Resposta imune contra transplantes

Prévia do material em texto

Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
Angie Martinez 
Imunologia dos transplantes 
Como e por que o corpo rejeita transplantes de órgãos e 
medula óssea? 
Tipos de transplante 
• Autólogo: quando o doador e o receptor são o 
mesmo indivíduo. Acontece em alguns 
tratamentos onde o material doado é retirado do 
próprio indivíduo. 
• Isogênico: quando o receptor e o doador são 
indivíduos geneticamente idênticos. Acontece no 
caso de transplantes entre gêmeos univitelinos. 
• Alogênico: são aqueles nos quais o doador e o 
receptor são indivíduos da mesma espécie, 
porém, geneticamente diferentes. Esse tipo é o 
mais comum. Pode gerar um tipo de resposta 
imune, chamada resposta contra antígenos 
polimórficos, ou seja, resposta contra antígenos 
que são iguais, mas com diferenças relativas aos 
polimorfismos genéticos que modificam essas 
proteínas. 
• Xenogênico: quando o doador e o receptor são 
indivíduos de espécies diferentes. No caso de 
humanos ocorrem alguns tipos de transplantes 
derivados de outras espécies, como porcos, 
ovelhas... 
Tipos de rejeição 
• Hiperaguda: rejeição extremamente rápida, que 
acontece horas após a cirurgia, causada por 
oclusão das artérias do enxerto. 
• Aguda: ocorre de dias a semanas após o 
transplante, mediada por resposta imune celular. 
• Crônica: acontece de meses a anos após o 
transplante, mediada por doença vascular no 
enxerto. 
Todos esses tipos de rejeição são mediados pelo sistema 
imune. 
Rejeição hiperaguda 
• É mediada por anticorpos naturais. 
 
