Doença de Parkinson

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Definição
● Doença crônica e progressiva causada pela perda degenerativa de neurônios dopaminérgicos no cérebro e caracterizada 
clinicamente por parkinsonismo assimétrico e um benefício claro, dramático e sustentado da terapia dopaminérgica
● É a forma idiopática do parkinsonismo
Epidemiologia
● A segunda doença neurodegenerativa mais prevalente em idosos é a Doença de Parkinson (DP), que atinge de 1 a 3% da 
população idosa
● De acordo com a Organização Mundial de Saúde, cerca de 1% da população mundial é diagnosticada com a Doença de 
Parkinson
● Prevalência estimada de 100 a 200 casos por 100 mil habitantes
● A incidência e prevalência da doença aumentam com a idade
○ Surge geralmente entre os 50 e os 80 anos de idade, com um pico na sétima década de vida
○ Mais prevalente nos homens (3:2)
● Por ser uma doença progressiva, que usualmente acarreta incapacidade grave após 10 a 15 anos, tem elevado impacto 
social e financeiro, particularmente na população mais idosa
○ Estima-se que o custo anual mundial com medicamentos antiparkinsonianos esteja em torno de 11 bilhões de dólares, 
sendo o tratamento cerca de 3 a 4 vezes mais caro para pacientes na fase avançada da doença
Fatores de Risco
● Os fatores ambientais estão interligados aos pacientes de DP que vivem em zona rural, fazem uso de água de poço e que 
estão mais expostos a pesticidas e herbicidas
● As questões químicas procedem de exposições a produtos químicos industriais, como manganês, mercúrio e solventes
● Disfunções mitocondriais podem ser decorrentes de fatores tóxicos, bem como genéticos, que tendem a ocasionar uma 
cascata de eventos originando morte celular programada
Fisiopatologia
● Como funciona o circuito dos núcleos da base?
○ A entrada cortical para os gânglios basais da área motora suplementar 
pré-frontal, amígdala e hipocampo é excitatória, mediada pelo 
neurotransmissor glutamato
○ Os neurônios da pars compacta da substância negra (SNc) fornecem a 
entrada dopaminérgica principal ao corpo estriado e exercem 
influências tanto excitatórias quanto inibitórias nos neurônios de saída 
do estriado
○ A interação entre as vias aferentes e eferentes é mediada por 
interneurônios estriados, que utilizam a acetilcolina como principal 
neurotransmissor
○ O sistema de saída do estriado é mediado pelo neurotransmissor 
inibidor ácido gama-aminobutírico (GABA)
○ A conexão entre o STN e o globo pálido interno (medial) (GPi) e entre o 
STN e o globo pálido lateral (ou externo) (GPe) é excitatória, mediada 
pelo glutamato.
○ Cinco receptores distintos de dopamina (D1 a D5) são encontrados em 
todos os gânglios da base e sistema límbico
■ D1 e D2 estão altamente concentrados no estriado dorsal 
(motor) e são os mais relevantes para a fisiopatologia da DP 
porque são ativados pela via dopaminérgica originada no SNc e 
terminando no caudado e putâmen
■ D3, D4 e D5 são mais abundantes na parte mesolímbica ou 
emocional do cérebro (D3, D4) e no hipocampo/hipotálamo (D5)
Fisiopatologia
● Como funciona o circuito dos núcleos da base?
○ Existem duas vias de saída do estriado
■ Indireta: 
● mediada principalmente pela influência inibitória da dopamina nos receptores de dopamina D2 do 
estriado
● na via indireta, o estriado se projeta para os neurônios no GPe utilizando GABA, e o GPe, por sua vez, se 
projeta para o STN, que fornece entrada excitatória via glutamato para o GPi e substantia nigra pars 
reticulata (SNr)
● os neurônios GPi são GABAérgicos e fazem sinapses no núcleo ventrolateral do tálamo. A entrada 
talâmica para o córtex é excitatória.
■ Direta:
● mediada pela influência excitatória da dopamina nos receptores de dopamina D1 do estriado
● na via direta, o estriado se projeta diretamente para o GPi e SNr
● Como ocorre a DP?
