Processos irreversíveis-Necrose e Apoptose

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Processos irreversíveis: 
Necrose e apoptose 
Capitulo 5: Bogliolo 
Observações: 
• A célula nunca quer desperdiçar 
seu material 
• As lesões variam de acordo com a 
duração, intensidade e tipo celular 
do agente agressor 
• Lesão celular pode ser reversível 
ou irreversível, o que as 
diferenciam é a passagem da célula 
pelo ponto de não retorno, ou seja, 
se passar desse ponto o dano foi 
irreversível 
Lesão irreversível = morte celular 
• Quando a célula não consegue 
exercer suas funções vitais, não 
possui mais um metabolismo viável 
e isso caracteriza a morte celular 
Tipos de lesões irreversíveis 
Necrose: 
• “necros”= morte 
• Distúrbios graves 
• Lesões graves = ruptura das 
membranas morte acidental 
• A célula não queria morrer, porem 
foi “obrigada” 
Apoptose: 
• “apo” = separação e “ptosis” = 
queda 
• Distúrbios leves ou eliminação 
fisiológica 
• DNA, proteínas danificadas ou 
privação de sinais de sobrevivência 
• Morte regulada = ativação 
meticulosa de vias moleculares 
• A célula “escolhe” morrer 
Apoptose: 
• As células apoptóticas se 
fragmentam em pequenas 
estruturas chamadas de corpos 
apoptótico que permanecem 
envoltos pela membrana 
plasmática, capazes de serem 
fagocitados sem o extravasamento 
de conteúdo 
• Membrana plasmática fica 
integra. 
• Ativação estritamente regulada de 
enzimas que degradam DNA e 
proteínas 
• Acontece quando temos: Lesão de 
DNA, acumulo de proteínas 
anormalmente dobradas e infecção 
por vírus 
Outros exemplos de apoptose: 
• Durante o desenvolvimento 
embrionário a apoptose é utilizada 
para eliminar células indesejadas 
como a formação dos dedos 
• Manter constante o numero de 
células em tecidos lábeis (epitelial) 
• Involução de tecidos hormônio- 
dependentes 
• Controle de células proliferativas 
• Eliminação de linfócitos auto 
reativos 
• Neutrófilos e linfócitos após o 
termino das respostas 
inflamatórias e imunes pela falta 
de fatores de crescimento 
Principais situações patológicas que 
resultam em apoptose: 
1.Danos ao DNA 
• Principal fatores: hipoxia, radiação, 
medicamentos citotóxicos e 
produção de erros 
• A célula não pode correr o risco de 
ter um DNA lesado, pois pode 
resultar em mutações, neoplasias e 
proteínas ruins 
2.Acumulo de proteínas mal dobradas: 
• Fatores: Alteração de genes 
codificantes (intrínseca) e fatores 
extrínsecos (espécies reativas de 
oxigênio) 
3.Inflamação e infecções virais 
• Linfócitos T citotóxicos 
 
 
Mecanismo da apoptose: 
• Temos a ativação das enzimas 
caspases (proteases de cisteína), 
possui uma regulação cuidadosa e 
elas ficam no citoplasma como 
pró-enzimas inativas, ou seja, 
precisam ser ativadas para 
desempenhar sua função 
• Caspases ativa (ou clivada) é um 
marcador de apoptose 
• Proteases são enzimas que 
degradam proteínas 
• Temos duas fases: fase de 
iniciação (caspases se tornam 
ativas) e fase execução (outras 
caspases são ativadas e iniciam a 
degradação de componentes 
celulares) 
Vias de ativação das caspases: 
• Via mitocondrial ou intrínseca, 
ocorre dentro da célula 
• Via receptor de morte ou 
extrínseco, fora da célula 
• As duas só acontece devido aos 
desiquilíbrios de proteínas pró-
apoptótica e anti-apoptótica 
• O final da ativação ou da cascata 
resulta em quebras de DNA e 
proteína, além das alterações na 
membrana plasmática para o 
reconhecimento por fagócitos 
Dividíamos as capazes em dois grupos: 
• Desencadeadoras: caspases 8 e 9 
• Executoras: caspases 3, 6 e 7 
 
