA 06
Herança Cromossômica
CLASSIFICAÇÃO DOS DISTÚRBIOS CONGÊNITOS 
Monogênicos: mutação em um gene ou par de genes.
Ambiental
Multifatorial
Multifatoriais: vários genes de suscetibilidade + fatores ambientais (não genéticos). Tem agregação familiar, mas não segue uma etiologia que você possa inferir um padrão específico. Alguns fatores são levados em consideração. A multifatorial é a mais complexa, porque trata de genes desconhecidos. O fator ambiental dá o start. Algumas pessoas possuem mais genes de susceptibilidade, então menos fatores ambientais são necessários. O inverso também é válido (pessoas com poucos genes de suscetibilidade necessitam de mais fatores ambientais para desencadear o distúrbio). 
Cromossômicos: anormalidade numérica ou estrutural em um ou mais cromossomos. São menos prevalentes. Na herança cromossômica, não tem indivíduos heterozigotos, mas tem indivíduos balanceados (não tem fenótipo) e não é balanceado (tem fenótipo). Avalia a composição cromossômica. Alteração de um cromossomo todo. 
Se todos os cromossomos estiverem presentes, o indivíduo pode ser normal ou balanceado.
	Balanceado: tem troca de braços de cromossomos. Indivíduo não tem fenótipo, mas pode ter prole afetada.
Nos cromossômicos, é em um braço, ou cromossomo todo, ou um pedaço grande. Consegue-se fazer através de técnicas não tão precisas, consegue-se fotografar um cariótipo. A leitura de metáfases se faz em um microscópio comum.
Tem uma prevalência de 3,8 por mil nascidos vivos. É a alteração que apresenta maiores problemas crônicos. Quando o indivíduo consegue ser viável, pois grande maioria aborta espontaneamente. Precisa-se de muito acompanhamento, de muitas terapias, a vida inteira com uma equipe multidisciplinar (fisioterapeuta, fonoaudiólogo, psicólogo, cardiologistas dentre outras especialidades).
Esse distúrbio é o mais prejudicial. Ocorre por um gene que falta ou uma parte de um gene ou um cromossomo a mais. No cromossômico são milhares de genes. Um aborto nesse caso nada mais é do que uma seleção natural do que é e do que não é viável para a vida. Nos cromossômicos autossômicos, o 21 é o mais frequente, mas ainda é muito observado em abortos.
Você precisa de determinada quantidade de proteínas para o organismo. Sempre os distúrbios relacionados a falta de cromossomo é pior do que quando tem a mais, mas mesmo quando tem a mais, tem problema. Isso porque você vai ter muito mais proteína do que necessita.
CITOGENÉTICA
O cromossomo apresenta braço curto (respresentado com a letra p para petit em francês) e braço longo (representado com a letra q de queue = cauda em francês). O cromossomo também têm centrômero e telômero.
O DNA está todo condensado, espiralizado, de forma que os genes estão todos colocados e armazenados em uma posição, que é o locus. Ao analisar um cromossomo, você faz algumas análises:
· Primeiro saber se ele é pequeno, médio ou grande;
· Ver a posição do centrômero, que é muito importante.
Classificado pela posição do centrômero: Se o centrômero tiver bem no centro, ele é metacêntrico (maior) (braço longo e braço curto é mesmo tamanho, padrão de banda que diferencia entre braço longo e curto, neste caso). Se o braço longo for maior que o braço curto, ele é submetacêntrico. Se o braço longo praticamente não existir (só uma região satélite) ele é acrocêntrico (menor).
Classificação pelo tamanho: grande, médio e pequeno (cariotipagem emparelha do maior para o menor
 
O maior cromossomo é o 1 (metacêntrico grande), enquanto o menor é o cromossomo y (acrocêntrico). O padrão internacional é do maior para o menor. Agrupam-se os cromossomos dessa maneira: grupo A, B, C, D, E, F, G. 
