Antígeno + MHC + Cooperação celular

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Imunologia - Edgar 04/09 ATD1
Aula 05 - Antígeno + MHC + 
Cooperação celular: 
Antígeno: 
- Imunógeno (antígeno): toda substância ou molécula 
com capacidade de imunogenicidade e 
antigenicidade. 
➡ Imunogenicidade: capacidade da substância ou 
molécula de ativar o sistema imune (ativar 
linfócito Th). 
➡ Antigenicidade: é a capacidade da substância ou 
molécula de interagir com o produto da resposta 
imune celular e/ou humoral. 
- Hapteno: substância com capacidade somente de 
antigenicidade. 
• Penicilina e fenol. 
- Antígeno não é um elemento único, mas sim um 
mosaico antigênico, ou seja, o antígeno é formado 
por frações, que constitui a capacidade de ativar o 
sistema imunológico. 
• Essas frações menores são chamadas de 
determinante antigênico ou epítopo. 
- Regiões do antígeno que possuem a capacidade 
de imunogenicidade e antigenicidade. 
- Para cada pedaço do antígeno, existe um 
receptor de linfócito T, portanto um antígeno 
consegue ativar de varias formas o sistema 
imune. Garante que o antígeno consiga ativar o 
sistema imune. 
- Epítopo corformacionais: agrupamento de várias 
partes. 
- Epítopo linear: mais comum, pequena fração isolada. 
• Se apresenta quando se desnatura o antígeno. 
- Não importa como eles se apresentam, os epítopos 
têm a capacidade de ativar o sistema imunológico. 
- Nem toda extensão do antígeno induz a resposta 
imune, somente algumas regiões. 
• Quanto maior a molécula, maior a capacidade 
dela de ativar o sistema imune (ex: proteínas são 
muito mais imunogênicas). 
❖ Aminoácidos lineares = região simples. 
❖ Aminoácidos aromáticos = maior complexidade 
da região peptídica, sendo então os epítopos da 
proteína. 
- Quanto maior a complexidade da estrutura da 
proteína, mais epítopos ela terá. 
‣ Antigenicidade: epítopo interagindo com um 
anticorpo (produto da resposta humoral). 
- Antígenos bacterianos: 
• Formados por diversos epítopos: flagelo, pilus… 
• Se há pelo menos 1 linfócito que consiga interagir 
com um epítopo da bactéria, já ira deflagrar uma 
resposta imune. 
• A presença de muitos epítopos na bactéria são 
como uma garantia para que haja um linfócito 
correspondente com um epítopo. 
- Antígenos virais: ex HIV. 
• Teste de triagem (ELISA): busca anticorpo anti-HIV. 
- Não é determinante, pois só encontra um tipo 
de anticorpo para apenas um epítopo. 
• Teste Western Blot: capta no soro do indivíduo 
anticorpos específicos para cada epítopo do HIV. 
- Alta especificidade. 
- Para cada epítopo do HIV, existe um antígeno 
específico. 
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- Mandatório que 
o indivíduo 
tenha positivo 
um epítopo do 
envelope 
(gp160, gp120 
ou gp41) e um 
do capsídeo 
(p55, p31 ou 
p24). 
Novo epítopo: 
- Experimento dos ratinhos… 
• Albumina para o rato é considerada self do 
ratinho. 
• Quando o fenol é ligado na estrutura da 
albumina, considera-se que é inserido um novo 
epítopo na albumina do ratinho, e ele considera 
como noself, estabelecendo uma reposta imune. 
- Tamanho do receptor de linfócito T: 
• O epítopo que interage com o receptor do linfócito 
T é um número reduzido (5 a 7 aminoácidos do 
epítopo). 
• O fenol sozinho não preencheria todo o espaço 
do receptor do linfócito T (não ativa sistema 
imune), por isso, quando ligado à albumina, 
consegue-se preencher esse espaço do receptor do 
linfócito T e assim ativar resposta imune. 
- Antigenicidade do fenol. 
Complexo Principal de 
Histocompatibilidade (MHC): 
- Conjunto de genes, em que seu produto dá origem 
ao antígeno leucocitário humano ou HLA. 
- Transplante de órgãos: 
• Rejeição do tecido transplantado: formas de 
transplantes. 
- Autólogo: próprio do corpo (ex: transplante de 
tecido do braço para perna). 
- Isólogo: entre gêmeos univitelinos (HLA igual). 
- Homólogo: entre indivíduos da mesma espécie. 
Pode ou não ter rejeição. 
- Heterólogos: entre espécies diferentes (ex: valva 
cardíaca de material suíno). 
‣ Quanto maior a distância filogenética entre os 
indvíduos, maior a possibilidade de rejeição. 
