DIABETES MELLITUS

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DIABETES MELLITUS
INTRODUÇÃO
*Grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que apresenta a hiperglicemia como característica comum.
*A insulina é um hormônio anabólico e, portanto, o DM, caracterizado por menor ação insulinêmica, leva a um estado de catabolismo, mais ou menos grave, a depender da quantidade de insulina que ainda é capaz de agir.
EPIDEMIOLOGIA
*80% das pessoas com a doença vivem em países de renda baixa ou média.
*Aumento da prevalência do DM 2 (epidemia de obesidade, envelhecimento da população, sedentarismo e urbanização).
*30-60% dos portadores não sabem que têm a doença; boa parte dos que sabem ter a doença não fazem o tratamento correto.
*6ª maior cauda de internação hospitalar como causa primária; 30% das SCAs; principal causa de amputação não traumática de MMII; principal causa de cegueira adquirida em adultos; principal causa de doença renal em estágio terminal/principal doença renal que leva à terapia dialítica (nefropatia diabética).
CLASSIFICAÇÃO
	DM 1
Tipo 1A: autoimune
Tipo 1B: idiopática
	DM2
	DM gestacional (DG)
	Outros tipos específicos de DM
	Tipos celulares 
(% das células da ilhota)
	Hormônios secretados
	Células beta (65 a 80)
	Insulina e amilina
	Células alfa (15 a 20)
	Glucagon
	Célula delta (3 a 10)
	Somatostatina
	Célula PP (3 a 5)
	Polipeptídeo pancreático
	Célula épsilon (menor que 1)
	Grelina
DIABETES MELLITUS TIPO 1
*Destruição autoimune das células beta pancreáticas (deficiência grave, em geral absoluta, de insulina).
*Responde por 5 a 10% dos casos de DM.
*Quadro clínico: geralmente magros; tendência a cetoacidose (deficiência de insulina); hiperglicemia costuma ter início abrupto e atingir níveis elevados (acima de 300 mg/dl); evolução abrupta em poucos dias é mais comum em crianças e adolescentes; em adultos é mais frequente uma forma de progressão mais lenta, de algumas semanas.
*Diabetes Autoimune Latente do Adulto (LADA): DM1 de instalação gradual, em que o paciente pode cursar com hiperglicemia moderada, oligossintomática, inclusive com boa resposta a hipoglicemiantes orais por vários meses/anos devido à perda mais lenta da massa de células beta. Entretanto, com o tempo, todos precisam de insulina exógena. 
*Diagnóstico: sugerido pelo início abrupto de hiperglicemia grave (geralmente acima de 200 mg/dl), habitualmente sintomática; 70 a 80% dos casos têm início antes dos 30 anos, com pico de incidência por volta dos 12 anos; presença de insulinopenia severa, indicada por valores de peptídio C (estima a massa residual de células beta) inferior a 0,7 ng/ml (em jejum).
	HIPERGLICEMIA SEVERA = 4 P’s
	Poliúria
	Polidipsia
	Polifagia
	Perda ponderal
*Etiologia: autoimune, com surgimento de resposta imune celular anormal contra antígenos das células beta, em indivíduos com predisposição, após um gatilho (infecção viral); alta frequência de outras doenças autoimunes nesses pacientes (doenças tireoidianas, doença celíaca, doença de Addison, anemia perniciosa, artrite reumatoide, miastenia gravis, ooforite autoimune); autoanticorpos contra antígenos das células beta (anti-GAD, anti-ICA, anti-IA2, anti Znt8, anti-insulina); DM1 tipo 1A tem forte ligação com o sistema HLA, principalmente com o gene DQB, e praticamente só ocorre em portadores de HLA-DR3 e/ou DR4.
	DM1A (autoimune)
	DM1B (idiopática)
	90% dos casos de DM1
	10% dos casos de DM1
	Caucasianos
	Japoneses e afrodescendentes
	Presença de autoanticorpos
	Ausência de autoanticorpos
	Forte correlação com HLA
	Genética desconhecida
DIABETES MELLITUS TIPO 2
*Quadro clínico: o início é, em geral, insidioso e assintomático por longos períodos; HF positiva; podem desenvolver cetoacidose em situações de grande estresse. 
*Diagnóstico: geralmente, a partir dos 40 anos.
*Fisiopatologia: resistência tecidual à ação da insulina (principalmente no fígado, tecidos musculoesquelético e adiposo), e graus variados de deficiência de secreção de insulina; glicemia alterada só ocorre quando surge a deficiência (relativa ou absoluta) de secreção de insulina, incapaz de compensar a resistência; nas fases iniciais, a única alteração laboratorial encontrada é a hiperinsulinemia compensatória; deficiência do hormônio intestinal GLP-1 e secreção excessiva/desregulada de glucagon. 
*Octeto de DeFronzo:
*Baixo peso ao nascer é um fator ambiental associado ao DM2.
	DM 1
	DM 2
	Menores de 20 anos
	Maiores de 40 anos
	Deficiência absoluta de insulina
Peptídeo C baixo ou indosável
	Resistência à ação da insulina associada aos graus variados de deficiência de secreção
Peptídeo C variável
	Magros
	Sobrepeso/obeso, sedentário, hipertenso
	Início subagudo (4 P’s)
