Aula 06 Função da MAO no Mal de Parkinson

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BIOQUÍMICA - AULA 6
Função da Monoamina Oxidase B no Mal de Parkinson
O mal de Parkinson é uma doença degenerativa do SNC com evolução gradual dos sintomas. É mais comum em pessoas com idade avançada (60 anos). Causada pela degeneração dos neurônios da substância negra do mesencéfalo e das fibras dopaminérgicas meso-estriatais, promovendo a depleção da dopamina no sistema nervoso. O diagnóstico é dado pela presença de pelo menos dois sinais sem causa definida: 
Tremor em repouso;
Rigidez muscular;
Postura ou equilíbrio alterado;
Dificuldades de movimento.
A degeneração das fibras dopaminérgicas meso-estriatais leva a deficiência de dopamina (uma catecolamina)
Aspectos importantes da biossíntese, transporte e sinalização de catecolaminas:
Biossíntese;
Estocagem;
Liberação;
Sinalização mediada pelo receptor;
Transporte;
Catabolismo.
BIOSSÍNTESE: as catecolaminas são sintetizadas a partir da tirosina. Primeiro ocorre hidroxilação, convertendo a tirosina em DOPA (catalisada pela enzima Tirosina Hidroxilase). Depois ocorre a descarboxilação de DOPA para dopamina (catalisada pela enzima DOPA Descarboxilase). Nas células que usam dopamina como neurotransmissor, a reação para nesta etapa. Depois a dopamina sofre uma nova hidroxilação (catalisada pela enzima Dopamina β-Hidroxilase), formando norepinefrina, água e desidroascorbato. Esta reação é irreversível. Finalmente, ocorre uma metilação (catalisada pela enzima Feniletanolamina N-metiltransferase), formando epinefrina e S-adenosil homocisteína. 
ESTOCAGEM: a dopamina é estocada em vesículas sinápticas.
Receptores dopaminérgicos: são dois tipos principais. D1 estimula a formação de AMPc (é excitatório). D2 inibe a formação de AMPc (é inibitório). Estes receptores são abundantes no núcleo estriado, enquanto os outros receptores (D3, D4 e D5) são primariamente extraestriatais. Os receptores D5 pertencem a família “D1-like”, enquanto os receptores D3 e D4 pertencem a família “D2-like”. 
Como a dopamina é criticamente envolvida em um grande numero de processos fisiológicos, o papel funcional de seus receptores vem sendo muito estudado, sendo os mais estudados aqueles envolvidos em atividades locomotoras. 
A atividade locomotora é primariamente controlada pelos receptores dopaminérgicos D1, D2 e D3. 
Os receptores dopaminérgicos D3 são mais expressos no sistema límbico, ilhas de Calleja, bulbo olfatório, lobo intermediário da pituitária, e uma baixa mas significativa expressão nos núcleos da base. 
Nos neurônios dopaminérgicos, os receptores D3 controlam a taxa de engatilhamento e a liberação de dopamina e tem efeito neurotrófico. A diminuição da expressão de D3 observada em desenervação dopaminérgica ocorre pela degeneração de neurônios dopaminérgicos.
Mal de Parkinson: perda de neurônios dopaminérgicos na Substância Negra.
No estado normal, a dopamina é liberada e liga-se a receptores pós-sinápticos dopaminérgicos D1 e D2.  
Aplicações farmacológicas D2: Anti-Parkinson (agonista de D2), antipsicóticos (antagonistas de D2), tratamento de drogas (transportadores de dopamina). 
Metabolismo da dopamina
Degradação da Dopamina: DOPAMINA ÁC. HOMOVANÍLICO. Catalisada pela monoamina oxidase ou pela Catecol -o-metiltransferase (COMT). 
Monoamina Oxidase (MAO): Em humanos tem duas isoformas, MAO-A e MAO-B. Ambas são encontradas em neurônios e na glia. Tem a flavina como cofator, localizada na parte externa da membrana mitocondrial. Converte amina em aldeído (acompanhada pelo aldeído desidrogenase a ácidos ou aldeído redutase a glicol).
MAO-A: catalisa reações em NE (norepinefrina) e 5-HT (5-hidroxi-L-triptofano). Tem como inibidor a clorgilina. 
 MAO-B: feniletilaminas (DA). Tem como inibidor o deprenil.
Pacientes recebem tratamento para depressão com inibidores da MAO.
COMT: Catalisa reações intra ou extracelularmente. Exige Mg2+ e substrato S-adenosilmetionina.
NEUROPATOLOGIA DO MAL DE PARKSON
Degradação da substância negra do mesencéfalo;
Presença de corpos de Lewy;
Depleção de dopamina e ácido homovanílico no estriatum e na substância negra; 
Perda da via dopaminérgica meso-estriatal.
Mal de Parkinson pode ocorrer por: mutação genética (familiar), exposição a contaminantes ambientais e mais esporadicamente por neurotoxinas.
Exposição a contaminantes ambientais e neurotoxinas podem causar stress mitocondrial oxidativo e liberação de espécies reativas de oxigênio (ROS) levando a várias respostas celulares incluindo apoptose e um dobramento errado (misfolding) da α-sinucleína, que pode se agregar e se precipitar sobre outras proteínas formando os corpos de Lewy.
Hipótese do stress oxidativo causado pela MAO: 
Morte celular seria causada por radicais livres produzidos no metabolismo da dopamina.
Tratamento que reduza o catabolismo da dopamina diminuiria a progressão da doença.
Monoamina oxidase B atua degradando dopamina, consequentemente, inibidores desta enzima são empregados como estratégica terapêutica no tratamento de MD. Dois inibidores seletivos vêm sendo empregados com êxito: Rasagilina e Selegilina.
Estrutura e mecanismo de ação da rasagilina: Inibe irreversivelmente MAO-B por se ligar de forma covalente com a coenzima FAD da MAO-B.