FARMACOLOGIA - AINES

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Os AINES possuem a capacidade de serem anti-inflamatórios, antipiréticos e analgésicos por reduzirem as sínteses 
de prostaglandinas (mediadores pró-inflamatórios), assim, são agrupados por suas características químicas. A classe dos 
anti-inflamatórios são divididos em não-esteroidais e esteroidais. Os anti-inflamatórios não-esteroidais agem interagindo 
com enzimas, já os esteroidais agem semelhantes aos hormônios endógenos conhecidos como “esteroides”, estando 
relacionados, portanto, com receptores intracelulares. 
 
Fisiopatologia da inflamaçao 
A inflamação é uma resposta a algum dano tecidual, ocasionando uma sucessão de mudanças, desde que a lesão 
não seja de tal grau, capaz de destruir sua estrutura e vitalidade. Esse dano pode ser causado por: traumas, infecção, 
alteração na temperatura, tumores, toxinas, etc. 
Geralmente, o próprio corpo consegue cessar essa 
inflamação, mas quando não há o balanço entre mediadores 
anti- inflamatórios (TGF-beta, IL-30 e IL-13) e pró-
inflamatórios (IL- 1beta, TNF e PG2), faz-se necessário o 
uso de AINEs. 
Sinais cardinais: calor, rubor, edema e dor  perda da função 
tecidual. A dor relaciona-se ao principal sinal de alerta, e o que 
mais reduz a qualidadede vida. 
 Os AINEs são fármacos capazes de inibir a ação da enzima 
COX, promovendo uma redução dos efeitos inflamatórios 
causados pelos mediadores. 
AINEts = inibem tanto COX-1, quanto COX-2 
AINEs seletivos para COX-2 
 
 
 
 
 
s E N I A 
REVISAO 
1. Lesão tecidual libera histamina, aumento do fluxo 
sanguíneo e aumento da permeabilidade dos 
capilares. 
2. A histamina provoca extravasamento dos 
capilares, liberando fagócitos e mediadores 
inflamatórios no meio (favorecer a diapedese). 
3. Fagócitos englobam bactérias, células mortas e 
resíduos celulares. 
4. Plaquetas se movem para fora dos capilares a fim 
de iniciar o processo de controle e reparo da 
lesão. 
 
A injúria provoca um processo inflamatório local mediado por citocinas e sinalizadores químicos que irão 
estimular a liberação de fosfolipídeos de membrana (fosfatidilconina e fosfatidilatanolamina), que serão convertidos pela 
fosfolipase A2 em ácido araquidônico, que a partir da ação enzimática da COX/lipoxigenase (enzimas intracelulares), irá 
produzir mediadores inflamatórios, como as prostaciclinas, prostaglandinas e tromboxanos. As prostaciclinas e as 
prostaglandinas (geradas na cascata da fosfolipase A2) são mediadores pró-inflamatórios responsáveis por desencadear a 
fase 1 (vasodilatação e aumento da permeabilidade celular) os tromboxanos e leucotrienos são substâncias responsáveis 
pela fase 2 (efeito quimiotáxico para eosinófilos, neutrófilos e macrófagos). 
O processo é dividido ainda em três fases distintas: fase aguda, fase subaguda e fase proliferativa crônica. 
 
A administração de anti-inflamatórios não deve ser realizada em qualquer fase da inflamação, pois, para realizar 
um efeito benéfico, o anti-inflamatório não deve agir nas fases de ativação e de ação das células de defesa; o processo 
inflamatório, entretanto, se não for dosado e atenuado, desencadeia sua terceira fase, caracterizada por lesão tecidual e 
perda de função, sendo ideal a interferência de AINES. 
 