	Início insidioso, assintomático
	Tendência a cetoacidose
	Descompensação típica: estado hiperosmolar
	Herança associada ao HLA
	Herança poligênica
DIABETES MELLITUS GESTACIONAL
*Anormalidade da tolerância à glicose que se inicia durante a gestação (hormônio lactogênico placentário).
*Fatores de risco: gestantes de idade avançada, excesso de peso, HF de DM, baixa estatura (menor que 1,5m), SOP e/ou pertencendo de minorias étnicas de alto risco para DM. 
*Principais complicações: macrossomia fetal e aumento da mortalidade perinatal.
*Mulheres com DMG apresentam rico elevado de um novo DMG em gestação subsequente e de DM2 em longo prazo.
*Rastreio de todas as gestantes sem diabetes prévio entre 24 e 28 semanas de gestação.
*Diagnóstico: 
· Glicemia de jejum ≥ 92 mg/dl OU
· TTOG após 1 hora ≥ 180 mg/dl OU
· TTOG após 2 horas ≥ 153 mg/dl.
*Diferentemente do diagnóstico de DM em outras ocasiões, apenas um valor alterado assegura o diagnóstico de DMG.
OUTROS TIPOS DE DM
*Diabetes tipo MODY: monogênico, com padrão de herança autossômico dominante, idade precoce de aparecimento (antes dos 25 anos); pode variar de quadros de hiperglicemia muito leve e sem necessidade de tratamento (MODY 2 – GCK), a quadros mais graves; MODY 3 (mais comum) – HNF 1-alfa: importante sensibilidade à ação das sulfonilureias.
*Diabetes neonatal: monogênica, com início da hiperglicemia antes de 6 meses de vida, em pacientes com baixo peso ao nascer, e causado por uma mutação do gene que codifica uma parte do canal de potássio das células beta. Pode ser transitório ou permanente.
*Síndrome DEND: diabetes relacionado a alterações neurológicas (retardo do desenvolvimento, epilepsia, e fraqueza muscular); boa resposta às sulfonilureias.
*Diabetes mitocondrial: transmitido da mãe para a prole; surdez neurossensorial bilateral desde a infância. 
*Outras síndromes genéticas associadas: Down, Turner, Klinefelter, Huntington.
*Outras doenças endócrinas: síndrome de Cushing, feocromocitoma, hipertireoidismo, acromegalia, hiperaldosteronismo, glucagonoma, somatostatinoma.
*DM induzido por drogas: glicocorticoides, ácido nicotínico, beta-agonistas adrenérgicos, tiazídicos, pentamidina, vácor (raticida), fenitoína, olanzapina, inibidores de protease. 
TESTES DIAGNÓSTICOS EMPREGADOS
GLICEMIA DE JEJUM
*Medida da glicose no sangue venoso (soro ou plasma) após jejum de 8 a 12 horas.
TESTE ORAL DE TOLERÂNCIA À GLICOSE
*TOTG, TTG OU GTT.
*Após a administração oral de glicose anidra (75g ou 1,75 mg/kg para crianças) ou de dose equivalente de dextrose 82,5g diluída em 250 a 300 ml de água, ingerida em até 5 minutos, coleta-se sangue para a mensuração da glicemia nos tempos 0 – em jejum de 8 horas – e 120 minutos após ingestão.
*Método mais sensível para o diagnóstico.
*Quando deve ser realizado: glicemia de jejum limítrofe (100 a 125 mg/dl) e/ou alto risco de DM.
GLICEMIA CASUAL
*É aceita como método diagnóstico de DM apenas em indivíduos sintomáticos.
HEMOGLOBINA GLICADA (HbA1c)
*Reflete a média das glicemias dos últimos 3 meses.
*Pode ser utilizada como método diagnóstico quando é realizada por HPLC (em português, CLAE), porém tem limitações, especialmente diante de anemia ou hemoglobinopatia.
*Método HPLC em laboratório com certificação NGSP. 
*Avalia o risco de desenvolvimento de muitas complicações crônicas do DM.
*A glicemias mais recentes – do último mês – são as maiores determinantesdo valor da HbA1c, em torno de 50% do seu valor. Glicemias do penúltimo mês refletem 25% do seu valor, e dos dois meses anteriores, os outros 25%. 
	NÍVEL DE A1c (%)
	GLICEMIA MÉDIA (mg/dl)
	5
	98
	6
	126
	6,5
	140
	7
	154
	8
	182
	9
	211
	10
	239
*A glicemia média estimada (eAG) dos últimos 3 meses também pode ser calculada a partir dos valores de A1c:
eAG = 28,7 x A1c – 46,7
*A HbA1c deve ser medida rotineiramente durante o acompanhamento de todos os pacientes com DM para documentar o grau de controle glicêmico: pelo menos 2x ao ano em pacientes bem controlados e 4x ao ano em pacientes com mau controle ou em ajuste de tratamento. 
DIAGNÓSTICO
*Todos os pacientes devem ter ao menos 2 exames alterados em valores de DM, sejam quais forem, em qualquer intervalo, inclusive o mesmo exame repetido, para confirmar o diagnóstico de DM. Exceção: glicemia aleatória ≥ 200 mg/dl associada a sintomas clássicos (não precisa de exame adicional para que o diagnóstico seja confirmado). 
*Pré-diabetes: basta um único valor alterado após certificar, inclusive com outros testes, que não haja diabetes. Tratamento: MEV; considerar metformina para < 60 anos e com IMC > 35 kg/m2, nas mulheres com DMG prévio ou nos pacientes com hiperglicemia mais grave ou progressiva.
	