○ Uma redução dos neurônios produtores de dopamina do complemento normal leva à depleção de dopamina na 
substância negra e na via nigroestriatal para o caudado e putâmen
○ Isso, por sua vez, resulta em relativa hiperatividade da via indireta, desinibindo funcionalmente o STN
○ A inibição diminuída da via direta causa desinibição adicional dos núcleos de saída (GPi e SNr)
○ O aumento da produção de GPi causa maior inibição do tálamo e redução da entrada de excitação para o córtex 
motor, que é, em última análise, expresso como bradicinesia e outros sinais parkinsonianos
○ Percebendo a depleção de dopamina pré-sináptica, o cérebro aumenta a síntese de dopamina nos neurônios 
sobreviventes e aumentando as aferências para os dendritos dos neurônios dopaminérgicos, além de haver uma 
proliferação de receptores D2, bem como uma co-localização de receptores D1 e D2
■ Da mesma forma, as junções comunicantes, que permitem comunicações rápidas entre os neurônios do 
estriado, aumentam dramaticamente após a desnervação dopaminérgica
Fisiopatologia
● Em relação à degeneração neuronal, a patogênese provavelmente envolve apoptose ou necrose 
○ Uma das hipóteses emergentes é que a neurodegeneração é devida à interrupção do transporte vesicular intracelular 
como resultado da desestabilização dos microtúbulos
○ Outra área de crescente interesse é o papel dos astrócitos em vários distúrbios neurodegenerativos
● À medida que a doença progride e os neurônios se degeneram, eles desenvolvem corpos citoplasmáticos inclusos, que são 
os chamados corpos de Lewys, sendo estes corpos de inclusão citoplasmática dos eosinófilos, existentes na substância 
negra do mesencéfalo, os quais se aglomeram em grande quantidade
● Ocorre ainda a perda das células do núcleo pedúnculo-pontino, combinada com a inibição aumentada do próprio núcleo 
pedúnculo-pontino, desinibe as vias retículo-espinhal e vestíbulo-espinhal, produzindo uma contração excessiva dos 
músculos posturais, estando estes relacionados aos déficits colinérgicos
Quadro clínico
❓ Parkinsonismo
○ É o termo utilizado para descrever uma síndrome motora com a presença dos seguintes sinais cardinais: bradicinesia, 
rigidez, tremor de repouso e instabilidade postural
○ Para determinação de síndrome parkinsoniana, deve haver a presença de bradicinesia associada a pelo menos um 
dos outros três achados
○ A causa mais comum de parkinsonismo em pacientes adultos é a doença de Parkinson, porém existe uma ampla 
gama de condições clínicas associadas à presença de parkinsonismo
● Sinais cardinais: as características principais são tremor, bradicinesia e rigidez
○ Uma quarta característica, instabilidade postural, é comumente mencionada, embora geralmente não ocorra até 
muito mais tarde no curso da doença e, portanto, não está incluída em nenhum critério diagnóstico
○ Tremor
■ O tremor de 4 a 6 Hz é caracteristicamente mais evidente em repouso, que aumenta durante o estresse 
emocional e frequentemente melhora durante a atividade voluntária
Quadro clínico
● Sinais cardinais
○ Tremor
■ Costuma iniciar na mão ou no pé, em que toma a forma de flexão-extensão rítmica dos dedos das mãos ou dos 
pés – ou uma pronação-supinação rítmica do antebraço
■ Frequentemente envolve a face na região perioral
■ Não é incomum que esteja confinado a um membro (ou a dois membros de um mesmo lado) durante meses ou 
anos antes de se tornar mais generalizado
■ Em alguns pacientes, o tremor nunca se torna proeminente
