Efeitos fisiopatológicos de doenças resultantes de bactérias, vírus, fungos, protozoários e helmintos

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Efeitos fisiopatológicos de doenças resultantes de bactérias, vírus, fungos, protozoários e helmintos
Mendes Chongo
COMO OS MICRORGANISMOS
CAUSAM DOENÇA
Os agentes infeciosos estabelecem a infeção e danificam os tecidos por algum dos três mecanismos:
• Podem se ligar ou penetrar nas células hospedeiras e causar morte celular diretamente.
• Podem libertar toxinas que matam as células à distância, libertar enzimas que degradam componentes teciduais ou danificar vasos sanguíneos e causar necrose isquémica.
• Podem induzir respostas imunes do hospedeiro que, apesar de dirigidas contra o invasor, causam dano tecidual adicional.
As respostas defensivas do hospedeiro podem ser uma bênção mista.
Elas são necessárias para superar a infeção, mas ao mesmo tempo podem contribuir diretamente para o dano tecidual.
A seguir são descritos alguns dos mecanismos pelos quais vírus e bactérias danificam os tecidos do hospedeiro.
Mecanismos de Lesão Viral
Os vírus podem danificar diretamente as células hospedeiras através da penetração nas mesmas e replicação à custa do hospedeiro.
As manifestações da infeção viral são amplamente determinadas pelo tropismo do vírus por tecidos e tipos celulares específicos.
Um grande determinante de tropismo tecidual é a presença de recetores virais nas células hospedeiras.
Os vírus possuem proteínas de superfície celular específicas, que se ligam a proteínas de superfície particulares da célula hospedeira.
Muitos vírus utilizam recetores celulares normais do hospedeiro para penetrar nas células.
Por exemplo:
A glicoproteína gp120 do HIV se liga ao CD4 nas células T e aos recetores de quimiocinas CXCR4 (principalmente em células T) e CCR5 (principalmente em macrófagos).
Em alguns casos, as proteases do hospedeiro são necessárias para permitir a ligação do vírus às células do hospedeiro;
Por exemplo:
Uma protease do hospedeiro cliva e ativa a hemaglutinina do vírus influenza.
A habilidade do vírus de se replicar no interior de algumas células, mas não em outras, depende da presença de fatores de transcrição tipo celular específicos que reconheçam os elementos virais promotores e potencializadores.
Por exemplo:
O vírus JC, que causa leucoencefalopatia, se replica especificamente na oligodendróglia no SNC, pois as sequências promotoras e potencializadoras de DNA que regulam a expressão gênica viral estão ativas nas células gliais, mas não nos neurônios ou células endoteliais.
Circunstâncias físicas, como substâncias químicas e temperatura, contribuem para o tropismo tecidual.
Por exemplo:
Os enterovírus se replicam no intestino, em parte, porque podem resistir à inativação por ácidos, bile e enzimas digestivas.
Os rinovírus infetam células apenas no interior do trato respiratório superior, pois eles se replicam otimamente em temperaturas mais baixas, características desse local.
Uma vez no interior das células do hospedeiro, os vírus podem danificar ou matar as células por uma gama de mecanismos
(1) Efeitos citopáticos diretos
Os vírus podem matar células, impedindo a síntese de macromoléculas críticas para o hospedeiro, através da:
Produção de enzimas degradativas e proteínas tóxicas ou 
Indução de apoptose.
Por exemplo:
O poliovírus bloqueia a síntese de proteínas do hospedeiro através da inativação da proteína de ligação ao cap, que é essencial para translação dos RNA mensageiros (mRNA) da célula hospedeira, mas mantém a translação dos mRNA do poliovírus não afetada.
O HSV produz proteínas que inibem a síntese de DNA e mRNA celular, e outras proteínas que degradam o DNA hospedeiro. Alguns vírus podem estimular a apoptose através da produção de proteínas que são pró-apoptóticas (p. ex., proteína vpr do HIV).
A replicação viral também pode desencadear a apoptose de células hospedeiras através de mecanismos celulares intrínsecos, como, por exemplo, desarranjo do retículo endoplasmático durante a montagem viral, o qual pode ativar proteases que servem de mediadoras da apoptose (caspases).
(2) Respostas imunes antivirais
Proteínas virais na superfície de células hospedeiras podem ser reconhecidas pelo sistema imune, e linfócitos podem atacar células infetadas por vírus.
Os linfócitos T citotóxicos (LTC) são importantes para defesa contra infeções virais, mas LTC também podem ser responsáveis por lesões teciduais.
A insuficiência hepática aguda durante a infeção pelo vírus da hepatite B pode ser acelerada pela destruição de hepatócitos infetados mediada por LTC (uma resposta normal para eliminar a infecção).
(3) Transformação de células infectadas em células tumorais benignas ou malignas.