	JEJUM
	TTOG
	A1c (%)
	Casual
	Normal
	< 100
	< 140
	< 5,7
	
	Pré-diabetes
	100 a 125
	140 a 199
	5,7 a 6,4
	
	
DM
	
≥ 126
	
≥ 200
	
≥ 6,5
	≥ 200 + sintomas clássicos
*Glicemia capilar e glicosúria NÃO servem para o diagnóstico.
RASTREAMENTO POPULACIONAL
*Glicemia de jejum, TOTG ou HbA1c.
*IMC normal e sem FRs: a partir de 45 anos; pelo menos uma vez a cada 3 anos.
TRATAMENTO
*O controle rigoroso da glicemia é capaz de reduzir substancialmente a incidência de complicações crônicas (principalmente no DM1).
METAS
*Devem-se individualizar as metas de controle glicêmico de acordo com a faixa etária e as características do paciente. 
	PARÂMETROS
	META SBD
	META ADA
	Glicemia de jejum
	< 100
	80 a 130
	Glicemia pré-prandial
	< 100
	80 a 130
	Glicemia pós-prandial
	< 160
	< 180
	
HbA1c
	Em torno de 7% na maioria dos adultos (individualizar)
	Em torno de 7% na maioria dos adultos (individualizar)
*Idosos fragilizados: os riscos do controle glicêmico intensivo (hipoglicemia) podem ser maiores do que os benefícios potenciais. Um nível de HbA1c de 7,5% a 8% pode ser mais apropriado. 
*Crianças e adolescentes: em geral HbA1c abaixo de 7%, porém, em crianças com dificuldade de percepção de hipoglicemia, em geral HbA1c abaixo de 7,5% (HbA1c mais elevada para evitar hipoglicemia e todas as sequelas neurológicas). 
*Gestantes ou desejo de engravidar: HbA1c < 6%.
ESTRATÉGIAS DO TRATAMENTO
*MEVs; perda de peso (na presença de sobrepeso/obesidade); uso de medicamentos; controle de outros FRs para LOA (hipertensão, dislipidemia, cessação do tabagismo).
EDUCAÇÃO ALIMENTAR
*Não é suficiente a simples restrição de carboidrato simples.
*Açúcar simples (sacarose) não precisa ser proibida, exceto em casos de mau controle glicêmico ou no paciente que precisa perder peso; a sacarose, por não aumentar mais a glicemia que outros carboidratos em quantidades equivalentes, pode ser consumida, no contexto de uma dieta saudável, até o limite de 5% do Valor Energético Total (VET) diário.
*Restrição calórica: para obesidade/sobrepeso; perda ponderal de 0,5 a 1 kg/sem; devem ser evitadas dietas com menos de 1.200 kcal/dia para mulheres e 1.500 kcal/dia para homens, exceto em situações especiais e por tempo limitado, quando até dietas com valor calórico muito baixo, menos de 800 kcal/dia, podem ser feitas.
*Tipos de carboidrato: preferir os complexos (maior teor de fibras).
*Uso de adoçantes: aspartame, ciclamato, sacarina, acesulfame-K e sucralose são praticamente isentos de calorias, enquanto a frutose tem valor calórico idêntico ao da glicose.
*Alimentos diet (isentos de sacarose, mas que podem ter valor calórico elevado por seu teor de gorduras ou outros componentes); alimentos light (redução de 25% de qualquer nutriente do produto em relação ao original, não necessariamente açúcar ou calorias).
*Consumo de álcool: aumenta o risco de hipoglicemia.
ATIVIDADE FÍSICA
*Atividade aeróbica, 30 a 60 min/dia, em pelo menos 5 dias da semana, com um mínimo de 150 min/sem, com intensidade moderada, atingindo FC entre 50-70% da máxima para a idade, e 2-3 sessões de exercícios resistidos/sem.
MANEJO DA OBESIDADE
*Redução do peso de 5 a 10%: diminui HbA1c de 1-2% e glicemia de jejum de 40 a 50.
*A sibutramina aumenta o risco de DCV e está contraindicada a portadores de DM.
*O orlistate e o liraglutida, usados para tratamento de DM e de obesidade em quem não tem DM, parecem ser os medicamentos mais seguros para quem tem diabetes, contribuindo para melhorar a PA, glicemia e níveis lipídicos.