Figura 15.46. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
Exemplo de transplante de rim. O vermelho é o 
transplantado. 
Nesse indivíduo, a partir do momento em que a circulação 
sanguínea é reconectada ao novo rim, os anticorpos do 
indivíduo entram em contato com a parede do endotélio 
renal e por algum motivo são capazes de reconhecer as 
células endoteliais desse órgão. Em muitos casos, é 
possível que esses anticorpos também reconheçam as 
hemácias – muitos antígenos de células epiteliais são 
expressos em hemácias. Então, em muitos casos, os 
anticorpos também se ligam às hemácias remanescentes 
da circulação do órgão doado. Independente se a ligação 
for no endotélio ou nas hemácias, a ligação do anticorpo 
gera ativação de células da circulação, principalmente 
neutrófilos e monócitos. Essas células vão ser ativadas e 
começam a secretar mediadores inflamatórios, citocinas 
principalmente e da início a uma resposta inflamatória 
nesse vaso, ativando coagulação, formação de trombos 
inflamatórios e isso gera oclusão do vaso – o que provoca 
a morte do órgão. 
Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
Angie Martinez 
• Por que esses anticorpos se ligam e reconhecem 
esse órgão transplantado? 
• Essa rejeição hiperaguda é uma rejeição 
dependente de hipersensibilidade do tipo II. Esse 
tipo de indução de dano tecidual causado pela 
ligação direta de anticorpos a antígenos em 
células é característico da hipersensibilidade do 
tipo II destrutiva. 
• Ocorre por incompatibilidade de ABO – grupo 
sanguíneo. Os antígenos de grupo sanguíneo são 
expressos em hemácias e nas células endoteliais. 
E, quando há o transplante entre pessoas que tipos 
sanguíneos diferentes, é possível que esses 
anticorpos – considerados anticorpos naturais, 
produzidos de forma natural contra antígenos 
sanguíneos, vão reconhecer as células endoteliais 
e hemácias do órgão transplantado, induzindo a 
rejeição hiperaguda. 
• A incompatibilidade ABO é a mais comum 
causadora de rejeição hiperaguda, então não é 
indicado que se faça transplante de órgãos sólidos 
entre indivíduos de grupos sanguíneos diferentes. 
Levando em conta a lógica de transplante (AB 
não doa para A, mas A doa para Ab...). Aplicar a 
mesma regra de transfusão sanguínea. 
• Além do grupamento ABO, existem outros 
grupamentos sanguíneos que também podem 
causar rejeição hiperaguda. Também pode 
ocorrer a presença de anticorpos contra moléculas 
de MHC que são polimórficas (já que as proteínas 
de MHC das pessoas são diferentes). 
• Para impedir a rejeição hiperaguda, faz-se o teste 
de reação cruzada – pega um pouco do sangue do 
doador e um pouco de soro da pessoa que vai 
receber (o qual possui anticorpos). Se misturar o 
sangue do doador com o soro do receptor e 
ocorrer aglutinação de hemácias, significa que 
existem anticorpos no receptor capazes de 
reconhecer as hemácias do doador. Logo, o 
transplante não pode ocorrer pois haverá rejeição 
hiperaguda. 
• Esse tipo de reação é um dos principais problemas 
dos transplantes xenogeneicos, porque ao 
transplantar de indivíduos de espécies diferentes, 
é possível que existam outros grupos sanguíneos 
ainda mais complexos nesses animais e que o 
indivíduo possua anticorpos naturais contra esses 
tipos. Além disso, a presença de uma quantidade 
de antígenos polimórficos muito maior. 
• Existe uma possibilidade que não é feita com 
muita frequência, mas é possível: a 
desensibilização com goma globulina, uma forma 
de diminuir a rejeição hiperaguda, nos casos em 
que o único órgão disponível seja aquele e o 
indivíduo possa falecer sem o transplante. 
• Essa rejeição é tão rápida porque os anticorpos já 
estão prontos no indivíduo – por serem naturais. 
• Esses anticorpos, assim que a circulação é 
reestabelecida no órgão doado, vão ser capazes de 
começar a se ligar nas hemácias e a resposta 
inflamatória começa, com a ativação das células. 
Ocorre inclusive a ativação do complemento, já 
que esses anticorpos se ligam no endotélio. Essa 
resposta inflamatória resulta na morte rápida 
desse órgão – perda de função. 
Rejeição aguda 
• É o tipo mais comum de rejeição, por acontecer 
em transplantes alogênicos – feitos com maior 
frequência. 
• É uma reação mediada por linfócitos T. Logo, 
uma hipersensibilidade do tipo IV. 
 
Figura 15.41. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• 2 camundongos possuem o MHCa. Eles são 
homozigotos para o MHC e têm apenas um alelo, 
denominado com a. Ambos têm o mesmo MHC. 
Ao fazer um transplante de pele entre eles, 100% 
dos transplantes sobreviveram. Não houve 
rejeição. 
Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
Angie Martinez 
• Ao fazer a mesma coisa com 2 camundongos da 
mesma espécie, porém, geneticamente diferentes, 
um com MHCa e o outro com MHCb, todos os 
transplantes são rejeitados um pouco depois de 10 
dias. Isso já mostra que o MHC está envolvido. 
Apenas a diferença entre eles foi suficiente para 
promover essa rejeição. 
• Quando se faz o experimento uma segunda vez, 
entre os mesmos camundongos geneticamente 
diferentes, a rejeição é ainda mais rápida, em 
torno de 5 a 6 dias. Tal fato demonstra que existe 
a aquisição de memória imunológica para 
resposta contra esse transplante – característica 
de linfócitos T e linfócitos B. Até aqui, há a 
dúvida de quem está reconhecendo o MHC e 
desenvolvendo uma resposta inflamatória, se o B 
ou o T. 
 