○ Bradicinesia
■ É a característica mais incapacitante desse distúrbio, referente à lentidão do movimento voluntário e uma 
redução no movimento automático, como o balanço dos braços durante a marcha
■ A face do paciente fica relativamente imóvel (hipomimia ou fácies em máscara), com aumento da fissura 
palpebral, piscamento infrequente, certa fixação da expressão facial e um sorriso que se desenvolve e 
desaparece lentamente
■ A voz tem um volume baixo (hipofonia) e tende a ser pouco modulada
■ Os movimentos finos ou rapidamente alternantes estão comprometidos, mas a força não está diminuída 
quando existe tempo suficiente para que ela se desenvolva
■ A letra na escrita manual é pequena (micrografia), trêmula e difícil de ler
○ Rigidez
■ É do tipoplástica e global, caracterizada pela hipertonia constante e uniforme durante o movimento passivo, 
sendo responsável pelo chamado “sinal da roda denteada de Negro”
● Sensação da resistência ser quebrada de forma periódica durante a movimentação passiva do membro
● Muitos, em vez disso, terão rigidez de tubo de chumbo, uma resistência tônica que é suave em toda a 
extensão do movimento passivo
Quadro clínico
● Sinais cardinais
■ Características, como a mão estriatal (extensão das articulações interfalangianas proximal e distal com flexão 
nas articulações metacarpofalangianas), diminuição do balanço do braço ao caminhar e a postura curvada 
típica resultam, pelo menos em parte, da rigidez
■ Geralmente começa unilateralmente e, normalmente, no mesmo lado do tremor, se houver
■ Eventualmente progride para o lado contralateral e permanece assimétrica durante toda a doença
○ Instabilidade postural
■ Comprometimento dos reflexos posturais mediados centralmente que causa uma sensação de desequilíbrio e 
tendência a cair com um risco significativo de lesão
■ É testada clinicamente com o teste de "puxada", onde o examinador fica atrás do paciente e o puxa com 
firmeza pelos ombros
● Pacientes com reflexos posturais normais devem ser capazes de manter o equilíbrio e retropulso (dar um 
passo para trás) não mais do que um passo
● Outras alterações
○ A marcha se dá a passos curtos e base estreita, podendo tornar-se festinante, com aceleração súbita e tendência à 
queda, como se o paciente perseguisse seu centro de gravidade
○ Os reflexos geralmente são normoativos, à exceção do reflexo glabelar ou piscamento que tende a ser inesgotável, 
estando presente mesmo após 5 percussões repetidas (Sinal de Myerson)
○ Em função da progressão dos sintomas motores, podem apresentar alterações posturais, como a camptocormia e a 
Síndrome de Pisa
■ A camptocormia é definida por uma postura anormal decorrente da flexão exagerada da coluna toracolombar 
de no mínimo 45º, que aparece na posição ereta, aumenta ao caminhar e desaparece ao deitar
■ A síndrome de Pisa caracteriza-se por uma flexão lateral do tronco (mínimo de 10 graus), associada ou não à 
rotação
Quadro clínico
● Outras alterações
○ Frequentemente, há blefaroclonia leve (pequenos abalos das pálpebras fechadas) e, ocasionalmente, blefaroespasmo 
(fechamento palpebral involuntário)
○ O paciente pode apresentar sialorreia, o que talvez seja provocado pelo comprometimento da deglutição
● A anosmia é um sintoma precoce (mas não é um indicador específico de doença de Parkinson)
● Declínio cognitivo, disfunção executiva e alterações da personalidade são comuns, assim como depressão e ansiedade. 