Obetivos do Tratamento 
Aliviar os sintomas e preservar a função do órgão/membro, retardar ou deter a lesão tecidual, além de possuírem 
propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas combinadas, isso se dá a partir do bloqueio da enzima COX, 
inibindo a cascata do ácido araquidônico e consequentemente a produção de mediadores inflamatórios. 
 Inflamação: Os AINEs têm sua principal aplicação clínica como agentes anti-inflamatórios no tratamento de 
distúrbios músculos esqueléticos, como artrite reumatoide e osteoartrose. Em geral, os AINEs fornecem 
principalmente alívio sintomático da dor e inflamação associada à doença e não são considerados FARMD. 
 Dor: Quando empregados como analgésicos, esses fármacos costumam ser eficazes apenas contra dores de baixa a 
moderada intensidade, como a dor de dentes. Embora sua eficácia máxima seja geralmente muito menor do que a 
dos opioides, os AINEs não têm os efeitos adversos indesejáveis dos opiáceos sobre o SNC, incluindo depressão 
respiratória e potencial de desenvolvimento de dependência física. A coadministração de AINEs pode reduzir 
a dose de opioide necessária para controle suficiente da dor e reduzir a probabilidade de efeitos opioides 
adversos. Os AINEs não alteram a percepção de outras modalidades sensoriais que não a dor. Eles são 
particularmente eficazes quando a inflamação causa sensibilização periférica e/ou central de percepção da dor. 
Assim, a dor pós-operatória crônica ou a que surge da inflamação, como a dor artrítica, é bem controlada 
pelos AINEs, ao passo que a que surge de uma víscera oca em geral não é aliviada. Uma exceção a isso é a 
dor menstrual. A liberação de prostaglandinas pelo endométrio durante a menstruação pode causar cólicas 
graves e outros sintomas de dismenorreia primária; o uso dos AINEs para o tratamento dessa condição obteve 
considerável sucesso. Os AINEs são comumente utilizados como terapia de primeira linha para tratar ataques de 
enxaqueca e podem ser combinados com fármacos de segunda linha, como os triptanos (p. ex., uma combinação 
de dose fixa de naproxeno e sumatriptano ), ou com antieméticos para auxiliar no alívio das náuseas associadas. 
 Febre: O tratamento antipirético é reservado aos pacientes nos quais a febre em si pode ser prejudicial e para 
aqueles que apresentam alívio considerável quando a febre é reduzida. Pouco se sabe sobre a relação entre a febre 
e a aceleração de processos inflamatórios ou imunes; pode às vezes ser um mecanismo fisiológico protetor. O 
curso da doença do paciente pode ser obscurecido pelo alívio dos sintomas e a redução da febre pelo uso de 
fármacos antipiréticos. Os AINEs reduzem a febre na maioria das situações, mas não a variação circadiana da 
temperatura ou o aumento da resposta ao exercício ou aumento da temperatura ambiente. 
Enzimas COX 
A primeira enzima na via sintética das PG é a COX (ciclooxigenase), também conhecida como PGG/H sintase 
(prostaglandina H sintase). Essa enzima converte o AA nos intermediários instáveis PGG2 e PGH2, além de promover a 
produção de prostanoides, TxA2 e de uma variedade de PG. 
Existem duas formas de COX, a COX-1 e COX-2. Antigamente, acreditava-se que somente a COX-1 fosse 
constitutiva, isto é, independe do processo inflamatório/alterações do meio para ser ativada (por ex. quando as plaquetas 
precisam se agregar, produzem COX-1 para a produção de TxA2 e quando o endotélio precisa vasodilatar ou quando a 
mucosa gástrica precisa produzir mais mudo para produzir PG12, etc) e que a COX-2 fosse induzida por estímulo 
inflamatório (enzima indutiva), no entanto, posteriormente, descobriu-se que a COX-2 também é constitutiva e que possui 
uma expressão aumentada na presença de tal estímulo. 
 Pelo fato de sua expressão ser regulada por citocinas e mitógenos, acreditava-se que a COX-2 era a fonte dominante 
de formação de PG em inflamação e câncer. Assim, os inibidores seletivos de COX-2 foram desenvolvidos com base na 
hipótese de que eles iriam promover eficácia semelhante aos AINEts com melhor tolerabilidade GI. A maioria dos coxibes 
foi gravemente restringida em seu uso ou retirada do mercado, tendo em vista seu perfil de efeitos adversos, 
principalmente cardiovasculares. 
 
