Aula 03 - Fármacos Antidepressivos

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FARMACOLOGIA – AULA 03
Fármacos Antidepressivos
INTRODUÇÃO
A depressão é o mais comum dos transtornos de humor e no mundo, é a principal causa de incapacidade e morte prematura. Ela atinge todas as idades, raças, credos e classes de maneira igual. Entretanto, entre adultos jovens, as mulheres são mais afetadas tanto na ansiedade como na depressão. 
Os sintomas da depressão podem ser divididos em 3 grandes grupos:
1) Sintomas psíquicos – sensação de tristeza e autodesvalorização, sentimento de culpa, falta de prazer em diversas atividades (anedonia), fadiga, dificuldade de concentração ao tomar decisões. Na depressão maior, esses sintomas em cerca de duas semanas;
2) Sintomas fisiológicos – indivíduo pode ter insônia ou hipersônia, isso vai depender da depressão típica ou atípica (na típica tem hipersônia), anorexia ou hiperfagia, redução do interesse sexual (alguns fármacos antidepressivos vão causar a perda da libido, retardar a ejaculação e o orgasmo);
3) Evidências comportamentais – temos retraimento social (pode ser associado a ansiedade, pois existe uma certa comorbidade entre ansiedade e depressão), crise de choro, comportamentos suicidas (nas primeiras semanas do tratamento com antidepressivos pode aumentar muito os índices suicidas, principalmente entre jovens de 13 a 18 anos), retardo psicomotor e lentificação generalizada ou agitação psicomotora.
“Há quem diga que a depressão é semelhante a um afogamento, a uma asfixia ocasionada por uma tempestade cerebral. Assim como um temporal, o distúrbio mental é violento e temporário. O corpo imerge na água e, lentamente, algumas de suas funções vão sendo desligadas. O ânimo, disposição e a capacidade de sentir prazer e alegria em atividades que antes eram agradáveis dão lugar aos sentimentos de vazio, medo, insegurança e desespero. O sono, o apetite e a libido já não são mais os mesmos” 
FATORES DESENCADENATES
CLASSIFICAÇÃO
Há dois tipos distintos de síndrome depressiva:
1) Transtorno depressivo maior – há oscilações de humor sempre na mesma direção.
2) Transtorno afetivo bipolar – Depressão alterna com a mania (na fase maníaca tem exuberância, entusiasmo, aumento da confiança e ações impulsivas, que podem levar a irritabilidade, impaciência, agressão, delírios de grandeza). Só lembrando que mania também é um distúrbio do humor, que vocês entenderão melhor no 6º período.
Pra diagnosticar o indivíduo como maníaco depressivo é preciso somente um episódio de maníaco. Se excluir outra patologia e apresentar um episódio, é considerado bipolar.
TEORIA MONOAMINÉRGICA CLÁSSICA DA DEPRESSÃO
A teoria monoaminérgica clássica da depressão começou mostrando que o fármaco inibidor seletivo da MAO-A e MAO-B, que havia sido usado em pacientes com tuberculose na década de 1950, melhorava o humor deles. 
Mecanismo de ação: Os inibidores da MAO promovem um aumento da concentração de noradrenalina e serotonina, bem como de dopamina, a fenda sináptica. A Imipramina (antidepressivo atualmente), que havia sido utilizada em pacientes esquizofrênicos, também melhorava o humor desses indivíduos.
Devo ter um aumento da concentração das monoaminas para ter o efeito antidepressivo. Os IMAO aumentam essa concentração e tem ação antidepressiva. A Reserpina fazia uma mecanismo inverso e inibia o transporte vesicular de monoaminas, induzindo a depressão em cerca de 10 a 20% dos pacientes.
Para ter um efeito antidepressivo, devo aumentar o conteúdo de monoaminas. A diminuição de NA e 5-HT está associada a depressão. Diversos estudos já demonstraram que no paciente depressivo, esse conteúdo de monoaminas está diminuído. Agora, dá pra entender porque uso inibidor da recaptação de serotonina? Eu estou aumentando o conteúdo de serotonina.