● Sintomas disautonômicos, hipotensão postural, distúrbios do sono
Diagnóstico
● Como nenhum teste de diagnóstico foi desenvolvido para distinguir a DP de outras formas de parkinsonismo in vivo, a DP 
permanece um diagnóstico clínico, com base na capacidade do médico de reconhecer seus sinais característicos e sintomas 
associados, especialmente nos estágios iniciais
● Não há exames fisiológicos, radiológicos ou de sangue para confirmar o diagnóstico clínico de DP
○ A ressonância magnética (MRI) é razoável de realizar a fim de excluir mímicos raros e inesperados de DP, como 
acidente vascular cerebral ou hidrocefalia, mas não é necessária em um paciente com uma apresentação clássica de 
DP, nenhum outro sinal neurológico e uma boa resposta à terapia com levodopa
○ A imagem do transportador de dopamina estriatal (DaTscan) pode ser útil para pacientes ocasionais para os quais o 
diagnóstico clínico não é claro
● Embora o verdadeiro "padrão ouro" para um diagnóstico definitivo seja o exame neuropatológico, o padrão ouro para um 
diagnóstico clínico de acordo com os critérios da Movement Disorder Society (MDS) é um clínico especialista
● Critérios diagnósticos
○ Parkinsonismo motor
■ Bradicinesia
■ Tremor de repouso ou rigidez
○ Critérios de suporte
■ benefício do tratamento com drogas dopaminérgicas
Diagnóstico
● Critérios diagnósticos
○ Critérios de suporte
■ presença de discinesia induzida por levodopa
■ Tremor de repouso de um membro (geralmente unilateral no início), documentado em exame clínico anterior ou 
atual
■ Presença de perda olfatória ou denervação simpática cardíaca na cintilografia com metaiodobenzilguanidina
● DP clinicamente estabelecido: Parkinsonismo + > 2 critérios de suporte - Critérios de exclusão absolutos e red flags
● DP clinicamente provável: Parkinsonismo - Critérios de exclusão absolutos + Red flags (no máximo duas e balanceada com 
critérios de suporte)
Diagnóstico Diferencial
● RED FLAGS para o diagnóstico diferencial entre a DP e formas de parkinsonismo atípicos:
○ instalações bilateral e simétrica
○ evolução muito rápida dos sintomas
○ quedas e disfagia precoces
○ presença de sintomas cerebelares
○ déficit de olhar vertical para baixo
○ presença de sinais piramidais
○ mioclonias
○ sinais parietais ou síndrome da mão alienígena em qualquer fase
○ disautonomia precoce
○ envolvimento cognitivo precoce
○ ausência do tremor de repouso
○ parkinsonismo apenas de marcha
○ falta de resposta à levodopa
Diagnóstico Diferencial
● Depressão
○ Pode estar acompanhada de uma face um tanto inexpressiva, voz pouco modulada e redução da atividade voluntária; 
portanto, pode simular um parkinsonismo
● Tremor essencial
● Distonia
● Doença difusa com corpúsculos de Lewy
○ Ocorre especialmente em pacientes com idades entre 60-80 anos, sendo clinicamente marcado pela combinação de 
uma síndrome neurocomportamental rapidamente progressiva de demência, alucinações e características motoras 
extrapiramidais da doença de Parkinson
● Doença de Wilson
● Doença de Huntington
● Degeneração nigroestriatal
○ Este distúrbio raro é um subtipo de atrofia de múltiplos sistemas (MSA, de multisystem atrophy), sendo agora 
conhecido com MSA-P
○ Ele está associado com perda neuronal no putâmen, no globo pálido e no núcleo caudado, e apresenta-se com 
bradicinesia e rigidez. Os fármacos antiparkinsonianos costumam ser ineficazes
○ Quando a insuficiência autonômica é um acompanhante evidente, a designação epônima de síndrome de Shy-Drager 