Figura 15.41. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Para ter certeza de que a rejeição aguda a 
transplantes é mediada por linfócitos T, pegaram 
o camundongo azul que já tinha recebido e 
rejeitado o transplante do camundongo amarelo, 
purificaram seus linfócitos T e transferiram para 
o camundongo azul que nunca tinha recebido o 
transplante antes. Fizeram o transplante nesse 
camundongo azul com os novos linfócitos T e 
este rejeitou também o transplante no mesmo 
tempo que da segunda vez do outro, depois de 
adquirir a memória. 
• Com esses experimentos ficou demonstrado que 
o MHC define a capacidade que o indivíduo tem 
de rejeitar o transplante e que essa rejeição é 
mediada pelos linfócitos T. 
• Esse tipo de rejeição é o principal acometimentoem transplantes que não envolvem indivíduos 
com o MHC idêntico, que leva à resposta 
alogênica. A resposta alogênica é a resposta 
contra antígenos polimórficos – proteínas iguais 
produzidas por genes diferentes. Isso não 
interfere na função, mas são geneticamente 
diferentes. Polimorfismos em proteínas iguais 
não são comuns em uma mesma população, a não 
ser com MHC – elas são naturalmente 
extremamente polimórficas entre os humanos. 
• Logo, essa resposta pode ocorrer contra qualquer 
antígeno polimórfico, mas é mais comum contra 
o MHC – por essas características particulares 
que ele possui. 
• Tem outro motivo para que a rejeição aguda seja 
normalmente uma resposta imune contra o MHC 
presente no órgão transplantado: aloreatividade. 
 
Nat. Ver. Immunol. 2001 Dec; 7(12):942-953. 
• Temos um linfócito T sendo estimulado por duas 
células dendríticas. Uma célula dendrítica 
própria, que tem o MHC igual ao do linfócito T e 
uma célula dendrítica em verde, alogeneica – 
derivada de outro indivíduo. 
• Nos dois casos, é possível que o linfócito T seja 
ativado. 
• Com a célula dendrítica própria, acontece o 
reconhecimento convencional – que envolve o 
complexo MHC:peptídeo. Esse complexo é o 
antígeno que vai induzir a ativação do linfócito, 
sendo que o MHC e o linfócito T é capaz de 
interagir com esse MHC por ter sido selecionado 
dessa forma na seleção positiva. E o peptídeo é 
um peptídeo estranho que confere ao complexo 
MHC:peptídeo a capacidade de ativar o linfócito 
Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
Angie Martinez 
T. Quando o linfócito T interage com uma célula 
dendrítica própria, consegue interagir com o 
MHC, mas não é ativado por ele, por conta do 
processo de seleção positiva e negativa. Ao haver 
apresentação de peptídeo específico, a interação 
se torna forte o bastante para ativá-lo. Esse é o 
processo convencional. 
• No caso de o linfócito T ser ativado por uma 
célula apresentadora alogeneica, geneticamente 
diferente do linfócito, existem duas 
possibilidades para que o linfócito seja ativado: 
forma direta e indireta. 
• Na forma direta, o linfócito T é ativado 
diretamente pela molécula de MHC. Isso 
acontece porque todos os linfócitos T de um 
indivíduo são selecionados na seleção positiva 
para interagirem com moléculas de MHC, só não 
são ativados por causa da tolerância central (os 
que são ativados, morrem). Ao ser submetido a 
uma molécula de MHC de um outro organismo, a 
probabilidade de ele conseguir interagir com essa 
molécula é muito grande, por serem moléculas 
muito parecidas – possuem apenas algumas 
mutações diferentes. No entanto, essa interação 
do linfócito T com a célula dendrítica alogênica 
não é uma interação que foi regulada nos 
processos de seleção intratímica. Então, essa 
interação direta do TCR com a molécula de MHC 
pode ser forte o suficiente para gerar sua ativação. 
Essa ativação acontece na aloreatividade do 
reconhecimento direto do TCR pelo MHC. Nesse 
caso o peptídeo não é tão importante, ele precisa 
estar presente para completar a molécula MHC, 
mas mesmo que esse peptídeo seja totalmente 
inespecífico para o linfócito T, o reconhecimento 
direto desse MHC é suficiente para que o linfócito 
receba o primeiro sinal e comece uma resposta. 
• A outra possibilidade é através do 
reconhecimento indireto. Nele, o peptídeo 
apresentado é derivado de um pedaço do MHC e 
podem levar à ativação do linfócito, mesmo que 
essa interação não seja tão forte assim. 
Nas respostas alogênicas, o antígeno imunogênico são as 
proteínas codificadas pelo MHC (6 e 6 tipos) que podem 
ser apresentadas – consideradas antígenos. Elas podem 
ser utilizadas de duas maneiras para induzir a resposta 
produtiva dos linfócitos T. De forma direta ou indireta. 
 