 
MECANISMO DE AÇÃO: Os AINES são antagonistas competitivos da COX (na maioria das vezes reversíveis) no sítio de ação 
dessa enzima  ligação reversível com a COX (exceção do ácido acetilssalicílico, que forma uma ligação covalente com o 
resíduo de aa serina 530 e os seletivos COX-2). 
 
 
 
 
 
 
 O canal de acesso ao sítio ativo da COX-1 é mais estreito do que a COX-
2. Um fármaco pequeno vai conseguir acessar tanto o canal estreitoquanto o 
canal largo (AINE não seletivo). 
Aumento da interação, além do tamanho, = seletivo para COX 2. 
 
 
 
 
 Rins: PGs são importantes para a manutenção do fluxo sanguíneo dos rins (em condições de falência cardíaca 
congestiva, cirrose ou insuficiência renal servem como tentativa de reparo). 
 Plaquetas: nas plaquetas, apenas a isoforma COX-1 é detectada. O AAS é utilizado para tratamento de 
doenças tromboembólicas, por conta da sua ligação irreversível que reduz a quantidade de COX-1 livre em uma 
plaqueta, reduzindo assim, sua capacidade de se agregar. No geral, os AINEs aumentam o tempo de sangramento, 
no entando em dose baixa (AAS infantil 50 a 100mL,) não tem efeitos anti-inflamatórios nem analgésicos 
em adulto, mas sim pode ser utilizado seguramente para prevenção de eventos tromboembólicos. O efeito do 
AAS só passa quando as plaquetas são naturalmente substituídas, o que ocorre após 7 ou 10 dias. 
 Gestação e parto: importantes para a indução das contrações uterinas durante o parto, manutenção de uma 
gravidez saudável e é importante para a implantação do óvulo. 
 Obs: Cytotec/misoprostol (mimetiza PGE) – inicialmente produzida como protetor gástrico, por estimular a 
produção de muco e fatores protetores, hoje é utilizado para interrupção de gestação até o primeiro trimestre (estimula 
a contração uterina). 
 
A ativação de COX-2 ocorre em concentrações cerca de 10 vezes menores de substrato (ácido araq) que o 
necessário para ativar a reação de ciclooxigenação na COX-1. Ela é mais expressa em estímulos inflamatórios. 
Porque existe uma seletividade de alguns fármacos para a COX-2? 
Metabolismo hepático 
TOLBUTAMIDA 
Deslocamento da ligação cm proteínas plasmáticas 
VARFARINA 
FENITOÍNA 
OUTROS AINES 
Drogas com eliminação renal 
METROTEXATO 
LÍTIO 
Redução da secreção tubular 
PROBENICIDA 
 
 Rim: expressa constitutivamente na mácula densa, participa da produção de renina e do equilíbrio no SRAA. O 
aumento da renina renal que ocorre depois da restrição de sódio na dieta necessita da indução de COX-2 
 Sistema gastrointestinal: os inibidores seletivos de COX-2 possuem efeitos colaterais reduzidos sobre o TGI, 
porém não isenta a ocorrência dos mesmos, o que mostra um estudo em que o uso de seletivos COX-2 em animais 
com mucosa colônica inflamada resultou em bloqueio da síntese de PGs e aumento importante na severidade do 
dano da mucosa. O tratamento contínuo resultou em perfuração da mucosa e morte de 100% dos animais  papel 
protetor da COX-2. Animais KO (mutado para produção de um gene) para COX-2 têm uma resolução de úlcera 
gástrica diminuída. 
 Útero e ovário: 
inibição previne a ovulação. Animais fêmeas KO não ovulam e têm múltiplas deficiências no sistema reprodutor. 
A COX-2 é altamente expressa no parto, por isso para tratamento de parto prematuro com inibidores selestivos 
para COX-2 (diminuir contrações). 
 Vasos sanguíneos: a produção de PGI2 (vasodilatadora 
e antitrombótica) endotelial em humanos saudáveis parece 
depender da COX-2  coxibes (COX-2 seletivos) 
favorecem trombose venosa, AVE, embolia pulmonar, 
IAM. 
 