- Antígeno de histocompatibilidade (HLA): 
• Para todas as nossas células, temos esses antígenos 
de membrana específico de cada indivíduo. 
• Cada indivíduo tem seu próprio perfil de HLA. 
• Esse HLA que é expresso na membrana da célula é 
o fenótipo (expressão do genótipo). 
• Cromossomo número 6 humano: onde se situa o 
MHC do indivíduos. 
- Conjunto de genes em que o fenótipo 
estabelece uma função comum: produção do 
HLA. 
- Classes gênicas do MHC: 
• Classe I: 
- Gene que produz HLA do tipo A (HLA-A). 
- Gene que produz HLA do tipo B (HLA-B). 
- Gene que produz HLA do tipo C (HLA-C). 
• Classe II: 
- Gene que produz HLA do tipo DR (HLA-DR). 
- Gene que produz HLA do tipo DQ (HLA-DQ). 
- Gene que produz HLA do tipo DP (HLA-DP). 
• Classe III: 
- Sem importância. 
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➡ Expressão do HLA: 
• Todas nossas células com núcleo, expressam HLA 
da classe I. 
- Rejeição mais evidente. 
• Todas APCs, expressam HLA da classe II 
(macrófagos, células dendríticas, linfócitos B). 
➡Polimorfismo dos antígenos HLA: 
• Polimorfismo: significa que não existe só um HLA, 
por exemplo, o locus do HLA-A pode produzir 
diferentes tipos de HLA-A (até 209 tipos). 
• Esse polimorfismo é o que forma o perfil de HLA 
de cada indivíduo. 
• Não existe gene dominante ou recessivo, o 
indivíduo expressa o gene HLA recebido da mãe e 
do pai igualmente. 
- Relação co-dominante. 
- Expressa sempre o HLA do pai e da mãe. 
➡A hereditariedade e codominância dos genes MHC: 
• Filho sempre expressará os dois genes HLA, um 
recebido da mãe e um recebido do pai. 
- Todos irmãos possuem algum gene HLA em 
comum e um gene diferente, o que dá 
individualidade de HLA para cada um. 
- Sempre vai haver rejeição, pois nenhum é igual 
ao outro. 
➡Relação de HLA com algumas doenças: 
• HLA-B35: acelera o desenvolvimento da AIDS em 
indivíduos HIV positivo. 
• HLA-B57 e 27: retardam o desenvolvimento da 
AIDS. 
‣ Tipo de HLA pode dar suscetibilidade ou 
resistências à infecções virais e algumas doenças 
autoimunes. 
Estruturas do MHC: 
➡ MHC/ HLA classe I: 
- Produto são HLA da classe I (A, B, C). 
- Independente do gene, a estrutura molecular será 
sempre a mesma dos antígenos de membrana da 
classe I. 
- Todas células com núcleo. 
- Estrutura do MHC classe I: 
• Cadeia peptídica α, que apresenta várias dobras 
(produzida no cromossomo 6). 
- Uma parte dela está ligada à membrana 
citoplasmática (região transmembrana). 
• Junto à cadeia α existe a cadeia β2-microglobulina 
(resultante do cromossomo 15). 
• Cada dobra da cadeia constitui um domínio: 
- Domínio α1 e α2 são variáveis, ou seja, possuem 
formas diferentes (região do vale - tamanho de 8 
a 11 aa). 
• Vale não é específico (se liga a um 
determinante antigênico, mas não de forma 
específica, possui somente afinidade a alguns 
epítopos - mais de 1). 
• Define o polimorfismo dos HLAs da classe I 
de MHC, por exemplo HLA-A1, HLA-A2… 
- Domínio α3 é constante. 
• Define o tipo de HLA (A, B ou C). 
- Importância clínica: toda vez que tiver um processo de 
destruição celular, haverá produção de cadeia β2-
microglobulina. Grande quantidade dessa célula no 
sangue indica destruição celular (AIDS, doença renal…). 
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➡ MHC/ HLA classe II: 
- Produtos são HLA classe II (DR, DQ, DP). 
- Estrututa: 
• Cadeia α. 
- Domínio α1 e domínio α2. 
• Cadeia β. 
- Domínio β1e domínio β2. 
• As duas produzidas no cromossomo 6. 
• Dobras das cadeias constituem os domínios: 
- Domínio alfa 1 com o domínio beta 1 formam 
um vale: domínios variáveis. 
• Não é específico. 
• Tamanho de 15 a 18 aminoácidos. 
• Define o polimorfismo dos HLAs da classe de 
MHC, por exemplo HLA-DR1, HLA-DR2… 
- Domínios alfa 2 e beta 2: domínios constantes. 