Quanto ao locus de um cromossomo, você percebe que um cromossomo tem partes mais claras e mais escuras. Em um cariótipo, existem bandas claras e escuras de diferentes tamanhos, que são regiões de eucromatina e de heterocromatina. Quanto maior o número de bandas observadas melhor; mais sensível é sua carotipagem e mais fácil o agrupamento. A análise faz-se por comparação, separa-se meta, submeta e acrocêntrico, depois se vai do maior para o menor, comparando as bandas (o cromossomo 1 tem determinado padrão de banda, enquanto o cromossomo 2 tem outro padrão de banda). Por isso, existem programas que fazem isso. 
	Grupo
	Características
	Número de cromossomos
	Pares cromossômicos
	
	Tamanho
	Posição do centrômero
	
	
	A
	Grandes
	Meta
Submeta
Meta
	6
	1
2
3
	B
	Grandes
	Submeta
	4
	4 e 5
	C
	Médios
	Submeta
	♀ 16
♂ 15
	6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 e X
	D
	Médios
	Acro
	6
	13, 14 e 15
	E
	Pequenos
	Submeta
	6
	16, 17 e 18
	F
	Pequenos
	Meta
	4
	19 e 20
	G
	Pequenos
	Acro
	♀ 4
♂ 5
	21, 22 e Y
	Total
	46 cromossomos
Nomenclatura: locus de um gene: 1p22.2 (cromossomo, braço, região, banda e subbanda, ainda pode ter a subsubbanda).
Cariótipo
Faz-se a carotipagem, deve ser analisada por dois geneticistas, em que os resultados devem ser os mesmos. Olham-se 50 células, 100, 200 metáfases. Você fica um dia para analisar um paciente. Você precisa que outro geneticista faça a mesma análise para que se possa dar o laudo. Então, precisa ser analisado por umas duas ou três pessoas. Tem que sempre ter pelo menos umas duas análises. A região de banda ou sub-banda, quando você vai identificar o locus, primeiro coloca o número do cromossomo, o braço do cromossomo, banda e sub-banda. Quanto mais especifico, mais bandas e sub-bandas. É nesta análise que se observa as alterações estruturais, como deleção, alteração de bandas ou sub-banda.
Indicações para o cariótipo
1. Suspeita de uma síndrome cromossômica reconhecível;
2. Presença de atraso cognitivo em crianças com dismorfismos;
3. Meninas ou adolescentes com baixa estatura e/ou amenorreia primária;
4. Rapazes com testículos pequenos e/ou ginecomastia significativa;
5. Natimortos com malformações e/ou morte fetal sem causa aparente;
6. Pais e filhos de pessoas portadoras de aberrações cromossômicas;
7. Leucemias e outros tipos de câncer;
8. Casais com insucesso reprodutivo.
Os indivíduos que estão sob um fator de risco ou sob a presença de cromossomos com alterações balanceadas podem gerar gametas alterados. Essa alteração de gametas ocorre na anáfase, já que esta é a fase que vai levar cromossomos para os polos da célula. 
DISTÚRBIOS CROMOSSÔMICOS
As alterações são visíveis no microscópio óptico. São alterações estrutural ou numérica dos cromossomos, que são relacionadas a alteração da expressão gênica (ou falta ou sobra, se for monossomia ou trissomia) ou produção de conceptos anômalos. Quando está sobrando também se tem problema, como na síndrome de Down, que é a trissomia do cromossomo 21. 
Os conceptos anômalos podem chegar a nascer ou não (60% das alterações cromossomias são abortadas), pois dependendo da alteração/prejuízo ele vai sendo descartado. Ou seja, a cada milhão de concepções, 150.000 são abortamentos. Isto é, metade dos abortamentos é devido às alterações cromossômicas.