algumas vezes é usada
■ Esta síndrome apresenta-se com características parkinsonianas, insuficiência autonômica (levando a 
hipotensão postural, anidrose, distúrbio do controle esfincteriano e impotência) e sinais de envolvimento 
neurológico mais disseminado 
● Paralisia supranuclear progressiva 
○ Bradicinesia e rigidez podem estar presentes neste distúrbio, mas as características principais são instabilidade 
postural precoce e quedas, perda do controle voluntário dos movimentos oculares (especialmente do olhar vertical), 
demência frontotemporal, paralisia pseudobulbar, disartria e distonia axial
Diagnóstico diferencial
● Degeneração corticobasal 
○ A degeneração corticobasal se caracteriza clinicamente por disfunção cortical e ganglionar basal
○ Rigidez, bradicinesia, tremor, distúrbios posturais e distonia são acompanhados por déficits adicionais como perda 
sensorial cortical, apraxia, mioclonia focal reflexa, demência ou afasia
● Doença de Creutzfeldt-Jakob 
○ Esta doença priônica pode ser acompanhada por características parkinsonianas, mas a demência geralmente está 
presente. Abalos mioclônicos são comuns, e a ataxia algumas vezes é proeminente
● Hidrocefalia de pressão normal 
○ Esta condição leva a um distúrbio da marcha (erroneamente atribuído ao parkinsonismo), incontinência urinária e 
demência
Tratamento
● Não-farmacológico
○ Educação do paciente e familiares
○ Exercício e fisioterapia
○ Fonoaudiologia (técnica de Lee Silverman) são benéficos para muitos pacientes com parkinsonismo, e a qualidade de 
vida pode ser melhorada por medidas auxiliares simples para a vida diária
○ Terapia ocupacional
■ Incluir trilhos ou corrimões extras, posicionados estrategicamente pela casa, para oferecer apoio adicional, 
talheres de mesa com cabos grandes, jogos americanos para a mesa com borrachaantiderrapante, 
dispositivos para amplificação da voz, e cadeiras que ejetam cuidadosamente o ocupante
○ Apoio nutricional
■ Esses pacientes estão especificamente sob risco aumentado de desnutrição e perda de peso devido ao 
aumento da demanda metabólica, anosmia e hipogeusia, disfagia e constipação
SINTOMAS SUAVES, IMPACTO MÍNIMO NA VIDA DIÁRIA
Não é necessário, caso não haja impacto na qualidade de 
vida. Mas caso desejem:
IMAO-B. 
Ex.:selegilina, rasagilina e safinamida
Náusea e dor de cabeça são os efeitos colaterais mais comuns. 
Outros possíveis efeitos adversos dos inibidores da MAO B incluem 
confusão e alucinações. Não causa crise hipertensiva à ingestão 
de tiramina
Monoterapia com amantadina
Livedo reticular e edema do tornozelo, que raramente são graves o 
suficiente. Confusão, alucinações e pesadelos são menos 
frequentes, mas são mais comuns em pacientes mais velhos
Anticolinérgicos (idade ≤65 anos e tremor 
perturbador)
Ex.: tri-hexifenidila, benztropina
Xerostomia, visão turva, constipação, náuseas, retenção urinária, 
sudorese diminuída e taquicardia
SINTOMAS SUAVES A MODERADOS QUE AFETAM A VIDA DIÁRIA
Quando começam a interferir na função diária e na 
qualidade de vida, a terapia sintomática com um agonista 
da dopamina (DA) ou levodopa é indicada
Monoterapia com agonistas da 
dopamina não-alérgicos (pramipexol, 
ropinirol e rotigotina transdérmica)
- Fazer desmame!
Semelhantes aos da levodopa, incluindo náuseas, vômitos, 
sonolência, hipotensão ortostática, confusão e alucinações. O 
edema periférico é comum com o uso crônico. 