Figura 15.45. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Indivíduo que recebe transplante renal (em 
vermelho). As células vermelhas são do rim 
doado e as azuis são do indivíduo receptor. 
• Imagem da esquerda: no reconhecimento direto, 
uma célula apresentadora do próprio órgão doado 
é que vai apresentar antígenos desse órgão para 
linfócitos T. E, a interação do MHC com o TCR, 
mesmo que o antígeno não seja um antígeno 
específico de linfócito T, é suficiente para ativá-
lo. O fato da célula ser geneticamente diferente é 
suficiente para que tenham moléculas de MHC 
capazes de ativar diretamente o linfócito T. Como 
que a célula alogeneica vai parar no linfonodo? 
Decorrente do processo do transplante e seus 
procedimentos, que causam processos 
inflamatórios suficientemente grandes para 
induzir a ativação de células dendríticas, 
inclusive as que vão migrar desse órgão e vão 
para o órgão linfoide secundário mais próximos e 
fazem a apresentação. 
• Já no reconhecimento indireto, o que acontece é 
que alguma célula apresentadora do próprio 
indivíduo vai endocitar antígenos derivados do 
órgão transplantado e apresentar esses antígenos 
para linfócitos T. É uma apresentação clássica, só 
que o antígeno apresentado precisa ser 
polimórfico, altamente capaz de ativar esse 
linfócito T – acontece normalmente quando os 
Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
Angie Martinez 
peptídeos apresentados são derivados de 
moléculas de MHC. A célula apresentadora do 
indivíduo receptor fagocita células do órgão 
doado, que morreram durante o processo de 
transplante e apresenta peptídeos do MHC dessas 
células. 
• Essa ativação acontece com linfócitos T CD4 e T 
CD8. 
• O peptídeo que é aloreativo. 
Primeira fase:priming 
 
• Uma vez que o linfócito está ativado, seja direta 
ou indiretamente, ele começa a resposta 
inflamatória que vai destruir o órgão, chamada de 
resposta alogenêica. É um tipo de resposta mais 
intensa, principalmente porque o reconhecimento 
direto leva à ativação de uma quantidade muito 
grande de linfócitos. Em torno de 30% de 
linfócitos do corpo são capazes de reconhecer 
moléculas de MHC estranha. Isso + a expansão 
clonal, gera uma superprodução desses linfócitos. 
• A seleção positiva acaba contribuindo muito para 
a rejeição aguda, porque nela todos os linfócitos 
precisam interagir com moléculas de MHC. 
• A reatividade cruzada de um linfócito próprio 
com o MHC de outro indivíduo é muito provável, 
levando a um percentual muito elevado de 
linfócitos ativados diretamente pela interação 
com o MHC do doador. 
• Os linfócitos são ativados nos linfonodos e órgãos 
linfoides secundários adjacentes ao local do 
enxerto. 
• Ambas as células dendríticas do órgão doado 
quanto as células próprias do recebedor capturam 
antígenos reativos do órgão e migram para os 
órgãos linfoides secundários. 
Segunda fase 
• Depois de ativados esses linfócitos vão para a fase 
efetora, que é a fase de destruição do tecido. 
• Ocorre uma reação de hipersensibilidade do tipo 
IV destrutiva, a qual vai levar à destruição do 
órgão. 
 