A monossomia do X é a mais frequente nos abortamentos espontâneos. Depois são as triploidias, tetraploidia e outros. Ainda dentro dos que nascerem, tem uma porcentagem que apresentam alterações. Podem ou não ter fenótipos, por exemplo, a aneuploidia dos cromossomos sexuais. Nos cromossomos sexuais o fenótipo não é tão afetado como no cromossomo autossomo. O indivíduo pode ter 4, 5, 6 cromossomos X, o indivíduo tem 50 cromossomos. Ele tem 4 X, tem tetrassomia de X, ele pode nem apresentar fenótipo, porque o X é inativado. Agora, se tivesse um Y a mais ou vários Y, aí poderia ser alguma coisa, tem associação com agressividade, como no duplo X, triplo Y. Enfim, dentro dos que nasceram tem um grupo que apresenta alteração no cromossomo X, trissomia (síndrome de Down), translocações equilibradas, translocações robertsoniana, inversões e outras estruturais não balanceadas. Então, o indivíduo vai ter 45 cromossomos (vai ser normal fenotipicamente), mas o cariótipo apresenta cromossomos unidos: 13, 14, 15, 21 e 22 (acrocêntrico). Duplicação do cromossomo 21, todos os gametasirão ter dois cromossomos 21 e mais o cromossomo do espermatozoide ou do óvulo vai gerar indivíduo com síndrome de Down (muito raro, mas pode acontecer).
EPIDEMIOLOGIA
Os distúrbios cromossômicos representam cerca de 1 em cada 150 nascidos, 2.5% (menos prevalente devido abortamento) da mortalidade infantil, 60% dos abortamentos e 1 % das internações pediátricas.
Atentar para essas três características: indivíduo polimalformado, associação com atraso no desenvolvimento psicomotor e deficiência intelectual. Distribuição não familial (não é frequente ter mais de um caso da família). Distúrbio de etiologia cromossômica. Deve-se pedir o cariótipo.
	Fator de risco: idade materna > 35 anos
35 é um dado estatístico epidemiológico. A partir dos 35 porque há problemas tanto na meiose I quanto na meiose II apenas para distúrbios numéricos. Nas alterações estruturais, não há fator de risco evidente.
O Ideal é ter filhos até os 35 anos, “pois os óvulos depois dos 30 anos vão ficando mais velhos”.
No heredograma, quando se tem só um caso na família, não dá para dizer etiologia.
CLASSIFICAÇÃO
Podemos classificar em dois grandes grupos: alterações numéricas e alterações estruturais.
Alterações Estruturais: As alterações estruturais são mais complicadas, são alterações pequenas na estrutura do cromossomo.
Alterações Numéricas: Aumento ou diminuição do numero de cromossomos normal da espécie humana. Alteração grande que se observa um aumento ou diminuição do número de cromossomos. Sabe-se qual o padrão da normalidade e depois se compara. O normal é 46 XX, se tiver 47XX não é normal.
Entre as alterações numéricas, nós temos as euploidias e aneuploidias. 
Na euploidia: há ganho de um ou mais complementos haploides, nós somos diploides. Uma terceira cópia torna inviável o concepto. Existem triploidia, tetraploidia. 
Nos casos de euploidias, as mais observadas nos abortos é a triploidia, 69 cromossomos.
Haploide: 2n – n =23 cromossomos
Triploide: 2n + n = 69 cromossomos
Como o indivíduo apresenta 69 cromossomos? Por conta da geração de gametas com constituição diploides. Ou fecundação por dois espermatozoides ou mais. Tudo isso gera um cariótipo que quando se observa está assim: cromossomos na metáfase que foram pareados, apresentação tortinha dos cromossomos.
Ex: mola hidatiforme: tumor benigno da placenta com essa alteração cromossômica, mas que foi gerado com fecundação.
Cromossomos são flexíveis, por isso que se faz uma cultura celular, coloca a célula em uma solução hipotônica, ele fica todo espalhado, aí você seleciona as metáfases mais “bonitas”. Algumas estão todos sobrepostos, mas têm outras que eles estão todos separadinhos. O indivíduo com essa apresentação (triploidia) não é compatível com a vida, porque tem uma cópia a mais com todos os cromossomos. Isso é um caso de euploidia.
As aneuploidias são mais pontuais: ganho ou perda de um ou mais cromossomos. Indivíduo tem seus 46 cromossomos ou 47, mas não tem uma cópia de todos os cromossomos. (2n +/- 1 ou mais).
Nulissomia (falta um par): 44 cromossomos. É incompatível a vida.