 
------ Aines nao seletivos çontra COX-2 ------- 
Exemplos: Salicilatos (aspirina), classe do ácido propiônico (Ibuprofeno), classe do ácido acético (indometacina), 
classe do aminofenol (paracetamol acetaminofeno), classe do ácido acético (diclofenaco), classe do oxicam (piroxicam), 
classe do fenamato (mefenamato), classe das cetonas (nabumetona). 
 
Salicilatos 
Ácido acetilsalicílico é um acetilado do ácido salicílico. = menos agressivo ao TGI 
 
 Uso terapêutico 
 Efeito analgésico (dor leve a moderada – não é eficaz em dores viscerais), antipirético e antiinflamatório. 
 No TGI tem efeito de dispepsia, erosão, anemia (sangramento GI) e ulceração. 
 Também tem efeito de anti-agregação plaquetária, contribuindo para aumento do tempo de sangramento. 
 Efeito renal: alteram a homeostasia, diminuindo a excreção de sódio (aumentando a absorção) que resulta em 
ganho de peso, edema periférico e aumento da PA. Diminui a secreção de potássio podendo causar hipercalemia e 
também altera a hemodinâmica renal podendo causar insuficiência renal aguda (não possui relação direta com a 
dose e com o tempo de tratamento). 
 
 Farmacocinética e metabolismo 
 Absorção: VO 
pkA x pH  AAS é rapidamente absorvido por VO, um pouco no estômago e a maior parte nas porções iniciais do 
intestino delgado. 
 É lipossolúvel 
 Se liga bastante a proteínas plasmáticas 
 Metabolismo via hepática (biotransformação) 
 Excreção urinária que depende do pH (aumentando o pH facilita sua excreção) . 
 
 
 
É uma provável isoforma constitutiva da 
COX-1 encontrada no SNC (devido a ação do 
paracetamol/acetaminofeno). Maior ação 
modulando a dor e a febre no SNC, e menor 
ação anti-inflamatória. 
Obs1: O uso de AAS como anti agregante plaquetário é utilizado em pacientes com alto risco cardiovascular, como 
diabéticos, ou com episódio de doença cardiovascular prévia (ex.: IAM), pois a sua ligação à enzima COX é realizada de 
maneira irreversível a partir de uma ligação covalente à enzima. 
Obs2: Por esse motivo de anti agregante plaquetário que o AAS é contraindicado em casos de suspeita de dengue, pois a 
própria patogênese do vírus da dengue favoreve sangramentos/hemorragias por inativação plaquetária generalizada. 
Obs3: pacientes que fazem uso crônico desse medicamento como antiagragante plaquetário deve suspender seu uso em 
casos de cirurgias, por aumento de risco de hemorragias durante os procedimentos, essa suspensão deve ser um período 
em média da vida útil de uma plaqueta (7 a 10 dias). 
 
Derivados dos Para-Aminofenóis 
Efeitos terapêuticos: 
Antipirético, analgésico (dor leve a moderada) e baixa atividade anti-inflamatória. 
 
 
 
Foi visto que a IC50 (concentração necessária para inibir 50% da 
atividade da enzima) do acetaminofeno é muito alta- comparado à aspirina, 
diclofenaco e ibuprofeno - para COX-1 e COX-2 e menor para COX-3.  
potência = inversamente proporcional a IC50. Ou seja, atua na modulação de 
dor e febre apenas. 
 Prováveis características particulares em seu mecanismo de ação: 
Influência da glutationa peroxidase (enzima) na potência 
do acetaminofeno contra a atividade da COX-1 e COX-2: 
Na presença da enzima peroxidase (degrada peróxido) a 
potência do acetaminofeno para inibir COX-1 e COX-2 é 
aumentada, ou seja, seu efeito inibitório é potencializado em 
ambiente com reduzida concentração de peróxidos. 
E se na inflamação há grande quantidade de peróxidos/ROS e 
consumo de peroxidase, esse ambiente não favorece a ligação 
acetaminofeno-COX. 
 