Inconsistências da Teoria Monoaminérgica Clássica
A teoria monoaminérgica da depressão, contudo, apresenta algumas limitações:
1) Ela não explica a necessidade de se fazer tratamento prolongado. Os antidepressivos para fazer efeito, precisam de um tratamento crônico (no mínimo de 3 a 4 semanas). Se eu dou pra um paciente um inibidor da recaptação, eu estou promovendo um aumento no conteúdo de monoaminas de forma imediata. Então, por que é que eu preciso de algumas semanas para ter efeito? A teoria não explica. Há aumento no conteúdo de monoaminas na fase aguda, mas o efeito só é observado com uso prolongado.
2) A teoria também não explica por que são necessárias várias semanas com tratamento contínuo de reserpina para induzir um quadro depressivo. Se eu inibo o transportador, eu inibo o armazenamento de monoaminas, diminui o conteúdo da fenda. Isso é agudo. Mas por que eu não vejo efeito? Novamente a teoria não explica.
De forma geral, cada fármaco usado de maneira individual, mostra-se efetivo em 70% dos pacientes que sofrem de depressão. Contudo, existe uma porcentagem de pacientes que não respondem aos antidepressivos. Os fármacos atualmente se baseiam nessa teoria. Existem fármacos que não seguem essa teoria. Eles são administrados para os que não respondem ao tratamento convencional.
3) A anfetamina bloqueia a recaptação de monoaminas, aumentando o conteúdo de NA. Ela promove alteração no humor e na euforia, só que ela não melhora o humor. A cocaína também bloqueia, mas não melhora o humor. Por quê? A teoria não explica.
Para tentar responder a essas questões que permanecem abertas com o uso desses fármacos antidepressivos, uma alternativa poderia ser a ocorrência de mudanças adaptativas no cérebro. Eu preciso ter alterações cerebrais, que podem ser dessensibilização de receptores (hipótese da dessensibilização e supersensibilização de receptores).
No sujeito normal, o cérebro funciona com neurônio serotonérgico mandando projeção pelo axônio, fazendo exocitose de serotonina, ativando receptores pré e pós-sinápticos e, por fim, desencadeando uma resposta.
No sujeito depressivo, há uma diminuição de monoaminas, ocorrendo menos ativação em autorreceptores e menos captação. Porém, há equilíbrio com menos serotonina. Para fazer uso prolongado, aumenta conteúdo de serotonina. A serotonina ativa os autorreceptores que ficam dessensibilizados e sofrem internalização após o uso crônico. Esse efeito inibitório diminui com o uso crônico. Posso ter sensibilização desses receptores (pós-sinápticos) agora, mesmo tendo pouca serotonina, ela tem maior possibilidade de se ligar aos receptores possíveis do pós.
No paciente deprimido, há pouca monoamina e quantidade grande de receptores. Faz uso de antidepressivo e agudamente já começa a aumentar a serotonina, mas o efeito clinico está baixo (não tem efeito clinico). Devo fazer uso prolongado, pois esses receptores continuam sua expressão, mas diminui a quantidade (dessensibilização). Se eu tiver casamento de aumento no conteúdo de neurotransmissores e diminuição na expressão do receptores, há efeito clínico. Comecei a fazer o tratamento, não tem efeito clínico, preciso usar cronicamente porque tem dessensibilização dos receptores, havendo melhora no quadro. Resposta para agregar a teoria monoaminérgica.
A administração crônica de antidepressivos causa neurogênese hipocampal (novas células no hipocampo). O volume do hipocampo no paciente depressivo é menor que no indivíduo normal. Isso ocorre porque alguns hormônios também estão alterados, como cortisol (há níveis elevados de cortisol) que atua nos receptores CRF no hipocampo, diminuindo o fator neurotrófico (BDNF). Um antidepressivo pode aumentar o nível do fator neurotrófico nessa região do hipocampo (hipótese neurotrófica da depressão – muito nova). O BDNF contribui para a formação dos botões sinápticos.
NEUROTRANSMISSORES
Serotonina
O triptofano é capturado por um transportador e no interior do neurônio ele é convertido em 5-hidroxitriptofano. Este, por sua vez, é convertido em 5-hidroxitriptamina ou serotonina (5-HT). A serotonina vai ser armazenada na vesícula e com a chegada do potencial de ação, ela pode sofrer exocitose. E na fenda, ela pode atuar em autorreceptor ou pode ser degradada pelas enzimas COMT fora ou pela MAO dentro da célula.