Monossomia (falta uma cópia): é compatível com a vida.
As aneuploidias são específicas de um par, como na monossomia do 21, monossomia do 14, é incompatível com a vida do embrião (monossomias autossômicas são incompatíveis a vida) a monossomia dos cromossomos sexuais, a monossomia 45 X, síndrome de TURNER, 45Y incompatível, porque o X é fundamental para a manutenção celular (por isso o home tem o X). Os genes do X tem regiões pseudoautossômicas (são sequências homólogas de nucleotídeos nos cromossomas X e Y). 
Cariótipo do indivíduo com Síndrome de Turner: 45X, é o mais observado. Este é o cariótipo mais observado, entretanto podemos observar diversos outros cariótipos associados a Síndrome de Turner.
 
Síndrome de Turner, hipótese no Turner é que ainda em algum lugar do corpo há XX ou XY, pois se tiver monossomia completa do X, sempre causa abortamento. Mosaicismo de baixo grau que não é perceptível no exame,
Síndrome de Down
Como causa de aborto, a principal é aneuploidia do X.
Trissomias e outras aneuploidias
As mais observadas são as trissomias. A mais frequente é a síndrome de Down, que tem uma cópia normal e um a mais (21). Isso gera indivíduo com 47 cromossomos. Pode ter mais, tetrassomia, polissomia, se for autossômico não é compatível com a vida, se for Y ou X sim. Tudo o que acontece nos cromossomos sexuais é mais brando. Não pode ficar sem X, só Y, tem que ter pelo menos um X. Pode ter um X e cinco Y, mas tem que ter pelo menos um X.
Das Trissomias, as mais frequentes são:
· Síndrome de Down (21); 21 é cromossomo acrocêntrico pequeno do grupo G.
· Síndrome de Edwards (18);
· Síndrome de Patau (13). 
Trissomia dos cromossomos nove e oito são extremamente raras. Síndromes de cromossomos sexuais tem uma possibilidade grande. 
A síndrome de Down: fenda palpebral, prega palmar única, hipotonia (características para síndrome Down), você solicita um cariótipo, a grande maioria das vezes tem trissomia livre do cromossomo 21.
Síndrome de Klinefelter, XXY, apresenta um hipogonadismo hipergonadotrófico. Tem a voz fina, um hipogenitalismo, a genitália não cresce. Cariótipo: 47, XXY.
Pode ter 47,XXX ou 47, XXY. Trissomias, tetrassomias... dos sexuais ainda são compatíveis a vida,
Incidência em nascidos vivos de alterações numéricas
	Aneuploidia
	Incidência
	Trissomia 21
	1:600 a 1:700
	Trissomia 18
	1:3300
	Trissomia 13
	1:5000
	45, X (S. de Turner)
	1:2100 (RN F)
	47, XXY (Klinefelter)
	1:1000 (RN M)
	47, XXX
	1:1000 (RN F)
	47, XYY
	1:1000 (RN M)
Síndrome do X frágil no homem e síndrome de rett na mulher. São os distúrbios que ficam em 2 lugar (depois da síndrome de down) que causam déficit intelectual.
As mais frequentes são aquelas que possuem mais compatibilidade com a vida, como a Síndrome de Down. As alterações em cromossomos sexuais são bem frequentes, porque são poucas e dessa forma não há um prejuízo para a vida do indivíduo.
ORIGEM DAS ANEUPLOIDIAS
A origem das aneuplodias podem ser pré-zigóticas ou pós-zigóticas. As pré-zigóticas acontecem na meiose I e II, gerando uma ovogênese ou espermatogênese (gametas) com gametas alterados, passando para todas as células do indivíduo. Já a pós-zigóticas é erro na mitose das células somáticas depois do zigoto (prejuízo é menor).
	Pré-zigótica é erro meiótico. Pós-zigótica é erro mitótico.
Se ele formou, depois que o zigoto se forma é que acontecem as mitoses. Portanto, pode ocorrer problema mesmo após a concepção, que pode se perpetuar. Mas aí não são todas as células do indivíduo (caso do mosaico).