• Defineo tipo do HLA (DR, DQ, DP). 
• Domínio são paralelos. 
• As duas cadeias possuem região transmembrana 
(ligada à membrana citoplasmática celular). 
Relação do MHC com o sistema 
imunológico: 
- O receptor do linfócito T só enxerga o epítopo junto 
ao MHC, por tanto deve ocorrer essa interação do 
MHC ao receptor do linfócito T para que ele 
enxergue o epítopo. 
- IMAGEM 2: No caso de uma APC, estimula-se um 
linfócito T CD4 (linfócito TH), portanto há a ativação 
do sistema imune, por apresentação do peptídeo 
(epítopo) ao linfócito. 
• Linfócito CD4 se liga no domínio constante do 
MHC classe II, como forma de alinhar e aproximar 
esse complexo molecular —> ativação do sistema 
imunológico. 
- Região de especificidade: receptor do linfócito T 
(TCR). 
- Região de afinidade: vale do domínio variável 
do MHC. 
• Permite que vários tipos de epítopos se ligam 
à ele —> amplia a possibilidade de interação 
maior chance de ativação do sistema imune. 
- IMAGEM 1: Antígenos virais expressos na membrana 
da célula, então essa célula passa a expressar 
antígenos virais via MHC classe I, portanto o sistema 
imunológico reconhece essa célula e destrói ela. 
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• Linfócito T CD8 citotóxico destrói a célula 
infectada por vírus via expressão do MHC classe I 
na sua membrana, assim o linfócito T CD8 
reconhece o epítopo viral específico. 
- Resposta imune celular. 
- Linfócito T CD8 se ancora ao domínio 
constante do MHC classe I para aproximar esse 
complexo molecular e facilitar a ação das 
citocinas liberadas por ele sobre a célula 
infectada. 
- Esse processo só ocorre após a ativação do 
sistema imune, ou seja interação do Linfócito T 
CD4 ao HLA classe II (por uma APC). 
Ativação do linfócito T: 
- Ativação: indução à mitose, tirar a fase do G0 e 
induzi-la à G1S. 
- HLA classe II: determina que o linfócito encontrou 
seu antígeno específico. 
• 1º passo da ativação do sistema imune. 
• Reconhecimento específico. 
- Porém, é necessário outros elementos para 
complexar ativação do sistema imune. 
• B7: na membrana do macrófago é fundamental o 
B7 para que ele ative o linfócito T. 
- Se o macrófago não expressa o B17, ele não tem 
capacidade de ativar o linfócito. 
- Fundamental para o início da indução à mitose. 
• E o linfocíto T, por sua vez, deve ter o receptor do 
B17, o antígeno de membrana CD28. 
- Fases: 
1. Identificação do epítopo: especificidade da 
resposta. 
- Momento zero. 
2. Ligação do CD40 da APC ao CD40L do 
linfócito T. 
- Essa ligação estimula a expressão do B7. 
3. Expressão do B7, e se liga ao CD28. 
- Célula APC passa a liberar citocinas pró-
mitóticas para o linfócito T —> MITOSE e 
ativação do sistema imunológico. 
Obs: vírus EB pega o lugar do CD40 para ativar 
o linfócito B. 
Pares de ligantes na ativação dos 
linfócitos T: 
- Linfócito T CD4 (helper): 
• Receptores: 
- CD3 e cadeias delta: quando estimulado, passa 
a estimular a ativação de alguns genes que vão 
efetivamente permitir a expressão do CD40L. 
• Ancora o domínio constante do HLA classe II. 
• B7 que se liga ao CD28 após a ligação do CD40 
ao CD40L. 
• Elementos para facilitar a ancoragem entre as duas 
células: 
- LFA-3 e CD2. 
- ICAM-1 e LFA-1. 
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- Linfócito T CD8 citotóxico: 
• Ligação do HLA classe I ao receptor do linfócito T 
CD8. 
• Expressão do B7 junto ao CD28 por ligação antes 
do CD40 e CD40L. 
Ativação do sistema imune: 
- Captura do antígeno: 
• Células dendríticas no foco infecciosos captam o 
MO e sofrem sua maturação (competência de 
fagocitar o MO). 
• Essa célula com o MO fagocitado passa a 
expressar HLA da classe II e epítopos desse MO. 
- Apresentação do antígeno: 
• Caminham em direção à região paracortical do 
linfonodo e apresenta ao linfócito T, que é ativado 
e entra em mitose. 
Processamento de Ag endógenos 
(citossólicos): 
- Ativa linfócitos T CD8 via HLA classe I. 
- Presente em células infectadas por vírus, por 
bactérias intracelulares e por células tumorais. 
• Antígeno ou epitopo é produzido no citoplasma da 
célula. 