Quandofalamos do metabolismo da serotonina, é importante enfatizar o papel da MAO-A. receptores no SNC e SNP, bem como em diferentes órgãos e tecidos, que se ligam a serotonina, podem ser divididos em 7:
· 5-HT1A – no núcleo da rafe, com efeito inibitório;
· 5-HT1B – é um alfa-receptor;
· 5-HT2 – é metabotrópico;
· 5-HT3 – é receptor de canal ligante de sódio;
· 5-HT4,6,7 – acoplados a G estimulatória.
Os pré-sinápticos centrais são 1A e 1B, pós-sinápticos centrais são 1,2,3,4,5,6,7.
Noradrenalina
Dopamina
Na síntese de DA, eu não tenho a enzima dopamina beta-hidroxilase. Então, não há transformação de DA em NA. Quem degrada a DA? MAO-A e B (especial). E também tem fora a COMT.
FÁRMACOS
São agrupados em 3 grandes grupos:
1) Inibidores da captação de monoaminas:
· Antidepressivos tricíclicos (ADT) - 1ª Geração;
· Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS);
· Inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina (ISRN);
· Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN);
· Inibidores da recaptação de noradrenalina e dopamina (IRND).
2) Inibidores da monoamino oxidase (IMAO);
3) Antidepressivos atípicos.
Na imagem, temos neurônios noradrenérgico e serotonérgico. Os antidepressivos tricíclicos inibem tanto captação de NA quanto a de serotonina. Já os ISRS (fluoxetina) inibem a captação de serotonina. Os IMAO inibem as monoamino-oxidades.
Inibidores da recaptação de monoaminas
Antidepressivos tricíclicos
	Imipramina
Clomipramina
Amitriptilina
Nortriptilina
Desipramina
Trimipramina
Doxepina
Os fármacos em destaque são os mais importantes e utilizados.
A desipramina é metabólito da imipramina. 
Mecanismo de ação: Inibem a recaptação de serotonina e NA.
Efeitos adversos: Os antidepressivos tricíclicos possuem um conjunto de efeitos indesejáveis, pois além de atuarem como inibidores da recaptação de 5-HT e NA, eles podem ser agonistas H1 (promovem sedação e ganho de peso), antagonistas de alfa-1 (hipotensão postural e taquicardia reflexa), além de atuarem em outros receptores (M1 – promovendo boca seca, visão turva, constipação, retenção urinária), pode causar ainda alterações cardíacas, depressão respiratória, agitação, disfunção erétil e ejaculatória. 
Farmacocinética: rápida absorção, associado a proteínas plasmáticas, alto volume de distribuição, baixa velocidade de eliminação, metabolismo hepático. Deve tomar cuidado com a associação de antidepressivo de classes diferentes, pois eles promovem a diminuição na recaptação de NA, podendo causar taquicardia no coração (muita NA liberada).
Interações medicamentosas: os ADT competem com outros fármacos pelo transporte via proteínas plasmáticas (aspirina e fenilbutazona). Além disso, eles podem ter seu efeito aumentado por fármacos antipsicóticos e alguns esteroides, os quais competem pelo metabolismo microssomal hepático. Os ADT também potencializam os efeitos do álcool, podendo provocar uma depressão respiratória – por mecanismo ainda desconhecido.
Inibidores Seletivos da Receptação de Serotonina (ISRS)
	Fluoxetina
Paroxetina
Sertralina
Citalopram, Escitalopram
Como eu disse pra vocês, os ISRS são os fármacos de primeira escolha no tratamento da ansiedade e do transtorno depressão maior (que é a depressão unipolar). Quando comparados com outros fármacos, os ISRS possuem um custo mais elevado.
Efeitos colaterais:
· Ansiedade aumentada (mais intenso nas primeiras semanas, por isso deve-se usar cronicamente para se fazer o efeito). O que podemos fazer reduzir esses níveis de ansiedade aumentada? Você poderia utilizar um benzodiazepínico (ansiolítico) associado com o antidepressivo, como o diazepam que tem um efeito agudo, reduzindo os efeitos da ansiedade produzidos pelo antidepressivo e a ansiedade do próprio paciente. Outra vantagem da associação do antidepressivo com o benzodiazepínico é a não observação do efeito rebote (aparece quando se administra somente o benzodiazepínico e interrompe o tratamento), por conta da ação do antidepressivo.