Um dos produtos do ciclo da peroxidase participa da 
ativação da PG2, induzindo a ativação da COX para a 
conversão do seu precursor (AA). O produto necessário, se 
chama composto I, que é uma forma ativa essencial, 
formada na presença de peróxidos ou radicais livres. O 
composto I irá fornecer elétrons para a substância 
intermediária II, que irá fornecer para a COX produzir PG2. 
Após a transferência, o composto I é convertido em composto 
II, sua forma inativa e reduzida. 
O acetaminofeno tem papel importante no processo de conversão do composto I em composto II. Assim, se houver 
pouca peroxidase no meio, esse papel será baixo.  o papel do acetaminofeno DEPENDE da redução do composto I, 
portanto, de uma grande quantidade de peroxidase para que o composto I seja reduzido e não utilizado no ciclo da COX. 
 
Obs1: Em meios inflamados a ligação do paracetamol à enzima COX é quase impossível, pois, haverá uma maior ligação 
dos peróxidos ao paracetamol, impedindo sua ação na COX, diminuindo a sua potência. 
Obs2: Altas doses de acetaminofeno (> 4 a 6 g/dia) estão relacionadas com hepatotoxicidade, podendo causar degeneração 
de hepatócitos e insuficiência hepática grave. 
Obs3: Em casos de suspeitade dengue, o principal AINE a ser prescrito quando se quer debelar a febre é o paracetamol. 
Para efeitos analgésicos, mesmo em caso de suspeita de dengue, pode-se considerar a prescrição de dipirona, mesmo que 
ele apresente certa atividade anti-plaquetária – pois esta droga se liga e inibe a COX-1 das plaquetas de maneira reversível 
(diferente do AAS). 
Obs4: O paracetamol e o dipirona possuem propiedades bastante semelhantes: analgésica e antipirética, por inibirem a 
COX-3, não possuindo ação anti-inflamatória ou antiplaquetária. Como ambos possuem baixa ação sob as demais COX 
eles não possuem uma classificação tão coerente como AINE. 
 
Diclofenaco 
Efeito terapêutico: analgésica (muito utilizado para dor osteoarticular), antipirética e anti-inflamatória. 
É um fármaco relativamente não-seletivo como inibidor da COX-2. 
Por que o paracetamol tem baixa atividade anti-inflamatória? 
 Propriedades Farmacocinéticas 
 Absorção por VO: absorção quase completa no intestino, sendo um fármaco gastrorresistente. 
Obs: Se ingerido logo após a alimentação, a absorção do diclofenaco será retardada, por demorar mais no estômago, 
porém, a concentração final disponível será semelhante (característica bastante comum em fármacos absorvíveis no 
intestino); 
 Alta ligação a proteínas plasmáticas (99,7%). 
 Biotransformação hepática. 
 Excreção urinária: 60% da dose administrada é excretada conjugado ao ácido glicurônico da molécula intacta e 
como metabólitos (a maioria dos quais são também convertidos a conjugados glicurônicos). 
Principais efeitos adversos: distúrbios no TGI e ulcerações pépticas. 
Coxibes 
Podemos citar o celocoxib e o rofecoxib como exemplos de fármacos dessa classe, que são potentes inibidores 
seletivos da COX-2, sendo eficazes no tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite e atuam como analgésicos e 
antipiréticos. 
Uma propriedade importante é que esses fármacos possuem pouco efeito sobre as prostaglandinas da mucosa 
gástrica ou sobre a agregação plaquetária. 
Um dos principais modos utilizados para obter seletividade pela enzima COX-2 se deu pelo tamanho da molécula 
(pois, o canal de acesso para o sítio ativo da COX-1 é estreito e o da COX-2 é mais largo), e também mudanças estruturais 
para maior interação de cadeias do coxibes com aa da enzima COX-2. 
Obs1: Um dos principais efeitos adversos observados em estudos com os coxibes é o potencial de aumento de risco para 
eventos cardiovasculares, como IAM e AVE. 
 Propriedades Farmacocinéticas 
 Absorção VO: semelhante ao que ocorre com o diclofenaco, administrar o medicamento após a ingestão de 
alimentos (principalmente rico em gorduras), retarda a absorção desses fármacos, resultando em um “atraso” na 
absorção de 4 horas, todavia, haverá aumento da biodisponibilidade em cerce de 20% (CUIDADO!!!).  Isso 
decorre do aumento da lipossolubilidade do fármaco por interação com os lipídeos do alimento ingerido. 
 Biotransformação hepática; 
 Excreção hepática (menos de 1% é excretado pela urina) 
Efeitos Adversos dos AINES 
 Um dos principais efeitos adversos associados ao uso dos AINES são os efeitos gastrointestinais causados pela 
maioria dos AINES não-seletivos. Em que após a inibição da COX-1 haverá uma redução da síntese de PGE2 e 
consequentemente uma queda na secreção de muco, bicarbonato e diminuição de fluxo sanguíneo no local – por 
vasoconstrição (diminuindo a [O2] = necrose/formação de úlceras). 
 Dentro dos efeitos adversos renais, citamos efeitos compensatórios fisiológicos frente à acometimentos renais, 
cardiovasculares, dentre outros, que afetam a função renal. Como resposta à patologia, teremos o aumento de liberação de 
substâncias vasoconstritoras (Angiotensina II, catecolaminas e vasopressina), que atuarão reduzindo o lúmen das arteriolas 
renais, e contralateralmente, como resposta compensatória, haverá ação de moléculas vasodilatadoras, como a PGE2, a fim 
de preservar a TFG. Caso esses pacientes acometidos por essas patologias façam uso de AINES, haverá um desbalanço 
desse mecanismo e uma anulação da resposta vasodilatadora, prevalecendo os vasoconstritores, agravando o quadro 
(processos isquêmicos, necrose, nefrite e insuficiência renal). 
 