 
Proteínas antiapoptóticos: BCL2, BCL-XL e 
MCL1 
Proteínas pró-apoptóticos: BAX e BAK 
Sensores: BAD, BIM, BID, Puma e Noxa ou 
somente-BH3 
Via intrínseca ou mitocondrial 
• Só acontece devido aos 
desiquilíbrios de proteínas pró-
apoptótica e anti-apoptótica 
• Mitocôndria possui receptores 
BCL-2 e BCL-XL que servem para 
controlar as ações das enzimas 
pró-apoptóticas 
• Em uma lesão, como um dano ao 
DNA, temos a P53 como uma 
guardiã do DNA, ela observa o 
dano e manda um sinal para 
aumentar a síntese de proteína 
BAX/BAK (pró-apoptótica), que 
perfura a mitocôndria levando ao 
extravasando citocromo C e 
SMACS, que ativara a cascata de 
apoptose. 
• O citocromo C se liga a uma 
proteína adaptadora chamada de 
APF-1 (proteína facilitadora de 
apoptose), isso acontece com 
todos os milhares de citocromos C 
que saíram, e a união entre o 
citocromo C +6 APF-1 formam um 
complexo proteico de hexâmetro 
chamado apoptossomo, que 
ativara a pro-caspase 9 em caspase 
9, sua forma ativa consegue ativar 
a caspase 3 e por fim teremos a 
apoptose efetivamente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Via extrínseca ou de receptores de 
morte 
• Algum fator externo que ativa dois 
receptores de morte 
principalmente, o TNF e o FAS 
• Linfócito citotóxico CD8 que possui 
o ligante para o receptor FAZ 
• O ligante do receptor TNF é ele 
próprio, ele pode ser produzido e 
liberado por macrófago 
• Se eu tenho um TNF se ligando ao 
receptor TNF, ou se eu tenho um 
linfócito CD8 se ligando ao FAZ 
• Esses receptores de morte possui 
os receptores do lado extracelular 
e internamente possuem um 
domínio de morte, que é uma 
estrutura proteica que se modifica 
quando o receptor é ativado, essa 
modificação permite a ligação do 
domínio de morte com o FADD 
proteína a qual irá desencadear 
apoptose. 
 
 
 
 
Ressumo: Fase de iniciação pode ocorrer 
através da via intrínseca onde temos a 
ativação das caspase-9 ou da via extrínseca 
por ativação das capazes 8 e 10, e as duas 
vias vão culminar na fase executora onde 
teremos a ativação das capazes executoras 
e ativação de endonucleases que 
promovem a degradação de componentes 
estruturais e DNA. No final temos uma 
modificação da membrana plasmática, que 
inverte um polipeptídico (ele roda do meio 
interno pro externo) e isso leva o 
reconhecimento por meio dos macrófagos 
como uma célula não própria levando a 
fagocitose 
 
Aspectos morfológicos das 
células apoptóticas 
Histologia 
• A célula fica mais eosinofilica, 
devido a quantidade elevada de 
proteínas e ácidos. 
• A célula fica mais retraída, menor 
que as demais célula, formando 
um espaço entre ela 
• O núcleo fica fragmentado no 
estado final da apoptose 
• Condensação da cromatina para 
periferia e fica em formato de meia 
lua 
• Formação de bolhas e corpos 
apoptóticos 
 
 
 
 
 