• Exemplo clássico: infecção viral. 
- Vírus entra na célula e sofre descapeamento e passa 
produzir as proteínas virais. 
- Célula passa a interagir com essas proteínas virais. 
• Degradação das proteínas pelo proteossoma 
(conjunto de proteínas enzimáticas) em peptídeos. 
- Esses peptídeos entram no retículo endoplasmático 
rugoso no momento da construção do HLA classe I. 
Então esses peptídeos acabam se incorporando na 
fenda do HLA classe I. 
- Essa HLA classe I mais o peptídeo viral passam pelo 
Complexo de Golgi e são expressos na membrana 
para identificação do agente viral pelo sistema 
imune (HLA classe I + peptídeo). 
Detalhadamente… 
1. Vírus já dentro da célula passa a produzir suas 
proteínas virais no citosol. 
2. Algumas dessas proteínas virais acabam sendo 
ligadas à molécula de ubiqutina —> ubiquitinção. 
• Qualquer proteína estranha à célula, antes de 
entrar no proteossoma sofre o processo de 
ubiquitinação. 
- Pois o proteossoma só reconhece moléculas 
ubiquitinizadas. 
- Assim, os peptídeos sofrem degradação e são 
quebrados em peptídeos menores que, muitas 
vezes, já possuem o encaixe certo para o HLA- 
classe I. 
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3. Os peptídeos que saem do proteossoma vai em 
direção ao REG, mediado pelo TAP, ou seja, ele 
introduz os peptídeos resultantes da lise do 
proteossoma no REG. 
4. Paralelo à isso, está ocorrendo a construção do 
HLA classe I no REG. 
- Nesse momento ocorre: a construção do HLA classe I 
e a entrada do peptídeo no REG. 
• Tapasina = pega o HLA classe I pronto e gruda ele 
próximo ao TAP. 
• Calreticulina = faz as dobras finais do HLA classe I 
(molde final). 
5. Os peptídeos do proteossoma entram na fenda do 
HLA classe I a partir da ação do ERAP, que quebra 
o peptídeo para que ele encaixe perfeitamente na 
fenda do HLA classe I (8 a 16 aa). 
6. Quando essa união está pronta, esse complexo saí 
do REG e passa pelo o Complexo de Golgi, então 
ele migra para a membrana citoplasmática, 
expressando o HLA classe I ligado ao peptídeo 
viral. 
 
Processamento de Ag exógenos 
(vesiculares): 
- Ativa linfócitos T CD4 via HLA classe II. 
- Fagocitose ou endocitose: quando uma APC fagocita 
apresenta o antígeno ao linfócito T. 
• Fagossmo (vesícula fagocítica). 
• Lisossomo. 
• Fagolisossomo/ endolisossomo —> degradação do 
MO fagocitado. 
• HLA classe II adentra no fagolissosomo e se liga 
aos produtos da fagocitose. 
• Esse complexo (HLA classe II + peptídeo) vai em 
direção à membrana celular por vesícula e se 
expressam. 
Detalhadamente… 
1. Vesícula fagocítica ou endocítica: englobamento do 
MO para dentro da célula. 
2. Fagolisossomo ou endolisossomo: vesícula com 
enzimas e o MO fagocitado (principal: catepsina). 
• Ocorre degradação desse antígeno em peptídeos 
menores. 
3. Paralelo à isso, no RE dessa APC está sendo 
produzido o HLA classe II. 
• A fenda desse HLA é tampada pela cadeia 
variante. 
• Vesícula exocítica (HLA classe II). 
- Quando a vesícula exocítica joga para dentro do 
fagolisossoma o HLA classe II, as enzimas continuam 
agindo e a catepsina quebra a cadeia variante pela 
metade (fica metade dentro da fenda/vale - CLIP). 
• CLIP: resultado da quebra da cadeia variante por 
ação da catepsinas que ainda sobra na fenda do 
HLA da classe II. 
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- HLA-DM: retira o CLIP e introduz o peptídeo 
produzido no fagolisossomo na fenda do HLA. 
• Essa vesícula contendo o HLA classe II e peptídeo 
vai em direção à membrana citoplasmática e 
expressa esse complexo para ativação do sistema 
imunológico. 
Apresentação cruzada: 
- Única célula que faz apresentação cruzada é a célula 
dendrítica mielóide. 
- Ativar ao mesmo, tempo o CD4 e o CD8.- Isso acontece porque, na célula dendritica algumas 
proteínas podem sair e cair no citoplasma, seguindo 
o caminho do HLA classe I (ativa linfócito T CD8). 
Mas se permanecerem no interior da célula, seguem 
o caminho do HLA classe II (ativa linfócito T CD4). 
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