• É um processo intenso, porque os dois tipos de 
linfócitos T são ativados. Os CD8 vão destruir as 
células do tecido, induzindo morte celular através 
do reconhecimento do MHC alogênicos classe I e 
promovendo uma grande destruição tecidual. 
Enquanto isso, os linfócitos T CD4 vão 
diferenciar em diferentes tipos de linfócitos (Th1, 
Th2 e vários tipos), já que não há uma resposta 
inflamatória específica com citocinas, então 
todos esses tipos de CD4 vão causar algum tipo 
de dano ao tecido. Torna-se uma resposta 
bastante exacerbada, o que acaba levando à 
destruição inflamatória desse órgão, tanto por 
respostas nos vasos, quanto por respostas dos 
linfócitos dentro do órgão. 
Rejeição crônica 
• Demora mais para que o órgão seja eliminado, de 
meses a anos. 
• No caso de camundongos em torno de 60 dias. 
Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
AngieMartinez 
 
Figura 15.42. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Pegaram 2 camundongos que são geneticamente 
diferentes. Mas, apresentam o mesmo MHCa. 
Nesse caso, esse transplante foi rejeitado 60 dias 
depois, caracterizando uma rejeição crônica. 
• O fato do MHC ser igual, impede a rejeição 
aguda. Quanto mais semelhante for o MHC, 
maior a chance do transplante se manter. 
• Os indivíduos são diferentes em outros genes – 
que não são tão polimórficos ou que produzem 
proteínas que são capazes de ativar diretamente o 
linfócito T. Esses genes polimórficos que não são 
proteínas do MHC, são chamados de complexo 
menor de compatibilidade, mHC. São antígenos 
menores de histocompatibilidade. 
• Na rejeição crônica, acontece a apresentação de 
proteínas polimórficas que diferem em 
sequências de aminoácidos entre indivíduos 
diferentes. Isso acontece devido a mutações ao 
longo da vida, que geram a presença de agentes 
menores de histocompatibilidade. 
• Os antígenos menores acabam funcionando de 
forma semelhante aos antígenos de 
reconhecimento tumoral. Esses são antígenos 
que aparecem no tumor devido a modificações 
genéticas associadas ao processo de 
carcinogênese. No caso dos transplantes, 
acontece de uma forma semelhar, só que não há 
transformação celular, o que acontece é que são 
antígenos geneticamente diferentes porque são 
provenientes de outra pessoa. 
 
Figura 15.43. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• No lado esquerdo, uma proteína própria sendo 
degradada pelo proteassomo, bombeada para 
dentro do retículo endoplasmático através de 
TAP e a apresentação via MHC de classe I de 
peptídeos próprios. Isso acontece usualmente nas 
células, só que esses peptídeos próprios + MHC 
tendem a ser tolerados pelo sistema imune – pela 
tolerância. 
• Quando acontece do receptor receber um órgão, 
essas proteínas são alteradas, são proteínas que 
tem diferenças – pequenas, no caso dos antígenos 
menores. Essas pequenas diferenças geram novas 
sequências que vão ser apresentadas também via 
MHC para indução de resposta. 
• Essa resposta envolve antígenos em menor 
quantidade – poucos antígenos polimórficos que 
conseguem se tornar imunogênicos em um 
transplante e proteínas que não são capazes de 
causar reconhecimento direto e ativação direta 
dos linfócitos T. 
• No caso dos antígenos menores só ocorre a 
ativação indireta e o número e imunogenicidade 
desses antígenos é bem menor. Isso explica por 
que demora mais tempo para que ocorra a 
rejeição. Contudo, é uma resposta mais 
complexa. 
 
Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
Angie Martinez 
 
J Clin Invest. 2010; 120(4):1036-1039. 
• Por ocorrer por bastante tempo, acaba sendo 
similar a uma doença autoimune. 
• A base do processo são os antígenos menores de 
histocompatibilidade, que vão gerar a ativação 
dos linfócitos T CD4 e T CD8 – em um nível 
menor. No entanto, é uma ativação contínua, que 
perdura por muito tempo, até que a ativação dos 
linfócitos T CD4 gera números suficientes para 
levar à ativação de linfócitos B – capazes de 
reconhecer aloantígenos presentes nas células do 
órgão transplantado. 
• O linfócito B ativado começa a produzir 
anticorpos. E, esses anticorpos, juntamente com 
os linfócitos B vão gerar o dano ao tecido, que vai 
levar à rejeição. 
• Na maior parte dos casos, essa rejeição ocorre 
através de uma doença vascular crônica, que vai 
gerando pequenos eventos inflamatórios do 
endotélio do órgão transplantado. Associadas à 
produção de anticorpos contra os aloantígenos e a 
ativação do sistema complemento na vasculatura 
do órgão, o que gera um dano irreversível. 
• É o tipo de rejeição que acaba gerando a 
necessidade de administrar imunossupressores 
em indivíduos transplantados. Utilizados para 
tentar controlar a rejeição crônica e fazer que o 
órgão funcione pela maior quantidade de tempo 
possível. 
Análise de compatibilidade para transplantes 
• Para se fazer um transplante bem-sucedido, a 
análise da compatibilidade precisa ser feita: 
• Primeiro, a análise do tipo sanguíneo, para 
impedir a rejeição hiperaguda, mediante a 
definição da compatibilidade ABO e teste de 
reação cruzada; 
• Depois tem que se avaliar a compatibilidade do 
MHC (HLA), para que ele seja o mais compatível 
possível, na tentativa de diminuir a possibilidade 
de rejeição aguda. Na maior parte dos casos não 
é suficiente que seja o mais compatível possível, 
necessitando a administração de 
imunossupressores e anti-inflamatórios 
esteroidais. 
• Por último, os antígenos de histocompatibilidade 
menores, tentando prevenir a rejeição crônica. 
Exemplo: HA e HY, comuns. O HY, por 
exemplo, é o antígeno específico do cromossomo 
y – está presente apenas em homes, um 
polimorfismo natural. Por isso os transplantes de 
homens para mulheres não são os mais indicados. 
A rejeição crônica é a menos grave, podendo ter o órgão 
funcional por mais de 10 anos, aumentando a expectativa 
de vida do indivíduo. 
Transplante de medula óssea 
• Transplante de órgão líquido. 
• O transplante da medula óssea pode ser 
classificado em isogênico, alogeneico ou 
autólogo. 
• O objetivo desse transplante é substituir todas as 
células hematopoiéticas, através de um 
transplante de células tronco hematopoiéticas. É 
basicamente substituir todo o sistema imune do 
indivíduo. 
• Transferem-se células tronco hematopoiéticas de 
um indivíduo saudável para um indivíduo que 
precisa de uma nova célula hematopoiética. 
• Tipos: 
- Singeneico, quando o doador é geneticamente igual à 
pessoa que o está recebendo. 
- Alogeneico é quando o doador é geneticamente diferente 
do indivíduo que está recebendo. 
- Autólogo: mesmo indivíduo recebendo a medula óssea. 
Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
Angie Martinez 
 
 
 