Necrose 
• Só acontece em situações 
patológicas 
• As células necróticas são incapazes 
de manter a integridade de suas 
membranas, ocasionando 
extravasamento dos conteúdos 
celulares 
• Extravasamento gera uma resposta 
inflamatória 
• Ocorre uma desnaturação de 
proteínas intracelulares e digestão 
enzimática da célula, por meio de 
enzimas derivadas dos lisossomos 
ou de leucócitos recrutados 
• Principal diferença entre necrose e 
apoptose é que na necrose ocorre 
o extravasamento da membrana 
levando a inflamação, enquanto na 
apoptose a membrana fica intacta 
e não gera o processo inflamatório 
Mecanismo que geram necrose: 
Isquemia: 
• Principal causa de necrose 
• Exemplo: infarto 
• Causas: falta de oxigênio devido a 
obstruções, hemácias ineficientes, 
entre outros. 
• Como ocorre: necessito de 
oxigênio para fazer fosforilação 
oxidativa no interior da 
mitocôndria para gerar ATP, 
quando falta oxigênio as bombas 
vão a falência levando ao efluxo de 
sódio e água e consequentemente 
a tumefação (acumulo de água no 
interior da célula) e isso caracteriza 
a degeneração hidrópica. Com a 
entrada da água no meio 
intracelular, também teremos a 
tumefação do reticulo 
endoplasmático levando o 
desprendimento dos ribossomos 
interrompendo a síntese proteica. 
A falha da bomba de cálcio leva ao 
acumulo dela no citosol, que 
contribui para ativação de algumas 
enzimas, entreelas: proteases, 
endonucleases, fosfoliases e 
enzimas hidroliticas e todas levam 
a degradação do citoesqueleto, 
núcleo e membrana plasmática 
(mitocondrial e lisossomal), em 
suma a célula está sendo digerida. 
• Por outro lado, a célula vai tentar 
compensar a produção de ATP, por 
meio da glicólise anaeróbica que 
gera apenas 2 ATPS e a produção 
de ácido lático que leva a 
diminuição do pH, e essa acidez 
também contribuem para 
desnaturação de proteína. 
• Temos dois lados da necrose: um 
onde as enzimas estão digerindo a 
célula e outro onde ocorre a 
desnaturação das proteínas 
Principais causas de necrose 
Aspectos morfológico 
• Macroscopicamente: grandes áreas 
de um tecido ou ate mesmo um 
órgão inteiro pode ser afetado. 
Padrões diferentes, mas 
mecanismos similares. 
• Microscopicamente: alterações no 
citoplasma e no núcleo, 
Desnaturação de proteínas e 
digestão de componentes 
intracelulares pela ação enzimática 
• Incapacidade de manter a 
integridade de membranas e 
liberação de seus conteúdos no 
meio externo = inflamação 
Microscopicamente: Alterações no 
citoplasma 
• Aumento de eosinofilia 
citoplasmática: devido as proteínas 
desnaturadas e o RNA 
• Aspecto vítreo: partículas de 
glicogênio 
• Figuras de mielina: aglomerados de 
proteínas degradadas 
• Citoplasma vacuolado “roído por 
traças” digestão de organelas 
citoplasmáticas – fica cheio de 
buraquinhos 
• 1º foto é um túbulo normal, a 2º é 
um processo reversível 
(degeneração hidrópica) e a 3º é 
um processo irreversível 
 
• Descontinuidade nas membranas 
plasmáticas e organelas 
• Dilatação da mitocôndria 
 
Alterações nucleares: possui três estágios 
diferentes 
1. Picnose: encolhimento nuclear, 
devido a condensação da 
cromatina e massa basofilia densa 
2. Cariorrexe: fragmentação nuclear 
devido a ruptura da membrana 
nuclear 
3. Cariólise: esmaecimento nuclear, 
devido a digestão da cromatina por 
endonucleases 
Tipos de Necrose: 
Necrose coagulativa 
• Acontece em situações isquêmicas, 
como o infarto 
• Teremos mais desnaturação 
proteica do que digestão 
enzimática 
• Desnaturação de proteínas e 
enzimas por bloqueio proteólise 
• Permanência da arquitetura básica 
dos tecidos, o tecido fica 
“pedrificado” 
➔ Isquemia no sistema nervoso: 
nunca ocorre necrose coagulativa 
 
 
Necrose liquefativa 
• Teremos mais digestão enzimática 
que desnaturação proteica 
• Teremos uma massa viscosa ao 
invés da arquitetura do tecido 
• Gera infecção, devido ao acumulo 
de células inflamatórias e digestão 
do tecido pelas enzimas dos 
leucócitos ou pelo próprio 
microrganismo 
• Exemplo: Isquemia no sistema 
nervoso 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Necrose Gangenosa: termo clinico 
• Grangrena seca: necrose de 
coagulação envolvendo várias 
camadas de tecido (região 
preta) 
• Gangrena úmida: 
sobreposição infecção 
bacteriana necrose liquefativa 
 
Necrose Caseosa: 
• Tipo especifico de necrose de 
coagulação, onde temos um 
microorganismo que não consegue 
ser eliminado pelo nosso 
organismo 
• Tuberculose 
• Casoso = semelhante a queijo 
• Reação inflamatoria causada pelo 
Mycobacterium tuberculosis = 
granulomas 
• Granuloma é uma tentativa do 
nosso corpo de manter em apenas 
uma região um organismo que ele 
não conseque eliminar, na 
tentativa de controla-lo ele faz 
aglomerado de células em torno 
dele 
 Necrose Gordurosa 
• Acontece em região de tecido 
adiposo 
• Areas focais de destruição 
gordurosa 
• Ocorre principamente no pancreas 
ou nas mamas 
• Pancreatite: temos a liberação de 
lipases pancreaticas que 
liquefazem adipócitos “quebram” 
ésteres de triglicerideos 
• Acidos Graxos + cálcio = 
saponificação 
Necrose Fibrinóide 
• Hipertensão grave – reações 
imunes 
• Acumulo de complexos antigenos 
anticorpos (imunocomplexos) na 
parede dos vasos sanguineos 
• Imunocomplexos +Fibrina = 
Fibrinóide