Quando acontece na meiose I, fala-se de apenas um par de cromossomo (a não disjunção) todos os indivíduos serão normais, a chance é de 100%. Na meiose II, 50% de chance de trissomia do 21 e 50% de chance de monossomia, porque esse gameta não tem nenhum 21. Na meiose II, tem gametas que ainda são anormais e gametas que são normais 50%.
Não disjunção na meiose I, 100% das células são anormais, se for só em 1 meiose II, 50% das células ficam anormais.
Pós-zigótico (mosaicismo): Ocorencia de 2 ou mais cariótipos diferentes, em um mesmo indivíduo, 2 linhagens celulares derivadas do mesmo zigoto. Ex.: Após a formação do zigoto. O indivíduo 23X e 23Y. Na primeira divisão uma das células perdem o cromossomo Y. Daí tem 2 células: 46X e 46XY.
Alguma célula, em algum lugar do organismo vai ter mosaicismo de baixo grau, por isso que ele é viável. Se não achar no sangue, vai para o tecido. Usa-se o sangue porque é uma célula em suspensão, mas pode ser que esteja em outro lugar. 
Se for, por exemplo, uma linhagem 46 XX/45X. No PCR convencional você não consegue perceber, a não ser que seja um Y. Se você fizer PCR para X, a Turner amplifica todos porque X ela tem. Já Y não deve amplificar, se amplifica porque tem algum Y perdido em algum local.
	Dúvida? Em que época da embriogênese pode ocorrer isso? R: Bem no começo, logo nas primeiras divisões, ocorrendo uma perpetuação. Se ocorrer depois, pode se estar numa fase que há uma seleçãocelular, e a célula “errada” sofre apoptose.
Isso é o caso de mosaicismo, eu recebo dois ou mais cariótipos diferentes, exemplo, na primeira divisão ocorreu um erro; na segunda, outro; na terceira outro. Dois ou mais em um mesmo indivíduo da mesma célula, do mesmo zigoto. É um zigoto que gera células diferentes.
	Para as alterações pós-zigóticas, não há fatores de risco!
	Dúvida? Nenhum medicamento pode interferir, por exemplo? R: O que se atribui mais diretamente são radiações. Por exemplo, um indivíduo trabalha numa empresa de materiais radioativos, a exposição à radiação beta ou gama pode ser.
	Dúvida? – (...) R: Evitar os fármacos que devidamente se sabe da sua influência sobre o desenvolvimento de algum sistema do bebê. Na gravidez, o indicado é NÃO tomar medicamentos. Caso necessário, fazer análise do custo-benefício. A exemplo de uma mãe com depressão, evitar principalmente psicoterápicos, mas vê-se qual o quadro da mãe; ou uma mãe que faz tratamento de epilepsia, ela não pode ficar sem o fármaco.
MOSAICISMO: Linhagens diferentes em zigotos iguais.
QUIMERAS: indivíduos com linhagens diferentes em zigotos diferentes. Por exemplo, você vê 46XX/46XY. Numa gravidez gemelar, misturou. É compatível com a vida; e, se tem Y, é homem. Ocorre uma regressão dos Ductos de Muller e ficam os de Wolf, devido à presença de Y. SRY presente acaba com tudo. Siameses não é quimera. Tem que ser de sexo diferente, ou não dá pra saber.
ORIGEM DAS ANEUPLOIDIAS
Causas da falta de disjunção:
Idade materna avançada: não se associa apenas a S. Down, mas para qualquer trissomia ou alteração. Favorece erros na meiose. Associação evidente entre trissomia 21 e idade materna, também observada nas trissomias 18 e 13.
Radiação: para pré e pos-zigótica.
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS
Falou-se até agora de alterações grandes, visíveis no cariótipo convencionais (em que se observa a falta ou excesso de um determinado cromossomo). As alterações aqui não são devido ao excesso e sim na estrutura do cromossomo. Isso só foi possível a partir da cariotipagem do comportamento G (isso é muito específico).