https://slideplayer.com.br/amp/84142/ 
Exemplo do que é feito antes da medula óssea: Para poder 
fazer um transplante de medula óssea é preciso eliminar a 
medula óssea que está doente de alguma forma ou que está 
no paciente que será transplantado. O paciente sofre 
quimioterapia e radioterapia, para eliminar a medula 
óssea, fazendo com que suas células sanguíneas, 
principalmente as hematopoiéticas sejam todas 
eliminadas. Esses processos destroem todas as células 
proliferativas desse indivíduo. Chamado de regime de 
condicionamento: a quimio + radio para eliminar a 
doença de base e a medula anterior. Depois disso, ele 
recebe a medula do doador ou dele mesmo antes do 
regime. A partir disso, ele vai possuir uma medula nova, 
que pode ser geneticamente igual ou geneticamente 
diferente. 
Fontes de obtenção de células-tronco hematopoiéticas 
• Essas fontes são variadas: 
- No início, se utilizava punção de medula óssea. 
Aspirando a medula óssea como fonte de CTH para o 
transplante. 
- Atualmente, pode-se utilizar o sangue do cordão 
umbilical – normalmente guardado para mantê-lo viável 
para um possível transplante de medula óssea. 
- Sangue de doador tratado com grandes doses de G-CSF 
– capaz de remover as células CTH da medula para o 
sangue. 
• Essas fontes não são uma fonte pura de CTH – 
não estão presentes apenas elas. Estão junto com 
uma grande variedade de outros tipos celulares. 
Isso gera um grande problema de rejeição de 
transplante de medula óssea e sua relação com o 
sistema imune. 
• Por não existirem apenas células tronco-
hematopoiéticas na fonte/material transplantado, 
as funções dos linfócitos T precisam ser 
avaliadas. 
Função dos linfócitos T 
• Há duas funções dos linfócitos T importantes para 
a pessoa que está recebendo o transplante. 
• Esses linfócitos T são totalmente formados e com 
capacidade efetora. 
• As funções importantes são: 
➔ ¨Pega¨ - termo clínico para aadaptação ao 
transplante da medula óssea. É uma adaptação do 
enxerto que gera uma medula óssea produtiva. 
Normalmente é determinada pela eritropoiese e 
megacariopoiese, ou seja, quando o indivíduo, 
depois do transplante de medula óssea, começa a 
produzir hemácias e plaquetas, significa que o 
transplante foi bem-sucedido e a medula 
transplantada está começando produzir novas 
células. A pega está completa com a produção de 
linfócitos B – últimos a serem produzidos após 
um transplante, o que indica que a medula está 
funcionando perfeitamente. 
Para que a adaptação do enxerto aconteça, é 
importante que os linfócitos T do doador se 
alojem na medula óssea e produzam citocinas 
importantes para que as células hematopoiéticas 
consigam se manter na medula, como GM-CSF e 
IL-3 (fator de crescimento importante para a 
sobrevivência e manutenção de células-tronco 
hematopoiéticas. Além disso, os linfócitos do 
doador atacam os linfócitos residuais do receptor, 
que poderiam fazer respostas alogeneicas. Isso 
porque ao serem transplantadas, as células T são 
linfócitos alogeneicos, ̈ enxergando¨ as células do 
receptor como alogeneicas, inclusive o MHC 
dele. As moléculas de MHC do indivíduo 
receptor podem levar à ativação direta ou indireta 
Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
Angie Martinez 
de linfócitos T que foram transplantados. Eles 
atacam antes de ser atacados. 
➔ Os linfócitos T transplantados também causando 
o chamado efeito enxerto contra o tumor. Isso só 
se aplica quando o transplante de medula óssea é 
feito para tratar tumores hematológicos – 
linfomas, leucemias, mielomas... Os linfócitos T 
do doador fazem uma resposta aloreativa contra 
as células tumorais, que por algum motivo foram 
resistentes a quimio e radioterapia. 
Se fizer uma quimio e matar a maior parte das 
células tumorais, fazendo o transplante gera o 
combate às células tumorais, pela resposta 
alogeneica que os novos linfócitos T farão ao 
reconhecer o MHC delas. 
• Se eliminar os linfócitos T do transplante de 
medula óssea e transplantar somente essa célula-
tronco hematopoiética, ela terá menor chance de 