*Cirurgia bariátrica: indicada para IMC ≥ 40 kg/m2 e pacientes com morbidades, entre as quais DM, e IMC ≥ 35 kg/m2; em ambos os casos a cirurgia só deve ser indicada quando não há perda de peso após pelo menos 2 anos de tratamento clínico. 2017: IMC entre 30 e 35 kg/m2 em pacientes entre 30 e 70 anos, com DM há menos de 10 anos e mau controle glicêmico há pelo menos 2 anos. Técnicas mais usadas: gastrectomia vertical (sleeve), derivação gastrojejunal (by-pass gástrico). Parecem levar à remissão do DM2 (manutenção dos níveis normais de glicemia sem o uso de medicamentos antidiabéticos) por pelo menos 1 ano. 
DROGAS ANTIDIABÉTICAS
METFORMINA (BIGUANIDAS)
*Primeira droga!!!
*Diminuição do peso em 2 a 3 kg nos primeiros 6 m de tratamento. Reduz níveis de triglicérides (10-15%), e do inibidor-1 do ativador do plasminogênio (PAI-1), uma molécula com ação protrombótica, bem como a agregação plaquetária, e estimula a fibrinólise. Diminuição de eventos CV (estudo UKPDS 33). Evita a progressão para DM2 entre aqueles com pré-diabetes e reduz a esteatose hepática não alcoólica. Reduz o risco de neoplasias associadas ao DM (cólon, fígado, pâncreas e mama pós-menopausa).
*Baixo custo e bom perfil de segurança.
*Mecanismo de ação: inibe a produção hepática de glicose (gliconeogênese) e aumenta a sensibilidade celular à insulina.
*Não causa hipoglicemia (pois não aumenta secreção de insulina endógena).
*Posologia: 
· Liberação simples: disponíveis nas concentrações de 500, 850 e 1.000 mg, devem ser tomados junto às refeições, em doses fracionada 1 a 3x/d. A dose máxima é de 2.000 a 2.550 mg/d, em 3 tomadas. Deve-se iniciar com meio a 1 cp/dia e, em 1 a 2 semanas, se bem tolerada, a dose é aumentada para 1 cp, 2x ao dia, para alcanças a dose efetiva de 1.500 a 1.700 mg/d.
· Liberação prolongada (XR): dose única diária após o jantar, iniciando com 1 ou 2 cp e podendo aumentar para 3 ou 4 cp, se necessário. Está disponível nas concentrações de 500 mg, 750 mg e 1 g, com dose total diária de 500 a 2.000 mg/d.
*Eficácia: alta potência hipoglicemiante.
*Efeitos adversos: TGI (náusea, vômito, cólica, diarreia, gosto metálico e flatulência) – mais comuns no início do tratamento. A apresentação de liberação prolongada (XR, SR) apresenta tolerabilidade gastrintestinal muito melhor. Uma complicação muito temida é a acidose láctica (rara, porém com grande mortalidade), mas esse risco permanece apenas teórico, respeitando as contraindicações (principalmente a insuf. renal). Possibilidade de deficiência de vit. B12 no uso por mais de 6 meses.
*Contraindicações: quaisquer condições que predisponham ao acúmulo de lactato e acidose láctica, principalmente na insuficiência renal com TFG < 30 ml/min. Insuficiência respiratória (DPOC grave), ICC descompensada (hospitalizada) e insuficiência hepática/alcoolismo crônico. Deve ser evitada em intercorrências agudas graves (infecções, sepse e cirurgias de grande porte). Suspender a metformina pelo menos 48 h antes de qualquer procedimento envolvendo a aplicação de contraste. Também é ci na gravidez e lactação. 
SECRETAGOGOS DE INSULINA
*Sulfonilureias: ação longa, potente, de baixo custo, risco de hipoglicemia e ganho de peso.
*Glinidas: ação curta, controle da glicemia pós-prandial.*Mecanismo de ação: aumentam a secreção de insulina pelas células betapancreáticas. 
*Posologia: sulfonilureias 1 a 2x/d, 30 min antes do café e do jantar; glinidas 15 min antes das principais refeições, 1 a 3 x/d. Deve-se começar com doses pequenas e progressivamente crescentes. 
	CLASSES
	DROGAS
	DOSE DIÁRIA
	Nº DOSES DIÁRIAS
	APRESECNTAÇÕES (cp)
	Sulfonilureias
	Clorpropamida
	125 a 750
	1
	250 mg
	