Aquele cariótipo com 500 bandas, 800 bandas, mil bandas; significa que você está vendo 500 bandinhas no cariótipo, quanto mais banda mais específico, mais fácil de se observar alterações estruturais. Antigamente, com a coloração padrão, ficava só um cinza, bem escuro, de difícil visualização. Só conseguia observar se estava presente uma alteração numérica, estrutural não era perceptível. Com todos os avanços da tecnologia, conseguimos ver essas pequenas alterações, que podem estar associadas a um fenótipo ou deficiência intelectual que muitas vezes não se sabe o que é. 
Origem das alterações cromossômicas estruturais
· Quebras cromossômicas com junção anômala das extremidades fraturas: se o cromossomo se quebra e ele se une no mesmo lugar não tem problema, o problema é quando quebra dois ou mais e eles trocam os braços. Exemplo: aconteceram duas quebras, uma no cromossomo 1 e outra no cromossomo 20. Para o indivíduo portador não vai ser, porque todos os genes de que ele precisa estarão lá. O problema são os gametas. 
· Aberrações estruturais ocorridas em células germinativas: gameta fertilizado dá origem a indivíduo com a aberração presente em todas as suas células. Se tem um óvulo ou espermatozoide com alteração, os pais são normais fenotipicamente, mas tem alteração balanceada. Podem-se gerar espermatozoides com cromossomo duplicado e outro faltando, gerando-se trissomia parcial, monossomia parcial... que podem ou não ser compatíveis com a vida, que podem ou não ser causa da infertilidade de um casal que não consegue engravidar; por isso solicita-se cariótipo de um casal que não consegue engravidar.
As alterações estruturais mais estudadas são as translocações (reciprocas e robertsonianas), deleções, duplicações, cromossomos em anel, inversões e isocromossomos. 
TRANSLOCAÇÃO RECÍPROCAS OU BALANCEADAS
Há uma troca. Acontece quebra em dois cromossomos e troca de segmentos entre eles (junção de um segmento cromossômico à extremidade fraturada do outro). Pode gerar indivíduos fenotipicamente normais, mas esse podem gerar embriões com desequilíbrio de material: as trissomias e monossomias parciais. Isso não é crossing over (troca no mesmo gene), que é algo bem pequeno. Os cromossomos possuem padrões de bandas, o que permite saber se há um fragmento que não pertence ao cromossomo em questão.
Esse padrão é do cromossomo 5, por exemplo, mas é balanceado, reciproco, um vai para o outro. Isso vai gerar, quando normal (reciproca) e anormal (não reciproca). Não reciproca (simples) vai ser problema quando a célula for fazer crossing over desigual, porque na hora do pareamento não vai parear. Porque uma região que deveria ser “desse tamanho” está duplicada e na outra está faltando.
Translocações recíprocas: O indivíduo pode não ter fenótipo nenhum e não consegue ter filho. Pede o cariótipo e vem uma translocação reciproca – não tem fenótipo nenhum, mas gera muitos gametas inviáveis (pode gerar viável também). Tem possibilidade de ser normal, balanceado, pode ter trissomia de uma região, monossemia de determinadas regiões. (Parte confusa por não ter a imagem dele p acompanhar). O problema da translocação reciproca não é para quem tem e sim para os filhos; gera-se filho alterado ou concepção inviável. Pode se gerar um individuo portador sem fenótipo ou desbalanceado (gerando monossomias ou trissomias parciais – parte do cromossomo, sempre essa cópia a mais ficando em outro cromossomo. Nos casos não balanceados, haverá uma trissomia de um e monossomia de outro cromossomo). Numa análise grosseira, portadores balanceados têm uma chance de 1:3 de ter filho normal. Se a translocação está no pai, a chance é de um jeito; na mãe, é outro jeito. Nunca passa de 10%. Não importa onde o gene está, vai expressar a proteína. Temos que crer que essas quebras ocorreram na região entre um gene e outro, “que aqui é a região 3´de um gene e aqui a 5´ do outro, e que nessa região que quebrou não há genes muito importantes”. Todos são importantes, mas usualmente são aqueles ligados à divisão celular, todo cromossomo tem, os cromossomos acrocêntricos têm um monte na região satélite. Então se ocorrer alteração num deles não tem problema porque o outro vai sanar.