Diferentes vírus oncogênicos podem estimular o crescimento e a sobrevivência celular por uma variedade de mecanismos, incluindo:
A expressão de oncogenes codificados por vírus
Estratégias antiapoptóticas e mutagênese insercional (na qual a inserção do DNA viral no genoma do hospedeiro altera a expressão de genes hospedeiros próximos).
Mecanismos de Lesão Bacteriana
Virulência Bacteriana
O dano bacteriano aos tecidos do hospedeiro depende da habilidade das bactérias de se aderirem às células hospedeiras, invadir as células e tecidos ou liberar toxinas.
Bactérias patogênicas possuem genes de virulência, os quais codificam proteínas, conferindo essas propriedades.
Os genes de virulência são frequentemente encontrados agrupados juntos, em aglomerados denominados ilhas de patogenicidade.
Pequeno número de genes de virulência pode determinar se uma bactéria é nociva.
As cepas de Salmonella que infetam seres humanos são tão proximamente relacionadas que são consideradas como uma única espécie, mas um pequeno número de genes de virulência determina se um isolado de Salmonella causa febre tifoide ameaçadora à vida ou gastroenterite autolimitante.
Plasmídeos e bacteriófagos (vírus) são elementos genéticos que se disseminam entre bactérias e podem codificar fatores de virulência, incluindo toxinas ou enzimas que conferem resistência a antibióticos.
Os bacteriófagos ou plasmídeos podem converter bactérias anteriormente não patogênicas em virulentas.
A troca desses elementos entre bactérias pode conferir à recetora uma vantagem para sobrevivência e/ou a capacidade de causar doença.
Os plasmídeos ou transposons que codificam resistência a antibióticos podem converter uma bactéria suscetível a antibiótico em resistente, tornando a terapia eficaz bastante difícil.
Comunidades de bactérias podem formar biofilmes, nos quais os organismos vivem no interior de uma camada viscosa de polissacarídeos extracelulares, que aderem aos tecidos hospedeiros ou dispositivos como cateteres intravasculares e articulações artificiais.
Os biofilmes tornam as bactérias inacessíveis para mecanismos efetores imunes e aumentam sua resistência a drogas antimicrobianas.
A formação do biofilme parece ser importante na persistência e recaída de infeções, como, por exemplo, endocardite bacteriana, infeções de articulações artificiais e infeções respiratórias em pessoas com fibrose cística.
Aderência Bacteriana às Células Hospedeiras 
As moléculas da superfície bacteriana que se ligam às células hospedeiras ou matriz extracelular são denominadas adesinas.
Diversas estruturas de superfície estão envolvidas na adesão de inúmeras bactérias.
Streptococcus pyogenes possui a proteína F e o ácido teicoico se projetando da sua parede celular, que se ligam à fibronectina na superfície das células hospedeiras e na matriz extracelular.
Outras bactérias possuem proteínas filamentosas em sua superfície, denominadas pili (fímbrias).
As hastes dos pili são estruturalmente conservadas, enquanto os aminoácidos nas pontas dos pili variam, determinando a especificidade de ligação da bactéria.
Exemplo:
Cepas de E. coli que causam infecções do trato urinário expressam exclusivamente um pilus P específico, o qual se liga a um radical gal(a1-4)gal expresso nas células uroepiteliais.
Os pili na bactéria N. gonorrhoeae medeiam a aderência da bactéria às células hospedeiras, além de serem alvos da resposta deanticorpos do hospedeiro.
A variação nos tipos de pili expressos é um importante mecanismo pelo qual N. gonorrhoeae escapa da resposta imune.
Virulência de Bactérias Intracelulares
As bactérias intracelulares facultativas usualmente infectam células epiteliais (Shigella e E. coli enteroinvasiva), macrófagos (M. tuberculosis, M. leprae) ou ambos (S. typhi).
O crescimento de bactérias nas células pode permitir que elas escapem de certos mecanismos imunes efetores, como anticorpos e complemento, ou podem facilitar a dispersão da bactéria no corpo, como quando macrófagos carreiam M. tuberculosis do pulmão para outros locais.
As bactérias desenvolveram diversos mecanismos para penetrar nas células hospedeiras. Algumas bactérias utilizam a resposta imune do hospedeiro para penetrar em macrófagos. 
A cobertura de bactérias com anticorpos ou com a proteína C3b do complemento (opsonização) provoca a fagocitose da bactéria por macrófagos.
Exemplo:
O M. tuberculosis ativa a via alternativa do complemento, resultando em opsonização com C3b e fagocitose por macrófagos do hospedeiro, nos quais a micobactéria vive.
Algumas bactérias gram-negativas utilizam um sistema de secreção tipo III para penetrar em células epiteliais.
Bactérias como Listeria monocytogenes podem manipular o citoesqueleto celular para se disseminar diretamente de célula a célula, talvez permitindo que a bactéria evada as defesas imunes.
As bactérias intracelulares possuem diferentes estratégias para interagir com a célula hospedeira.
Exemplo:
Shigella e E. coli inibem a síntese de proteínas pelo hospedeiro, se replicam rapidamente e lisam a célula hospedeira dentro de algumas horas.