	Glibenclamida
	2,5 a 20
	1 a 2
	5 mg
	
	Glipizida
	2,5 a 20
	1 a 2
	5 mg
	
	Glicazida de ação prolongada
	30 a 120
	1
	30 a 60 mg
	
	Glimepirida
	1 a 8
	1
	1, 2, 3, 4 , 6 e 8 mg
	Glinidas
	Repaglinida
	0,5 a 16
	1 a 3
	0,5, 1 e 2 mg
	
	Nateglinida
	120 a 360
	1 a 3
	120 mg
*Eficácia: indivíduos que têm boa resposta inicial à droga podem evoluir, no prazo de alguns anos ou décadas, para elevação progressiva da glicemia decorrente da deterioração também progressiva da função das células beta (falência secundária).
*Efeitos adversos: hipoglicemia e ganho de peso. Dermatite (tipo urticária) e até mesmo síndrome de Stevens-Johnson podem ocorrer por sensibilidade ao grupamento “sulfa”. 
*Contraindicações: DM1 (ineficazes), gravidez, insuficiência renal ou hepática, sensibilidade a sulfas e intercorrências médicas graves (cirurgia de grande porte, politrauma e infecções severas).
TIAZOLIDINEDIONAS (GLITAZONAS)
*Potentes sensibilizadores da ação da insulina (tecido musculoesquelético). 
*Posologia: pioglitazona, cp de 15, 30 ou 45 mg, dose única diária, sem necessidade de associação às refeições. 
*Eficácia: reduz a glicemia após um período de, pelo menos, 6 a 8 semanas e atinge o seu valor máximo após cerca de 12 semanas. Aumenta HDL, reduz ácidos graxos livres e causa modesta redução de triglicérides.
*Efeitos adversos: retenção hídrica (edema periférico e discreta anemia por hemodiluição) – uso de amilorida pode aliviar o edema; ganho de peso (maiores nos que também usam insulina ou sulfonilureias em associação à pioglitazona); não causam hipoglicemia; sinusite, faringite, mialgia, hepatotoxicidade (troglitazona – retirada do mercado); aumento do risco de fraturas (quadril, punho – sexo feminino); risco de CA de bexiga; redução de 16% do risco de IAM, AVC e morte.
*Contraindicações: DM1, doença hepática em atividade e gravidez. Devem ser evitadas na ICC NYHA III ou IV, mulheres na pós-menopausa, história de CA de bexiga ou hematúria inexplicada.
INIBIDORES DA ALFAGLICOSIDADE (ACARBOSE)
*Retarda a absorção de carboidratos (inibição das dissacaridases instestinais), por isso reduz a glicemia pós-prandial.
*Pouco usada devido à sua baixa eficácia e frequentes efeitos adversos TGI.
*Posologia: cp de 50 ou 100 mg; iniciada em doses baixas antes das refeições – 25 mg, 2 a 3 tomadas diárias, no início das principais refeições do dia – e titulada semanalmente.
*Efeitos adversos: não causa hipoglicemia; efeitos pela permanência prolongada dos carboidratos na luz intestina – flatulência, meteorismo, cólicas, distensão abdominal e diarreia; pode haver elevação das transaminases; não provoca alteração do peso. 
*Contraindicações: doença inflamatória intestinal, obstrução intestinal síndromes disabsortivas, doenças hepáticas, insuf. renal, gravidez, lactação e < 12 anos.
INIBIDORES DE DPP-4 (GLIPTINAS)
*Aumenta a secreção de insulina dependente de glicose e reduzem a secreção de glucagon no período pós-prandial (efeito “incretina”).
*Poucos efeitos adversos (boa opção para idosos).
	VIDAGLIPTINA
	50 mg, 2x ao dia; pode ser utilizada na insuficiência renal grave
	SITAGLIPTINA
	Cp de 25, 50 e 100 mg; dose única diária
	SAXAGLIPTINA
	Cp de 2,5 e 5 mg; dose única diária
	LINAGLIPTINA
	Cp de 5 mg em dose única diária; pode ser usada na insuficiência renal/hepática grave
	ALOGLIPTINA
	Cp de 6,25 mg, 12,5 mg ou 25 mg; dose única diária
*Eficácia: efeito preferencial sobre a glicemia pós-prandial; potência baixa/moderada.
*Efeitos adversos: não alteram peso e não provocam hipoglicemia. Náuseas, cefaleia, infecção urinária e faringite – leves. Hepatotoxicidade.
*Contraindicações: hepatopatias agudas, DM1, gravidez, lactação e < 18 anos.
AGONISTAS DE GLP-1
*Drogas injetáveis que melhoram a glicemia pós-prandial, não causam hipoglicemia, se associam a perda de peso significativa e diminuição do risco CV.
*Ligam-se aos receptores endógenos para GLP-1 e potencializam os efeitos desse hormônio incretínico, provocando aumento da secreção de insulina (“efeito incretínico”).
	