TRANSLOCAÇÃO ROBERTSONIANAS
 São aquelas envolvendo cromossomos acrocêntricos. Falou em alteração em cromossomos acrocêntricos, balanceada ou recíproca, são robertsonianas. Então, um indivíduo que apresenta alteração nesses cromossomos (13,14,15,21,22 e Y) vai ser portador de uma ,,, Robertsoniana. Vai perder os braços curtos e unir os braços longos de cromossomos não-homólogos; os curtos são tão pequenos que às vezes nem têm genes, por isso que fenotipicamente o indivíduo não tem fenótipo afetado. (translocação robertsoniana equilibrada).
Ex: translocação 21 e 22, no 21 tem risco de síndromde Down. Aparece 1 cromossomo 21 e um par de 22 com um deles fundido com outra parte do 21. 45,XX,t(21q22q). Pode gerar gameta 1x21, 1x22; gameta com só 22 cromossomos, que fica sem 21 (aborto), gameta com 22 cromossomos mas com 22 afetado (22 junto do 21) e sem 21; 21 com 22 afetado (já tem 2 cópias do 21, podendo ter trissomia do 21 na fecundação).
Se há uma quebra perto do centrômero, fica uma região sem centrômero que degrada. Isso acontece entre dois cromossomos e um gruda no outro; ao fazer um cariótipo no indivíduo, ele vai ter 45 cromossomos. O indivíduo não tem nenhum fenótipo, para ele nenhum problema, já para os filhos, os gametas...
Esses indivíduos são normais e tem risco de gerar gametas com desequilíbrio. Por exemplo: acontecem quebras na região satélite, e ele se une formando um único cromossomo que não consegue parear com nenhum outro. Uma mãe que está tentando há muito tempo engravidar e não consegue, faz o cariótipo: 45 cromossomos. Ela só tem um 21 e um 22 e um outro cromossomo que não pareia nem com 1 nem com outro, mas o padrão de banda é do 21, então o 21 se fundiu formando um únicocromossomo, ela vai ter 45. Ela vai gerar gametas normais, há possibilidade de um gameta também inviável, mas um portador equilibrado, um somente com um 22 e sem um 21. Isso vai dar uma monossomia do 21 incompatível com a vida.
	Nem só trissomias livres geram Down, pode haver Robertsoniana do 21.
O fator de risco para isso são os pais portadores. Os pais são portadores assintomáticos, só aconteceu porque passou desse pai portador para criança. Nesse caso, as chances de recorrência são maiores na família. As chances de recorrência são maiores do que na população comum. “Em algum exemplo que ele apontou no quadro”- O fator de risco é a idade materna.
Geralmente se pede cariótipo da Síndrome de Down? O cariótipo é pedido principalmente se os pais forem jovens; pais velhos, pega-se o protocolo com sinais clínicos; se tiver 8 ou mais, fecha diagnóstico, junto à idade dos pais.
DELEÇÃO
Duas quebras em um mesmo braço e perda de um segmento intercalado.
Síndrome do miado do gato (imagem). Síndrome do cris-douchard.
Deleção que pode ser total no braço curto do cromossomo cinco, o afetado tem um choro que lembra miado de gato. Um tem duplicação, outro tem uma deleção.
Duplicações: crossing over (PESQUISAR
Deleção em anel: quebra tanto no braço curto quanto no braço longo das regiões terminais. Quebras nas extremidades de dois braços e fusão dessas extremidades. Além da perda, há instabilidade para divisão celular, por que esse cromossomo não vai conseguir parear com nenhum. A divisão celular estará sensível. É observado X em anel no caso da Síndrome de Turner. Pede-se um cariótipo e ele vem assim:
INVERSÕES
Ocorrem duas quebras e quando eles se unem novamente, unem-se invertidos. Pode ser no mesmo braço ou em braços diferentes.
· Em braços diferentes: pericêntrico;
· No mesmo braço: paracêntrico.
