Antiinflamatórios: Mecanismos e Usos

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ANTIINFLAMATÓRIOS (AINES E AIES) 
 Maria Clara Tosatto t4a (Osasco) 
  Principais grupos 
 Fármacos que inibem a enzima COX: anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)o 
o Os glicocorticoides (AIEs – aintiinflamatórios estoroidais) 
o Fármacos antirreumáticos: antireeumáticos modificadores da doença (ARMDs), 
incluindo alguns imunossupresseroes 
o Outros fármacos que não pertencem a esses grupos, incluindo fármacos usados 
para controlar a gota 
o Na inflamação ocorre vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e ação 
de citocinas nos nociceptores 
o Prostaglandinas: mastócitos e leucócitos – vasodilatação, dor e febre 
o Leucotrienos: mastócitos e leucócitos – aumento da permeabilidade vascular, 
quimiotaxia, adesão e ativação de leucócitos 
 
Eicosanoides 
o São derivados lipídicos que tem papel na sinalização para regulação da 
homeostase e da inflamação; são eles os leucotrienos, prostaglandinas e 
tromboxanos 
o A partir de fosfolipídios de membrana ocorrerá uma clivagem através da 
fosfolipase PLA2 e a partir dessa clivagem e degradação se originará o ácido 
araquidônico (tem função de atividade de segundo mensageiro) e sofre ação da 
lipoxigenase originando os leucotrienos ou das COXs tendo a produção de 
prostaglandinas e tromboxanos. Essas substâncias são parácrinas (atuam nas 
células vizinhas) solúveis em lipídeos 
 
 Visão geral do mecanismo dos AINEs e AIEs 
o Quando ácido aracdônico é clicado ele se transforma em ciclo-oxigenase e 5-
Lipoxigenase 
o A ciclo-oxigenase sofrerá ação das prostaglandinas, se tornando protaciclina 
PGI2 (causa vasodilatação, inibe a agregação de plaquetas) e de tromboxano 
(causa vasoconstrição, promove a agragação plaquetária) 
o Já as prostaglandinas PGD2 e PGE2 levam a vasodilatação e permeabilidade 
vascular aumentada 
o Os corticoides inibirão fosfolipases PLA-2 
o Enquanto inibidores COX-1 e COX-2, aspirina, indometacina inibirão a ciclo-
oxigenase 
o Estimulo fisiológico ativa COX-1 que ativará tromboxanos, prostaglandinas I2 e 
E2 
o Estímulo inflamatório ativa COX-2 que ativará prostaglandinas e outros 
mediadores inflamatórios, expressão constitutiva nos rins, PGI2 e SNC 
 
 Funções fisiológicas dos prostanoides 
o Prostaglandina E2 e I2 têm função de citoproteção gástrica, através do aumento 
de muco estomacal e diminuição da secreção de HCl e diminui o fluxo sanguíneo 
o Prostaglandina F-2alfa tem papel na contração uterina 
o Efeito renal: autorregulação do fluxo sanguíneo renal; pois a prostaglandina E2 
mantém a vasodilatação compensatória na arteríola aferente em resposta à 
norepinefrina ou angiotensina 2 
 
 Coagulações 
o Tromboxanos (plaquetas): indutor da coagulação, pró-coagulante 
o Prostaglandina I2 (endotélio vascular): inibidor da coagulação, anti-coagulante 
 
 Considerações gerais 
o Fármacos que apresentam propriedades analgésicas, antipiréticas e anti-
inflamatórias usado no tratamento dos sintomas da inflamação (febre) 
o Indicações: alívio de febre, dor e edema nas artropatias crônicas e inflamações 
agudas, dores pós-operatórias, odontológicas e menstruais; alívio de cefaleias e 
enxaqueca 
o Diferem: potência da inibição das COXs, farmacocinética e tolerabilidade 
o São geralmente inibidores COMPETITIVOS reversíveis rápidos de COX-1 
o A inibição de COX-2 é mais dependente do tempo e costuma ser 
IRREVERSÍVEL 
o Inibidores seletivos da COX-2: grupos laterais volumosos 
o Outros efeitos: removem espécies reativas de oxigênio (ROS) produzidos por 
neutrófilos e macrófagos 
 
 Efeito antipirético 
o Diminuição da PGE2 no hipotálamo 
o Retorno ao ponto de ajuste hipotalâmico para controle da temperatura 
o A IL-1 inibe a síntese de PGE2 no hipotálamo 
o Efeito antipirético: anti-inflamatório atuar sobre a temperatura 
 
 Classificação 
o Quanto as ações ou às classes químicas 
o Classe química: salicilatos, ácidos acéticos, ácidos propiônicos, oxicans, 
fenamatos, inibodores da COX-2 
o Atípicos: AAS, paracetamol, dipirona. O que predomina nessa classe são os 
efeitos anti-piréticos e analgésicos 
o Típicos: não seletivos (coxibes) e não seletivos. Tem um bom efeito anti-
inflamatório, antipirético e analgésico 
 
 Usos clínicos 
o Analgesia (cefaleia, dismenorreia, lombalgia) 
o Uso por curto prazo: ibuprofeno, diclofenaco 
o Dor crônica: fármacos mais potentes e com duração de ação mais prolongada 
(naproxeno, piroxicam), geralmente combinados com um opióide fraco 
(tramadol e codeína) 
o Para reduzir a necessidade de opióides 
o Alívio sintomático em desordens musculoesqueléticas e distúrbios de partes 
moles 
o Antitrombótico: aspirina, para pacientes com alto risco de trombose arterial (ex: 
após infarto do miocárdio) 
o Outros AINEs, que causam inibição menos profunda da síntese de tromboxano 
plaquetário do que aspirina, aumentando o risco de trombose e devem ser 
evitados em indivíduos de alto risco 
 