Apesar de a maioria das bactérias presentes no interior de macrófagos ser morta quando o fagossoma se fusiona com o lisossoma ácido, para formar o fagolisossoma, certas bactérias escapam dessa defesa do hospedeiro.
Por exemplo:
M. tuberculosis bloqueia a fusão do lisossoma com o fagossoma, permitindo que a bactéria prolifere livremente no interior do macrófago.
Outras bactérias evitam a destruição em macrófagos escapando do fagossoma.
L. monocytogenes produz uma proteína formadora de poro denominada listeriolisina O e duas fosfolipases, que degradam a membrana do fagossoma, permitindo que a bactéria escape para o citoplasma.
Toxinas Bacterianas
Qualquer substância bacteriana que contribui para a doença pode ser considerada uma toxina.
As toxinas são classificadas em:
Endotoxinas, que são componentes da célula bacteriana, 
E
Exotoxinas, as quais são proteínas que são secretadas pela bactéria.
A endotoxina bacteriana é um lipopolissacarídeo (LPS), que é um componente da membrana externa das bactérias gram negativas.
O LPS é composto de uma âncora de ácido graxo de cadeia longa, denominado lipídeo A, conectado a uma cadeia central de açúcar, ambos os quais são bastante similares em todas as bactérias gram-negativas.
Aderido ao açúcar central, existe uma cadeia variável de carboidratos (antígeno O), que é utilizada em diagnóstico para sorotipar as cepas de bactérias.
As respostas ao LPS podem ser tanto benéficas como maléficas ao hospedeiro.
A resposta é benéfica, pois o LPS ativa a imunidade protetora de diversas maneiras, incluindo a indução de citocinas e quimioatrativos (quimiocinas) importantes do sistema imune, assim como um aumento da expressão de moléculas coestimulatórias, que potencializam a ativação de linfócitos T.
Entretanto, altos níveis de LPS desempenham um importante papel no choque séptico, coagulação intravascular disseminada (CID) e síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), principalmente através da indução de níveis excessivos de citocinas, como, por exemplo, o TNF
Exotoxinas
São proteínas secretadas que causam lesão celular e doença. Elas podem ser classificadas em categorias amplas, por meio de seus mecanismos e local de ação.
Enzimas. As bactérias secretam uma variedade de enzimas (proteases, hialuronidases, coagulases, fibrinolisinas) que atuam em seus respectivos substratos in vitro, mas seu papel na doença é entendido em apenas alguns casos.
Por exemplo, toxinas esfoliativas são proteases produzidas por S. aureus, que clivam proteínas conhecidas por manter a adesão dos queratinócitos, causando o descolamento da epiderme da pele profunda.
Toxinas que alteram a sinalização intracelular ou vias regulatórias.
A maioria dessas toxinas possui um componente ativo (A) com atividade enzimática e um componente ligante (B) que se liga aos receptores na superfície celular e colocam a proteína A dentro do citoplasma celular.
O efeito dessas toxinas depende da especificidade da ligação do domínio B e das vias celulares afetadas pelo domínio A.
As toxinas A-B são produzidas por diversas bactérias, incluindo Bacillus anthracis, V. cholerae e Corynebacterium diphtheriae.
Superantígenos
Estimulam grande número de linfócitos T através da ligação a porções conservadas do receptor na célula T, levando a uma excessiva proliferação de linfócitos T e liberação de citocina.
Os altos níveis de citocinas levam a extravasamento capilar e consequente choque. Os superantígenos produzidos por S. aureus e S. pyogenes causam a síndrome do choque tóxico (SCT).
Neurotoxinas
Produzidas por Clostridium botulinum e Clostridium tetani inibem a liberação de neurotransmissores, resultando em paralisia.
Essas toxinas não matam neurônios; ao contrário, o domínio A cliva proteínas envolvidas na secreção de neurotransmissores na junção sináptica.
Tétano e botulismo podem resultar em morte por falência respiratória devido à paralisia dos músculos do tórax e diafragma.
Enterotoxinas
Afetam o trato gastrointestinal de diferentes maneiras, causando efeitos variados, incluindo náusea e vômito (S. aureus), diarreia aquosa volumosa (V. cholerae) ou diarreia hemorrágica (C. difficile).
RESUMO
Como os Microrganismos Causam Doença 
Doenças causadas por microrganismos envolvem uma interação de virulência microbiana e respostas do hospedeiro.
Agentes infecciosos podem causar morte ou disfunção celular através de interação direta com a célula.
A lesão pode ser devida à liberação local ou sistêmica de produtos bacterianos, incluindo endotoxinas (LPS), exotoxinas ou superantígenos.
Os patógenos podem induzir respostas imunes que causam dano tecidual. A ausência de uma resposta imune pode reduzir o dano induzido por algumas infecções; contrariamente, o imunocomprometimento pode permitir a expansão descontrolada de agentes oportunistas ou de microrganismos, que podem causar lesão diretamente.
fim