EXENATIDA
	Via subcutânea, 2 doses diárias (5 ou 10 microg), 30 a 60 min antes do café e jantar
	
LIRAGLUTIDA
	Via subcutânea, dose única diária sempre no mesmo horário;
Para DM: até 1,8 mg/d;
Para perda de peso: até 3 mg/d (mesmo na ausência de DM)
	LIXISENATIDA
	Via subcutânea, dose única diária
	DULAGLUTIDA
	Via subcutânea, dose semanal
	SEMAGLUTIDA
	Via subcutânea, dose semanal
*Eficácia: bem mais potente que os inibidores de DPP-4; alta potência; redução peso; podem servir como alternativa à insulinoterapia em pessoas com DM2 associada a obesidade e mau controle glicêmico; benefício cardiovascular.
*Efeitos adversos: náusea e perda de apetite; desconforto abdominal, pirose e cefaleia; pode interferir na absorção de outros medicamentos por VO (ex: ATB) por retardo do esvaziamento gástrico.
*Contraindicações: cetoacidose diabética, insuficiência hepática grave, distúrbio gastrintestinal grave (gastroparesia). A exenatida é ci na insuficiência renal grave. Carcinoma medular de tireoide ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2. 
INIBIDORES DE SGLT2
*Classe mais recente.
*Dapagliflozina: 10 mg, dose única diária.
*Empagliflozina: 10 ou 25 mg, dose única diária.
*Canagliflozina: 100 ou 300 mg, dose única diária antes do café.
*Aumentam a excreção urinária de glicose.
*Discreta perda de peso, diminuição de disfunção renal, redução da PAS e melhora do perfil hemodinâmico (efeito diurético da glicosúria). 
*Efeitos adversos: não provocam hipoglicemia; aumento do risco de infecções genitais (candidíase); discreta piora da TFG nas primeiras semanas de uso; hipotensão postural (efeito diurético); canagliflozina – aumento do risco de amputação de MMII.
*Ci: insuficiência renal grave (TGFG < 30 se MDRD ou < 45 se Cockroft-Gault) devido à provável ineficácia hipoglicemiante dessas drogas nessa situação; DM1, gestação e crianças. 
DIRETRIZES PARA O TRATAMENTO
*O tratamento tem que ser dinâmico e adaptado à fase da doença.
*Basear a escolha da droga na apresentação clínico-laboratorial do paciente. 
*Etapa 1: hiperglicemia discreta, obesidade e predomínio da resistência à insulina. Metformina (se intolerância à insulina: gliptinas, inibidores de SGLT2, análogo de GLP-1).
*Etapa 2: diminuição da secreção endógena de insulina e níveis mais elevados de glicose. Sulfonilureia ou glinida, ou incretínico, como agonistas de GLP-1 e inibidores de DPP-4, em associação à metformina ká em uso. 
*Etapa 3: geralmente após mais de 10 anos do diagnóstico; capacidade de secreção de insulina está muito comprometida. Iniciar insulina (NPH noturna) associada aos antidiabéticos orais.
*Etapa 4: franca deficiência de insulina. Insulinização plena opcional (basal-bolus): manter sensibilizador de insulina, análogo do GLP-1, inibidor do DPP-4 e inibidor do SGLT2.
*É necessário avaliar o controle glicêmico para titulação dos diferentes fármacos a cada dois a três meses.
*Se diagnóstico recente: MEV + metformina. Exceção: se glicemia extremamente elevada (> 300 mg/dl ou HbA1c > 10%) ou na presença de perda de peso significativa, cetose importante ou intercorrências agudas graves – droga inicial de escolha passa a ser injetável (insulina ou análogo de GLP-1).
*Se doença CV estabelecida: em associação à metformina ou em monoterapia, preferi análogos de GLP-1 ou os inibidores de SGLT2. 
INSULINA
*Efeitos anabólico: estímulo à captação de glicose pelos tecidos (fígado, musculoesquelético, tecido adiposo) pela maior expressão do transportador de membrana da glicose (GLUT4); estímulo à síntese de glicogênio (glicogênese) no fígado e no sistema musculoesquelético; estímuloà captação tecidual de aminoácidos; estímulo à expressão gênica e à síntese de DNA; estímulo à síntese de proteínas e ácidos graxos; estímulo à atividade da bomba de sódio e potássio.
*Efeitos anticatabólicos: inibição da síntese de glicose (gliconeogênese) e da quebra de glicogênio (glicogenólise) pelo fígado e sistema musculoesquelético; inibição da síntese de corpos cetônicos (cetogênese) pelo fígado; inibição da lipólise no tecido adiposo; inibição da apoptose celular; inibição da secreção de glucagon pelas células alfa.
*Classificação:
· Insulinas animais: suína ou bovina; atualmente em desuso (lipoatrofia no local de aplicação).
· Insulinas humanas: regular (humana pura, cristalina) e NPH (recebe adição de zinco e de algumas proteínas, como a protamina, para retardar sua absorção e prolongar sua ação).
· Análogos de insulina: lispro, asparte, glulisina, detemir, glargina e degludeca.
	