 Uso de inibidores seletivos de COX-2 e risco cardiovascular: fisiologicamente de forma constitutia a enzima COX-1 
encotra-se nas plaquetas – com função de agregação plaquetária – e a COX-2 encontra-se no endotélio – com função de 
produzir prostaciclina com função antitrombótica e vasodilatadora. Pacientes em uso de fármacos seletivos para COX-2 irá 
gerar um desbalanceamento na atividade coagulativa, em que haverá uma inibição da produção de prostaciclinas 
(antitrombótica e vasodilatadora) e a permanência da estimulação de tromboxanos (pró-trombótica), favorecendo a 
formação de trombos, aumentando o risco de eventos cardiovasculares. 
 
 
 
COX-1 COX-2 (SELETIVOS) 
- Úlceras pépticas; 
- Sangramentos no TGI; 
- Problemas renais; 
- Síndrome de Reye; 
- Hipertensão; 
- Problemas Cardiovasculares (ex.: IAM); 
- Problemas renais; 
 
Escolha do AINE Adequado 
 Parâmetros para escolha do AINE: 
 Eficácia; 
 Custo-eficiência; 
 Segurança; 
 Associação medicamentosa; 
 Adesão ao tratamento; 
Obs1: um AINE deve ser sempre prescrito levando em consideração que o mais indicado é a prescrição na dose mais 
baixa e por um tempo mais baixo possível; Inicialmente o mais utilizado é um AINE não-seletivo, pois, não existem 
potências comparáveis em relação à selitividade. 
Obs2: Uma forma indicada de uso dos AINES é antes ou após as refeições (fisiopatologia descrito mais a cima), com 
intuito de preservar a mucosa gástrica; aqueles pacientes portadores de úlceras pépticas ou duodenais o mais indicado é a 
ingestão do fármaco concomitante a fármacos gastroprotetores, como os IBPs (omeprazol, pantoprazol). 
Obs3: levar sempre em consideração os fatores de risco, como risco cardiovascular prévio, presença de alguma outra 
doença de base que possa ser risco, problemas pépticos prévios, sexo (mulher já possui risco aumentado para formação de 
trombos), idade (mulher + idade superior a 45 anos já possui risco aumentado para eventos trombóticos), apresentação 
clínica atual do paciente (cuidado com dengue e doenças com risco hemorrágico), uso de medicamentos diariamente (ex.: 
anticoncepcional que aumenta o risco de eventos trombóticos e risco de interação medicamentosa). 
Obs4: em casos de intoxicação por paracetamol, deve ser administrada a molécula antídoto para neutralização e excreção 
dos metabólitos tóxicos, que no caso é a glutationa, ou seus precursores, como a N-acetilcisteína.