· Acatisia (impossibilidade de ficar parado ou sentado);
· Náuseas e vômitos;
· Diarreia, cólicas;
· Disfunções sexuais (o paciente deve ser orientado quanto a esse efeito);
· Perda de peso;
· Síndrome Serotonérgica (quando associado ao iMAO, que inibe tanto a degradação da serotonina e da noradrenalina, isso pode aumentar muito a concentração de serotonina).
Farmacocinética:
· Bem absorvidos por via oral;
· Tempo de meia vida de 15 a 24 horas;
· Paroxetina e fluoxetina inibem a metabolização de antidepressivos tricíclicos, podendo levar a toxidade quando em associação.
No tratamento da depressão, existe a monoterapia ou a terapia combinada. No entanto, nem todos os pacientes respondem bem ao fazer essa associação. Mas deve-se tomar cuidado, pois estou aumentando o controle de monoaminas, posso aumentar muito serotonina ou noradrenalina ou os dois. Isso vai ter consequência, podendo ter o metabolismo prejudicado.
Inibidores Seletivos da Receptação de Noradrenalina (ISRN)
	Reboxetina
Maprotilina
A reboxetina, assim com a maprotilina, apresenta efeitos adversos similares aos antidepressivos tricíclicos. Só que a reboxetina apresenta esses efeitos em menor intensidade. Em comparação com a maprotilina, a reboxetina pode ser um bom fármaco para escolha, quando se vê que um dos outros antidepressivos (em especial os inibidores na receptação de serotonina) não funcionam muito bem.
Inibidores da Receptação de Serotonina e Noradrenalina (IRSN)
	Duloxetina
Venlafaxina
Os efeitos adversos se assemelham ao dos inibidores seletivos da receptação de serotonina. A duloxetina possui menores efeitos.
Inibidores da Receptação de Noradrenalina e Dopamina (IRND)
Temos um antidepressivo chamado de Bupropiona, que inibe tanto a recaptação de noradrenalina quanto a de dopamina. Tem como efeitos indesejáveis: cefaleia, boca seca, convulsões, insônia e agitação.
Esses efeitos são interessantes, porque essa bupropiona é um antidepressivo que além de inibir a recaptação de noradrenalina e dopamina, funciona como antagonista dos receptores nicotínicos. Lembra a nicotina presente no tabaco? A nicotina liga-se aos receptores nicotínicos do SNC, e receptores possui áreas que são dependentes que ela causa. Logo, em pacientes que querem largar o tabagismo, a bupropiona pode ser utilizado também na terapia como um fármaco não-nicotínico.
Quando o paciente está na abstinência do cigarro, ele tem os mesmos efeitos do antidepressivo Bupropiona, não dando para diferenciar quais são os efeitos da abstinência ou do antidepressivo. Diminui a fissura pelo cigarro.
Antidepressivos atípicos
Mecanismos de ação: são antagonista de receptores alfa 1 e 2 adrenérgicos, podendo atuar em receptores serotonérgicos, bem como histaminérgicos. Entre os antidepressivos atípicos, temos a Mianserina e a Mirtazapina que por atuarem nesses diferentes receptores causa sedação, atuando como antagonista alfa 2 e aumento do apetite atuando nos serotonérgicos.
Para os antagonista de alfa 1 em especial, temos Trazadona e a Nefazodona. Porém não são fármacos de primeira escolha.
Inibidores da MAO
Esses são classificados quanto a especificidade entre MAO-A ou MAO-B de forma seletiva ou não-seletiva e quanto a sua inibição, se é reversível ou irreversível. A MAO é uma enzima mitocondrial que catalisa as aminas biológicas, formando metabólitos inativos. A MAO-A degrada serotonina e noradrenalina. 
Fármacos Irreversíveis Não-Seletivos (MAO-A E MAO-B)
Temos a ipromiazida, fármaco mais antigo utilizado para a tuberculose, bem como a fenelzina e a Isocarboxazida. Não sendo seletivos.