SINTOMAS DE MODERADO A GRAVES, QUALQUER IDADE
Preferida em qualquer idade com sintomas moderados ou 
graves. Também indicada em caso de intolerância à 
monoterapia com agonista da dopamina (DA) ou quando 
não estão mais obtendo benefício suficiente dela
Levodopa
Náuseas, vômitos, hipotensão, movimentos anormais (discinesias), 
inquietude e confusão. Arritmias cardíacas ocorrem 
ocasionalmente
Tratamento
● Farmacológico
○ O parkinsonismo precoce não requer tratamento com fármacos, mas é importante discutir com o paciente a natureza 
desse distúrbio e a disponibilidade de tratamento medicamentoso, se os sintomas se tornarem mais graves, além de 
incentivar a atividade
○ O tratamento, quando indicado, está dirigido para a restauração do equilíbrio dopaminérgico-colinérgico no estriado, 
pelo bloqueio do efeito da acetilcolina com fármacos anticolinérgicos ou pela melhora da transmissão dopaminérgica
○ Os quatro principais medicamentos ou classes de medicamentos com atividade antiparkinsoniana são os inibidores 
da monoamina oxidase tipo B (MAO B), amantadina , agonistas da dopamina (DAs) e levodopa
■ Os anticolinérgicos também têm alguma atividade, principalmente para tremores
■ Os inibidores da MAO B e a amantadina têm efeitos antiparkinsonianos modestos em geral, mas são 
convenientes e geralmente bem tolerados
● Seu uso principal é, portanto, em pacientes com sintomas leves que ainda não começaram a ter um 
grande impacto na função diária e na qualidade de vida
■ A levodopa é o agente mais eficaz para o controle dos sintomas motores da DP, mas também requer a 
dosagem mais frequente e está associada ao maior risco de complicações motoras dopaminérgicas
■ Os DAs têm potência intermediária para melhorar os sintomas motores e apresentam menor risco de 
complicações motoras do que a levodopa
○ Complicações da levodopa
■ Discinesias tardias
■ Flutuação da resposta
● Efeito de deterioração no final da dose ou efeito wearing-off,no qual a deterioração ocorre um pouco 
antes da administração da próxima dose
● Fenômeno on-off, (“liga-desliga”) no qual ocorrem flutuações abruptas, mas transitórias, na gravidade do 
parkinsonismo em intervalos frequentes durante o dia, aparentemente sem qualquer relação com a 
última dose de levodopa
Tratamento
● Farmacológico
○ Complicações da levodopa
○ Pode ser controlado apenas parcialmente pela variação dos intervalos entre as doses, pela 
restrição de ingestão proteica na dieta ou pelo fornecimento de tratamento com DA
○ Controle dos efeitos adversos
■ Anormalidades cognitivas e sintomas psiquiátricos podem ser tratados com rivastigmina (3 a 12 mg ao dia), 
donepezil (5 a 10 mg ao dia) ou memantina (5 a 10 mg ao dia)
■ Psicose ou alucinações são melhoradas pelo ajuste do regime dopaminérgico ou pela administração adicional 
de antipsicóticos (p. ex., quetiapina)
■ A sonolência diária excessiva é tratada com modafinil (100 a 400 mg ao dia)
■ O distúrbio comportamental do sono REM é tratado pelo uso de clonazepam (0,5 a 2 mg à noite)
■ Uma bexiga hiperativa é tratada com oxibutinina (5 a 15 mg ao dia) ou tolterodina (2 a 4 mg ao dia)
■ A constipação pode responder a agentes emolientes (amolecedores das fezes) ou laxantes osmóticos, e a 
fadiga responde à amantadina
● Cirurgia ablativa
○ O tratamento cirúrgico do parkinsonismo por talamotomia ou palidotomia costuma ser útil quando os pacientes se 
tornam não responsivos às medidas farmacológicas ou quando desenvolvem reações adversas intoleráveis 
decorrentes da medicação parkinsoniana
○ Algumas vezes é útil em pacientes relativamente jovens, com tremor predominantemente unilateral e rigidez, que não 
respondem à medicação; a talamotomia é mais útil para o tremor, e a palidotomia é mais útil para a hipocinesia
○ Os candidatos à cirurgia devem ser portadores da doença de Parkinson clássica, não devem apresentar distúrbios 
cognitivos, devem ter respondido bem ao tratamento farmacológico prévio e devem ter desenvolvido flutuações da 
resposta com uma quantidade significativa de períodos off
Tratamento
● Estimulação cerebral profunda
○ A estimulação com alta frequência do globo pálido ou do núcleo subtalâmico pode ajudar as características motoras 
cardeais do parkinsonismo, em um grau semelhante ao da cirurgia ablativa, reduzindo o tempo gasto no estado off em 
pacientes com flutuações de resposta
○ Distúrbios da marcha e acinesia podem melhorar com a estimulação do núcleo pedúnculo-pontino
○ Tem a vantagem de ser reversível, apresentar uma morbidade muito mais baixa que procedimentos cirúrgicos 
ablativos (especialmente quando são contemplados os procedimentos bilaterais) e causar danos cerebrais mínimos
○ É preferível aos procedimentos ablativos
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