Neoglicogênese: Síntese de Glicose a partir de Precursores

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Bioquímica 
 
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Neoglicogênese 
AULA 27/11/2020 
 
Introdução 
Alguns tecidos utilizam a glicose como fonte de 
energia (quase exclusivamente) 
• Cérebro, sistema nervoso, eritrócitos, 
testículos, medula renal e tecidos embrionários 
Controle do nível de glicose no sangue 
 
Deficiência de glicose 
• Atividade mental anormal 
• Ansiedade, alteração no humor, depressão 
• Irritabilidade, agressividade 
• Cansaço, fraqueza, apatia, letargia, sono 
• Amnésia, tontura, delírio 
• Visão embaçada, dificuldade de fala 
• Déficit motor, dor de cabeça 
• Coma 
• Convulsão, morte. 
 
Cérebro 
• 120 g de glicose por dia 
• Mais da metade da reserva de glicogênio 
• Armazenado no músculo e fígado 
 
Na condição de jejum 
• O fígado quebra o glicogênio lentamente, 
liberando glicose no sangue 
 
Autonomia do glicogênio hepático é baixa 
• Fornece glicose para o corpo por apenas metade 
de um dia (~12h), se estivermos em jejum 
 
 
 
Precursores (animais) 
➢ Glicerol 
➢ Lactato 
➢ Piruvato 
➢ Alguns Aminoácidos 
 
Onde? 
Em mamíferos ocorre principalmente no fígado e 
em menor extensão no córtex renal e nas células 
epiteliais que revestem internamente o intestino 
delgado. 
 
 
Precursores - Glicerol 
 
 
• Fosforilação do glicerol pela glicerol-cinase 
• Oxidação do carbono central 
• Formando di-hidroxiacetona-fosfato, 
intermediário da neoglicogênese no fígado 
 
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Músculo em atividade intensa 
 
 
Precursores – Aminoácidos 
 
 
Neoglicogênese – Aminoácidos 
Transferência do grupo amino para um α-
cetoácido carboxílico 
 
 
 
 
Neoglicogênese 
 
Diferenças 
• 3 Reações irreversíveis 
• Essas reações tem o ΔG muito negativo 
• A célula não consegue reverter as reações 
 
Reações irreversíveis 
 
Neoglicogênese precisa de 3 desvios 
 
Neoglicogênese – Desvio 1 
Glicólise 
 
 
 
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Neoglicogênese 
Piruvato → Fosfoenolpiruvato(PEP) 
Enzimas: citosol e mitocôndria 
2 rotas: dependendo do precursor 
 
 
 
Precursor - Piruvato 
1ª etapa: Piruvato é transportado do citosol para 
a mitocôndria 
Ou é gerado dentro da mitocôndria a partir da 
transaminação da Alanina 
O grupamento α-amino é transferido da 
Alanina para um αcetoácido carboxílico, 
resultando no Piruvato 
 
A enzima piruvato-carboxilase (biotina como 
coenzima) 
- Converte piruvato a oxaloacetato 
 
Na mitocôndria: Carboxilação 
• Biotina: transportador de bicarbonato ativado 
• O bicarbonato é convertido a CO2 com gasto de 
ATP 
• O CO2 reage com a biotina: formando 
carboxibiotinil-enzima 
• O CO2 é liberado e reage com o piruvato: 
formando oxaloacetato 
 
 
Na mitocôndria: Redução do Oxaloacetato a 
Malato 
• Falta de transportador na membrana para o 
oxaloacetato 
Mitocôndria → Citosol 
Oxaloacetato + NADH + H+ D L-malato + NAD+ 
• O malato deixa a mitocôndria por um 
transportador específico 
• No citosol: oxidado a oxaloacetato, com 
produção de NADH 
 
 
2ª etapa: O oxaloacetato é convertido a 
fosfoenolpiruvato 
Enzima: fosfoenolpiruvato carboxicinase 
Dependente de Mg2+ 
Requer GTP como doador do grupo fosfato 
 
 
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Por que parte das reações acontecem na 
mitocôndria? 
• Enzimas 
• A relação [NADH]/[NAD+] no citosol é menor 
do que na mitocôndria 
• O NADH citosólico é consumido na 
Neoglicogênese 
conversão de 1,3-bifosfoglicerato em 
gliceraldeído-3-P 
• A biossíntese de glicose não pode ocorrer a 
menos que o NADH esteja disponível 
 