Fármacos Reversíveis Seletivos (MAO-A)
Os fármacos mais recentes são seletivos, pois buscam inibir a MAO-A que degrada a serotonina. Os seletivos que são reversíveis são: Moclobemida, Befloxatona e Brofaromina.
Os efeitos indesejáveis dos não-seletivos são similares aos antidepressivos tricíclicos de primeira geração, além da insônia. Faz interação farmacológica com os simpatomiméticos, causando uma crise hipertensiva, quando interage com a tiramina, proveniente de alimentosfermentados como o queijo e vinho. Pode ter interação com a efedrina e anfetamina causando transtornos.
Outras opções
Alprazolan – fármaco ansiolítico benzodiazepínico altamente potente. Dos ansiolíticos, esse é o único usado no tratamento da depressão. Não é utilizado como fármaco de primeira escolha. Caso os outros tipos não provoquem o efeito desejado, utiliza-o. Efeitos adversos: sedação e dependência. 
Agomelatina (Valdoxan®) – Atua na via dos receptores de melatonina MT1 / MT2 e atua como antagonista em receptores serotonérgicos 5-HT2. A agomelatina é eficaz no tratamento de depressão grave causando insônia, onde esses receptores de melatonina estão extremamente ligados. Como efeitos adversos, temos principalmente: náuseas, tonturas, diarreia e cefaleia. É importante ter um monitoramento hepático, para prevenir uma possível lesão. 
O gráfico é para demostrar que nos pacientes com depressão, a melatonina está diminuída no período do sono. Então, na tentativa de reverter essa situação, faz o uso desse fármaco que é agonista desses receptores de melatonina.
Considerações finais sobre os antidepressivos
· Todos esses fármacos são igualmente eficazes;
· Demoram em torno de 3 a 4 semanas para o efeito desejado;
· Não causam dependência;
· Síndrome da descontinuação – devem ser suspensos gradualmente;
· Não perdem a eficácia quando usados por tempo prolongado;
· Devem ser usados com doses e tempo adequado.
O que você deve dizer ao paciente? Que o uso prolongado é que causa o efeito!
ESTABILIZADORES DO HUMOR
Como vimos, entre os transtornos depressivos, temos o transtorno depressivo maior e a maníaco depressiva. Num paciente que é maníaco depressivo eu não posso administrar um antidepressivo. Por quê? porque o maníaco é o aumento da noradrenalina, se eu der um antidepressivo eu aumento ainda mais essa concentração. A saída para esse tipo de paciente é o Lítio. O mecanismo de ação é complexo, e ocorre através do bloqueio de uma das etapas de reciclagem do monofosfato para o Inositol.
Tem alguns receptores acoplados a proteína G com a Fosfolipase C. Essa fosfolipase C ativa o inositol trifosfato di-acilglicerol. Esse inositol trifosfato di-acilglicerol atua como segundo mensageiro desencadeando inúmeras respostas. Para reciclar esse inositol trifosfato, eu tenho algumas etapas de reciclagem, numa dessas etapas o lítio atua, então eu não tenha essa precursor do inositol trifosfato, como se ele inibisse a propagação do inositol bifosfato, inibindo a reciclagem. 
Como todos os fármacos, os estabilizadores do humor possuem efeitos adversos, sendo os principais: náuseas, poliúria (pois inibe a secreção do ADH), hipotireoidismo, polidipsia (pelo aumento da sede), tremores, fadiga, convulsões, dano cerebral irreversível. Então, eu tenho que monitorar o lítio, pois se a concentração plasmática superar 1,5 mEq/L eu já tenho toxidade. 
Para os estabilizadores de humor, eu tenho outras opções além do Lítio – que é o fármaco de primeira escolha. Eu tenho os anticonvulsivantes, dentre eles temos o Ác. Valpróico, Carbamazepina e Lamotrigina. Eu tenho antipsicóticos atípicos como a Olanzapina e Risperidona. Temos também os benzodiazepínicos.
TRATAMENTO NÃO-FARMACOLÓGICO
Eletroconvulsoterapia
Para pacientes que não respondem à terapia farmacológica. Há uma porcentagem de pacientes que não respondem, então eu tenho que ter uma alternativa. Uma delas é o choque através de eletrodos em ambiente hospitalar e paciente imobilizado, tendo uma eficácia comprovada.
Psicoterapia
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