sobrevivência, por: não ter os fatores de 
crescimento necessários que o linfócito T produz; 
poder ser atacada pelos linfócitos do recebedor. 
• É possível que no caso de tratamento contra uma 
doença tumoral, o tumor volte a se estabelecer, 
porque as células resistentes a quimioterapia não 
são eliminadas pelos linfócitos. 
• Há também um efeito maléfico, ligado à presença 
de linfócitos T no produto transplantado: a 
chamada doença enxerto contra o hospedeiro 
(GVHD ou DECH). 
Doença enxerto contra o hospedeiro 
• É o principal acometimento dos pacientes após 
transplante de medula óssea. 
• É uma resposta alogeneica dos linfócitos T contra 
os tecidos do hospedeiro. 
• É uma rejeição aguda ao transplante. No entanto, 
ao contrário do que acontece com os órgãos 
sólidos, neste caso as células do transplante que 
rejeitam, atacando os tecidos do recebedor e 
causando uma série de respostas inflamatórias em 
diferentes tipos de tecido. 
• Essa célula T do doador protege as células-tronco 
do doador, elimina as células tumorais resistentes 
à quimioterapia, mas se é capaz de eliminar 
células do receptor de uma forma geral, isso 
significa que pode acontecer com outras células 
do indivíduo também. É isso que acontece na 
doença. 
• As células T do doador são capazes de atacar 
diferentes órgãos/tecidos do doador, 
principalmente fígado, pele e intestino, causando 
uma doença generalizada – caracterizada por 
náuseas, vômito, diarreia, insuficiência hepática 
aguda e diferentes tipos de lesões na pele, todas 
elas causadas pela resposta inflamatória mediada 
pelo linfócito T do doador. 
• O transplante ataca as células do indivíduo que o 
recebeu. 
• Essa doença acaba se estabelecendo depois de 3 
fases de indução: 
- Primeira fase: regime de condicionamento, onde o 
indivíduo que vai receber o transplante sobre a quimio e 
radioterapia. A quimio e a radioterapia são feitas para 
eliminar a medula óssea doente, mas acabam destruindo 
células proliferativas em geral, principalmente células 
epiteliais. No intestino e na pele, com a destruição dessas 
células durante o condicionamento, acaba gerando uma 
abertura/porta de entrada nesses epitélios e a 
transmigração bacteriana. Então, no regime de 
condicionamento ocorre dano em tecidos com atividade 
proliferativa (epitélio), o que permite o aumento da 
transmigração bacteriana no intestino, mucosas e epitélios 
em geral. Essa migração bacteriana gera uma grande 
quantidade de citocinas sendo produzidas, principalmente 
Il-1, Il-6 e TNFalfa. Ocorre uma resposta inflamatória e 
se tornam tecidos inflamados. 
- A segunda fase é a de ativação do linfócito T, que é 
quando o transplante é feito. Com achegada dos linfócitos 
do doador, ocorre a resposta alogeneica, que é ainda mais 
estimulada pela inflamação causada pelo regime de 
condicionamento e ativação das células apresentadoras. 
O linfócito T doado reconhece a célula apresentadora de 
forma alogeneica, ou seja, é ativado pelo MHC de forma 
direta ou indireta. E, a célula dendrítica, com o estímulo 
inflamatório se torna extremamente competente para a 
apresentação de antígenos, o que gera na maioria das 
vezes a diferenciação do linfócito T para Th1, que é o 
principal linfócito envolvido na doença. Esse Th1 vai 
produzir as citocinas IFN-gama e IL-2. 
- Com o linfócito T ativado vai para a terceira etapa, que 
é a etapa do dano tecidual com a ação das citocinas 
produzidas pelo linfócito T, induzindo a ativação de 
linfócitos T CD8, aumento da atividade do CD8 pelo 
auxílio da célula CD4, o aumento da ativação da célula 
Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
Angie Martinez 
NK e o aumento da ativação de macrófagos. Essas 3 
células são as principais responsáveis pela destruição dos 
tecidos. 
• Os principais tecidos acometidos são pele, 
intestino e fígado porque é para onde o linfócito 
T ativado migra, já que são os tecidos que estão 
inflamados (pele e intestino). O fígado está 
envolvido pela necessidade de detoxificar esses 
produtos bacterianos que conseguem entrar 
principalmente por danos no intestino.