Por que parte das reações acontecem na 
mitocôndria? 
• O transporte de malato e sua oxidação a 
oxaloacetato transfere equivalentes redutores para 
o citosol 
• A transformação de piruvato em PEP 
proporciona equilíbrio entre NADH produzido e 
consumido no citosol durante a neoglicogênese 
 
Precursor - Lactato 
• Conversão do lactato a piruvato no citosol dos 
hepatócitos 
Gera NADH 
• Exportação de equivalentes redutores (Malato) 
Não se faz necessária 
• Piruvato é transportado para a mitocôndria 
Convertido a oxaloacetato: piruvato – 
carboxilase 
• Oxaloacetato é convertido a PEP 
Fosfoenolpiruvato carboxicinase 
 
Neoglicogênese – Desvio 2 
 
Glicólise 
 
Neoglicogênese 
 
Não há necessidade de síntese de ATP 
 
Neoglicogênese – Desvio 3 
Glicólise 
 
 
Neoglicogênese 
 
Não há necessidade de síntese de ATP 
 
Custos da neoglicogênese 
2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 2 H+ + 
4 H2O → Glicose + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 
NAD+ 
 
• Para cada molécula de glicose formada a partir 
do piruvato, 6 grupos fosfato de alta energia são 
consumidos 
4 na forma de ATP e 2 na forma de GTP 
• 2 moléculas de NADH são necessárias para a 
redução de 2 moléculas de 1,3-bifosfoglicerato 
 
• A síntese de glicose a partir de piruvato é um 
processo relativamente dispendioso 
 
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• Outra vantagem é que se o piruvato fosse 
excretado, seu considerável potencial para 
formação de ATP pela completa oxidação 
aeróbia seria perdido 
 
Regulação Neoglicogênese x Glicólise 
Importância 
• Se ambas vias ocorressem em altas taxas, o 
resultado seria o consumo de ATP e a produção 
de calor. 
• Glicólise: 
ATP + frutose-6-P à ADP + frutose-1,6-bifosfato 
• Neoglicogênese: 
Frutose-1,6-bifosfato + H2O à frutose-6-p + Pi 
• Soma das reações: 
ATP +H2O à ADP + Pi + calor 
 
Período absortivo 
• ↑ [glicose] no sangue 
• Resposta = Insulina é liberada pelo pâncreas 
↓ [glucagon] 
• Glicose → supre necessidades dos tecidos 
• Fígado: glicose é convertida em Acetil-CoA e 
utilizada na síntese ácidos graxos 
• A glicose também é convertida a glicogênio 
 
Período pós absortivo 
• ↓ [glicose] no sangue 
• Resposta = Glucagon é liberada pelo pâncreas 
• Degradação do glicogênio hepático (~12h) 
• Captação de glicose é inibida, permitida apenas 
para tecidos insulino-dependentes (cérebro, 
hemácias e medula renal) 
• Redução do CAC devido ao desvio do 
oxaloacetato para neoglicogênese 
• Após 12 h em jejum a neoglicogênese se torna 
praticamente a única forma de regular os níveis 
de glicose no sangue 
 
Hexocinase 
No Fígado: 
• Alimentado 
↑ [Glicose] dissocia proteína da hexocinase, que 
é liberada no citosol 
• Jejum 
Frutose 6-P inibe hexocinase (retida no núcleo 
pela proteína reguladora) 
 
 
 
Fosfofrutoquinase 
Regulação alostérica 
↑ [ATP], ↑ [citrato] inibe PFK-1 
↑ [AMP] eleva atividade PFK-1 
 
Frutose-1,6-Bifosfatase 
Regulação alostérica 
↑ [AMP] inibe atividade PBPase-1 
↑ [ATP], ↑ [citrato], ↑ [Acetil-CoA], eleva atividade 
PBPase-1 
 
 
 
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↑[Glicose]: Libera Insulina que estimula glicólise 
↓[glicose]: Libera Glucagon que estimula 
neoglicogênese 
 
Piruvato carboxilase 
• Regulação alostérica 
• ↑ [Acetil-CoA] 
• Inibe piruvato-desidrogenase 
• Eleva atividade da piruvato carboxilase 
 
Considerações Finais 
• A neoglicogênese partindo do Piruvato produz 
Glicose 
Mas não é necessariamente o contrário da 
glicólise 
• A maioria das reações sãoas mesmas, mas 3 
delas são diferentes (Desvios) 
• A neoglicogênese não possui apenas um 
precursor, mas sim vários, dentre eles: glicerol, 
aminoácidos e lactato 
• Variedade de precursores amplia as 
possiblidades de formação de glicose 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Neoglicogênese – Desvio 3