 Efeitos adversos 
o Idosos e uso por tempo prolongado aumenta a probabilidade dos efeitos 
adversoso 
o Efeitos no TGI, rins, fígado, baço, sangue e medula óssea 
o Formação de úlceras no caso de uso contínuos 
 
 Efeitos no TGI 
o Incidência: 15 a 46% dos usuários 
o Desconforto gástrico, constipação, náuseas e vômitos e, em alguns casos, 
hemorragia e ulcerações gástricas 
o Pode ocorrer também lesão do intestino delgado 
o Risco maior nos infectados por H. pylori, consumo excessivo de álcool ou 
presença de outros fatores de risco para a lesão da mucosa gástrica 
 
 Efeitos renais 
o O risco de insuficiência renal aguda é maior em recém-nascidos e idosos, assim 
como em pacientes com doenças cardíacas, hepáticas ou renais ou com redução 
do volume de sangue circulante 
o Aumento da retenção de sódio e água = efeito hipertensivo 
o Interação com anti-hipertensivos e diuréticos 
o Efeito da prostaglandina E2 sobre as arteríolas para vasodilatação, porém os 
AINEs inibem a síntese de prostaglandinas, deixando com que ocorra 
vasoconstrição livremente 
 
 Efeitos cardiovasculares 
o Com a exceção da aspirina em caixa dose, os efeitos cardiovasculares adversos 
são comuns a todos os AINEs, especialmente no seguimento de uso prolongado 
(meses-anos), ou em pacientes com risco cardiovascular pré-existente 
o Naproxeno parece promover cardioproteção em alguns indivíduos 
o Inibidores seletivos da COX-2 aumentam o risco de trombose, AVC e infarto do 
miocárdio, pois inibem PGI2, mas não inibem tromboxanos (remédios: 
Celecoxibe, Etoricoxibe e Parecoxibe) 
 
 Outros efeitos 
o Distúrbios hepáticos, depressão da medula óssea (relativamente incomuns) 
o Broncoespasmo, observado em asmáticos sensíveis à aspirina 
o Hipersensibilida: asma, urticária, angioedema 
o Superdosagem com paracetamol: insuficiência hepática 
o Prolongamento do sangramento: aspirina é a mais problemática 
o Rashes cutâneos – vão desde reações eritematosas leves, urticária e 
fotossensibilidade até doenças mais graves, como a sídrome de Stevens-Johnson 
(um rash bolhoso que se estende para o intestino) 
o Nefropatia associada a analgésicos 
 
 Ácido acetil salicílico 
o É um dos mais consumidos em todo o mundo 
o Inibe COX-1 plaquetária de forma irreversível, ou seja, possui um efeito mais 
duradouro 
o Cerca de 25% eliminada de forma inalterada (alcalinização da urina acelera a 
eliminação) 
o Pacientes que fazem uso de AAS em baixas doses (3º a 100mg) 
o Efeito antiinflematório em altas doses (1g, 4 a 6 horas) 
o AAS age em lipoxinas diminuindo a inflamação 
o Usos clínicos: cefalei, atipirético de efeito rápido, lombalgia, dor artrítica de 
pequena intensidade 
o Pessoas que sofreram eventos trombóticos: IAM, AVC, TEP 
o Pacientes com alto risco de trombose: com fibrilação atrial, ataque isquêmico 
transitório 
o Uso crônico de AAS: quando precisa de cirurgia, suspender o uso 10 dias antes 
do procedimento mais ou menos 
o Contra indicado em caso de suspeitade dengue, devido a chances de hemorragia 
e poder anti agregação plaquetária 
o Com grandes doses: tonturas, surdez e tinido (salicilismo) 
o Com doses tóxicas: pode ocorrer acidose respiratória e metabólica, 
particularmente em crianças 
o A aspirina está vinculada a uma encefalite pós viral rara, porém grave (sóndrome 
de Reye) em crianças e jovens 
 
 Paracetamol 
o Não compartilha efeitos gástricos ou plaquetários adversos dos outros AINEs 
o Administrado por via oral e metabolizado no fígado. Dose máxima: 4g/dia 
o Doses tóxicas causam lesão hepática potencialmente fatal por saturação das 
enzimas de conjugação 
o Administração precoce de agentes que aumentam a glutationa (acetilcistepina 
intravenosa ou metionina oral) podem impedir a lesão heptática 
 
 Dipirona 
o Chance (remota) de causar: agranulocitose (redução de neutrófilos, basófilos, 
eosinófilos), aplasia medular (deficiência medular) 
o Semelhante ao paracetamol, sem risco elevado de lesão hepática grave 
 
 AINES típicos 
o Ibuprofeno é seguro para crianças, mas tem preferência a dipirona, paracetamol 
o Diclofenaco tem tempo de meia vida de 1,1 horas, ibuprofeno tem 2h e piroxicam 
(feldene) 57h 
 
 Coxibes 
o Celocoxibe, etoricoxibe, parecoxibe 
o Inibidores seletivos da COX-2 
o Úlceras pré-existentes x risco cardiovascular 
o Indicações: osteoartrite, artrite reumatoide, lombalgia, dor pós-operatória, 
dismenorreias 
o Não utilizar em pacientes com insuficiência cardíaca grave, cardiopatias 
isquêmicas, propensão a trombos