Se muda centrômero, é grave, porque na hora do pareamento, a divisão celular, na anáfase, vão se arrebentar os cromossomos. Pericêntrico envolve centrômero, e paracêntrico não envolve. Indivíduos fenotipicamente normais, mas com a possibilidade de gerarem um gameta anormal.
ISOCROMOSSOMO
Deficiência total de um dos braços e duplicação completa do outro.
É um cromossomo que perdeu um dos braços e duplicação completa do outro, fica somente com o braço longo ou o braço curto. Aquele cromossomo submetacêntrico que perdeu os braços curtos vai se transformar em um metacêntrico. Em caso de quebra perto do centrômero, o que fica sem centrômero degrada, e o que fica com centrômero fica sozinho. Vai formar somente um com dois braços longos, por isso há 100% de descendentes com Síndrome de Down em quem tem um iso de 21q com 45 cromossomos. Pois o pai que carrega alteração não tem fenótipo, pois tem 2x 21 fundido no mesmo. Na germinação, gera iso 21q. Se não tiber 21, não é compatível com a vida.
Aquele genitor tem um iso de 21, só tem um cromossomo 21 que tem duas cópias de 21. E mais o do outro genitor, resulta em 100% de S. Down. Cerca de 95% dos casos de Down é a trissomia livre; 2-3% é alterações Robertsonianas; 1-2%, mosaicismo; 1% isocromossomo.
Resultado da quebra próxima ao centrômero pouco antes da anáfase mitótica ou da meiótica. Se for mitótica vai gerar uma célula que será degradada; se for no início pode gerar um mosaico.
Cromátides-irmãs de um dos cromossomos tornam-se fragmentos sem centrômero e vão se degenerar. E o outro vai se perpetuar.
Observada em pacientes com Síndrome de Turner com Iso de Xq.
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS 
Uma vez detectada aberração estrutural, equilibrada ou não, solicitar o cariótipo dos pais. Se herdada, há um risco maior para aquela família.
APRESENTAÇÃO CLINICA
· Cromossomos autossômicos
· Atraso do crescimento, atraso cognitivo e de desenvolvimento neuromotor.
· Cromossomos sexuais
· Estatura baixa ou elevada, inteligência normal ou leve rebaixamento intelectual em relação ao restante da família;
· Hipogonadismo evidente na S. de Turner e na S. de Klinefelter, raro nos demais; geralmente as gônadas são em fita, mas as gonadotrofinas estão em valores elevados;
· Malformações de órgãos internos observadas na S. de Turner (cardiovascular e urinário);
· Quadro dismórfico variável (mais evidente na S. de Turner, discreto ou ausente nos demais.
CARIOTIPOS POSSÍVEIS DA SÍNDROME DE TURNER ESTRUTURAL
· Mosaico evolvendo células normais e uma monossômica;
· Isocromossomo de Xq;
· Deleção do braço longo de X;
· Cromossomo X em anel;
· Monossomia do X.
Confirmação com cariótipo!
INDICAÇÃO DE REALIZAÇÃO DO CARIÓTIPO
· Suspeita de uma síndrome cromossômica reconhecível;
· Presença de atraso cognitivo em crianças com dismorfias;
· Meninas ou adolescentes com baixa estatura e/ou amenorreia primária; (desconfiar de Turner)
· Rapazes com testículos pequenos e/ou ginecomastia significativa; (desconfiar de Klarinfelter)
· Natimortos com malformações e/ou morte fetal sem causa aparente;
· Pais e filhos de pessoas portadoras de aberrações cromossômicas; para ver a possibilidade manifestação ou se essa alteração encontra-se de uma forma equilibrada podendo ser encontrada em futuras concepções;
· Leucemias e outros tipos de câncer; (ex. cromossomo Philadelphia).
· Casais com insucesso reprodutivo.
COMO FAZER UM CARIOTIPO
Um software separa os cromossomos, analisa-se então um por um 50-100 vezes, para se achar mosaicismos, que às vezes estão em 5 células, por exemplo. Pode ocorrer de no cariótipo não se encontrar alteração, só pela biologia molecular, que é mais sensível.
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