	BASAL
	BOLUS
	
OBJETIVOS
	Controle pré-prandial e nos intervalos entre as refeições
	Controle pós-prandial (2 a 3 h após as refeições)
	DURAÇÃO DE AÇÃO
	Intermediária ou prolongada
	Curta
	PICO DE AÇÃO
	Pouco pronunciado
	Pronunciado
	
TIPOS
	*Intermediária: NPH
*Prolongada: glargina, detemir, degludeca
	*Rápida: regular
*Análogos de ação rápida: lispro, asparte e glulisina
*Análogos de ação ultrarrápida: faster aspart
*Inalável
	Rápidas/prandiais
	
	
	
	
	Tipo de ação
	Preparações
	Início da ação
	Pico da ação (h)
	Duração da ação (h)
	Ultrarrápida
	Inalável
	12 min
	0,35 a 1
	2 a 3
	Ultrarrápida
	Faster Aspart
	0 a 10 min
	0,35 a 2
	3 a 5
	Rápida
	Asparte, lispro e glulisina
	5 a 15 min
	0,5 a 2
	3 a 5
	Curta (rápida)
	Regular
	0,5 a 1 h
	2 a 3
	5 a 8
 
	BASAIS
	
	
	
	
	Intermediária
	NPH
	1 a 2 h
	4 a 12
	14 a 18
	Prolongada
	Detemir
	1 a 3 h
	6 a 8
	18 a 22
	Prolongada
	Glargina 100 UI/ml
	2 a 4 h
	Sem pico
	20 a 24
	Prolongada
	Glargina 300 UI/ml
	6 h
	Sem pico
	36
	Prolongada
	Degludeca
	21 a 41 min
	Sem pico
	42
*Regular: 30 a 40 min antes das refeições.
*Asparte, lispro e glulisina: 15 min antes ou durante a refeição (assim como a ultrarrápida inalável ou análogo de ação ultrarrápida). 
*NPH pode ser misturada, na mesma seringa, com insulina de ação rápida ou ultrarrápida (pré-misturas). 
*A glargina e a detemir não podem ser misturadas com outros tipos de insulina no mesmo refilou seringa; associam-se a risco menor de hipoglicemias noturnas em comparação com a NPH; detemir costuma provocar ganho de peso menor em comparação a doses similares de glargina. 
*Degludeca: análogo de ação mais prolongada; aplicada 1 vez por dia; risco diminuído de hipoglicemias noturnas e maior flexibilidade no horário de administração (devido à sua longa meia-vida, o paciente pode fazer a aplicação em horário diferente do habitual, desde que haja um intervalo de ao menos 8 horas entre 2 aplicações sucessivas). 
PRESCRIÇÃO
*Doses no DM2: recém-diagnosticados com DM2 e péssimo controle, exigindo insulinoterapia plena já no início do tratamento – dose inicial de insulina é de 0,3 a 0,6 UI/kg/d; dose final 0,5 a 1,5 UI/kg/d. A dose média costuma ser maior entre aqueles com DM2 do que aqueles com DM1 (resistência à insulina); considera-se resistência grave quando o paciente necessita de mais do que 2,5 UI/kg/d ou 200 U/d.
*Esquemas de aplicação no DM2: 
1- Paciente com DM2 em uso de duas ou mais drogas orais e evoluindo com piora de glicemia (falência secundária – decorrente da perda progressiva da secreção endógena de insulina):
2- Manter todas as drogas orais em uso (inclusive secretagogos) + Adicionar uma dose de insulina basal (NPH 10 UI ao deitar – insulinização bedtime); prescreve-se insulina de ação intermediária/prolongada pois a resistência acontece principalmente pela manhã, por causa da elevação circadiana de hormônios contrarreguladores insulínicos (GH e cortisol) nesse horário. OBS: glargina e detemir noturno tem eficácia semelhante e menos hipoglicemias noturnas em comparação com o uso de NPH bedtime. 
3- Ajuste posterior da dose de insulina. Meta: glicemia de jejum de 80 a 130 mg/dl.
*Exemplo de esquema de ajuste de dose: medir glicemia capilar em jejum a cada dois dias. Se glicemia < 70 – diminuir 2 UI; se glicemia de 70 a 130 – manter a dose; se glicemia > 130 – aumentar 2 UI.
*Depois da obtenção da meta da glicemia de jejum, realizar HbA1c em 2/3 meses. Caso a Hb1Ac ainda esteja acima, mesmo com a glicemia de jejum dentro da meta, deve-se considerar a introdução de segunda dose diária de insulina (insulina rápida na maior refeição do dia, por exemplo, regular no almoço na dose inicial de 4 UI, com ajuste posterior conforme a glicemia 2 h após o almoço). 
*Quando o paciente passa para um tratamento com 2 ou mais doses de insulina por dia, devem-se suspender secretagogos e manter os sensibilizadores da insulina (metformina e/ou glitazona), incretínicos ou inibidores de SGLT2 (cuidados para evitar cetoacidose euglicêmica).
*Doses no DM1: dose inicial de 0,4 a 0,5 UI/kg; crianças pré-púberes, a dose média é de 0,25 a 0,5 UI/kg/d na ausência de cetoacidose diabética ou de 0,5 a 0,75 UI/kg/d na cetoacidose; para adolescentes, de 0,5 a 0,75 UI/kg/d sem cetoacidose ou de 0,75 a 1 UI/kg/d com cetoacidose. 
*Esquemas de aplicação no DM1: administração subcutânea diária de 2 ou mais doses de insulina de ação intermediária ou de 1 a 2 doses de insulina prolongada ou ultrarrápida antes das refeições no papel da insulina de bolus, ou prandial. Metade é usada como insulina basal, em 1 a 2 injeções por dia, e a outra metade da dose diária total, como insulina de bolus para a cobertura das excursões glicêmicas pós-prandiais.
*Contagem de carboidratos: estratégia de insulinoterapia, do tipo basal-bolus, em que a dose de insulina basal é fixa, mas a de insulina rápida ou ultrarrápida aplicada nas refeições (bolus) é variável e calculada pelo próprio paciente, a depender da quantidade de carboidratos consumida (relação carboidrato-insulina C-I: 1/15 – 1 unidade de insulina rápida/ultrarrápida para cada 15 g de carboidratos). 
MISTURAS
*Misturar 2 tipos de insulina (a basal e a de bolus) é comum quando o paciente está em tratamento intensivo com a intenção de reduzir o número de injeções diárias por dia. 
*Misturas mais comuns: NPH e regular, NPH e lispro e NPH e asparte (para aplicação antes do café da manhã e antes do jantar ou antes das 3 principais refeições do dia). 
*Ao aspirar duas insulinas, deve-se sempre aspirar antes a insulina de ação rápida. 
AUTOMONITORAÇÃO
*Deve ser realizada em diferentes horários do dia, permitindo o diagnóstico de hiperglicemia e/ou hipoglicemia assintomática.
*6 testes/dia, pelo menos 3 dias da semana, em DM1 ou DM2 com necessidade de ajuste de dose da insulina e 3 testes/dia em DM1 ou DM2 (usuários de insulina) estáveis. 
*Cada insulina deve ser ajustada de acordo com a glicemia obtida no momento do seu pico de ação. 
SITUAÇÕES ESPECIAIS
*Lua de mel: período imediatamente posterior ao diagnóstico do DM1, em que ainda há alguma secreção insulínica residual, necessitando de dose muito reduzida de insulina exógena (< 0,25 a 0,5 UI/kg/d) para manter os níveis glicêmicos normais. Em geral, essa fase dura no máximo de 6 a 12 meses. 
*Efeito do alvorecer: durante a madrugada e nas primeiras horas da manhã, ocorre um pico fisiológico de liberação de GH e do cortisol (hormônios com ação hiperglicemiante – “contrainsulínicos”), um fenômeno que pode desencadear hiperglicemia matinal por aumento da resistência à insulina e consequente aumento da secreção de glicose pelo fígado. 
*Efeito Somogyi: não existe (?); liberação de hormônios contrarreguladores após hipoglicemia na madrugada provoca hiperglicemia de rebote pela manhã. Estudos mais recentes sugerem que o efeito Somogyi, na verdade, não ocorre, e que a frequente hiperglicemia matinal pós-hipoglicemia na madrugada é decorrente do excesso de carboidratos ingeridos para corrigir a hipoglicemia. 
	
	Fenômeno do Alvorecer
	Antigamente chamado de efeito Somogyi
	Glicemia às 3 horas
	110
	40
	
Conduta
	Aumento da insulina noturnoou aplicar insulina basal noturno mais tarde
	Diminuição da insulina basal noturna
COMPLICAÇÕES AGUDAS DO DM
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