Sinalização intracelular

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Sinalização celular
Vias de transdução de sinal
Diferentes sinais recebidos por uma célula-alvo podem modular seu 
comportamento
Proteínas de sinalização intracelular
Molécula sinalizadora extracelular
Proteína receptora
Proteínas -alvo
Enzima 
metabólica
Proteína de
regulação gênica
Proteína de
citoesqueleto
Metabolismo
alterado
Expressão 
gênica 
alterada
Forma celular
alterada ou 
movimento
Componentes da Transdução de Sinal Intracelular
Proteínas Sinalizadoras:
• Moléculas sinalizadoras
 Neurotransmissores (acetilcolina, adrenalina, etc); hormônios esteróides e protéicos; citocinas e 
quimiocinas.
•Receptores
 Recebem especificamente um sinal e são então ativados para transduzirem o sinal.
• Proteínas cinases e fosfatases
 Ferramenta central para a transmissão de sinal na célula é a fosforilação de proteínas via proteína 
cinases. As proteínas podem ser reversivelmente ativadas e inativadas via fosforilação.
• GTPases regulatórias
 Podem existir na forma ativa (transmitem o sinal para componentes abaixo da cadeia de sinalização) e 
na forma inativa (sinal de transmissão é reprimido).
• Segundos mensageiros
Gerados em reposta a ativação do receptor e se difundem rapidamente pela célula (AMP-cíclico, cálcio, 
diacilglicerol).
• Proteínas adaptadoras
Medeiam a transmissão de sinal entre proteínas da cascata de sinalização através do seu recrutamento 
com a função de co-localizar proteínas para uma sinalização específica e efetiva. As proteínas 
adaptadoras ajudam a recrutar moléculas sinalizadoras para sítios subcelulares específicos formando 
complexos de sinalização multiproteínas.
 Moléculas sinalizadoras
Ex: Acetilcolina
• Neurotransmissor
• Sinaliza para células-alvo distintas que reagem de 
modo diferente.
• Célula muscular esquelética: contração
• Glândula salivar: secreção
Sinalização por Receptores intracelulares
Cortisol:
sinalizador hidrofóbicoativa a 
transcrição de genes específicos
Sinalização por Receptores Transmembranares
Fosoflipases c
AMPc
Proteína G estimulatória
Receptor + Ligante
Ativa Proteína G
Ativa uma enzima Adenilciclase
Fosfolipase C
Geram mensageiros 
secundários
Adenilciclase (enzima ativada por Proteína-G)
ATP  AMP + 2Pi
Adenosina monofosfato
AMPc (AMP cíclico)
[Concentração aumentada]
Ativa enzimas
AMPc  AMP
AMPc fosfodiesterase
EXEMPLO: Mensageiro em neurônios olfativos
• cada neurônios possui um receptor PTN-G para cada tipo de odor
• A produção de AMPc despolariza as células, levando o impulso 
nervoso até o cérebro.
Fosfolipase-C (enzima ativada por Proteína-G)
• Hidrolisa um fosfolipídio (fosfatidil-inositol 4,5 bifosfato – PIP2)
• A clivagem gera 2 moléculas: DAG (Diacilglicerol) e IP3 (Inositol trifosfato)
• O DAG fica preso na membrana, enquanto o IP3 é liberado no citoplasma.
Fosfolipase-C (enzima ativada por Proteína-G)
• O PIP3 vai ativar um canal de cálcio no retículo, liberando-o para o citoplasma.
• No mesmo instante o DAG vai recrutar para a membrana a enzima PKC.
• Em seguida o Ca2+ vai interagir com a PKC, ativando-a.
Ca2+: mensageiro secundário 
• Citoesqueleto
• Dispara mecanismo de secreção
• Ativa diversas enzimas, passando o sinal adiante.
A concentração de Cálcio é mantida baixa 
após o sinal por vários mecanismos
Ad
en
ilc
icl
as
e Fosfolipase-C
Classes de receptores:
- Intracelular:
 receptores nucleares
- Transmembrana: 
 ligado a canais iônicos
 ligado a proteína G
 ligado a enzimas 
A partir da ativação de receptores, o sinal pode ser conduzido através
de diferentes vias de sinalização, dependendo do tipo de receptor:
• Via de Jak-Stat
• Via Ras
• Via MAP-Kinase
• Proteína Kinase C (PKC)
• Via PI3- Kinase
• Via NF-Kb
Moléculas integradoras de sinais
Fator transcricional
Via de sinalização
 JAK/STAT
Via de sinalização
RAS-GTPases
Via de sinalização
MAP-kinase
Via de sinalização
PKC
Via de sinalização
PI3-kinase
Via de sinalização
NF-kB
NF-κB – Fator Nuclear kappaB
 - Descrito em 1986 por Sen & Baltimore como um fator transcricional capaz de 
se ligar ao enhancer do gene que codifica a cadeia leve kappa de imunoglobulinas
em células B;
-Posteriormente sua descrição foi feita em outros tipos celulares;
-Possui funções conservadas de Drosophila a humanos;
-Proteínas homólogas foram encontradas em organismos mais simples como 
 cnidários e poríferas;
- NF-κB encontra-se no citoplasma das células na forma de homo ou
 heterodímeros;
- As subunidades p50 e p65 são expressas ubiquamente e o heterodímero 
p65/p50 é o complexo induzível mais comum;
- p52, RelB e c-Rel são expressos especificamente em células e tecidos 
linfóides;
NF-κB – Fator Nuclear kappaB
Funções celulares
-Resposta imune
-Inflamação
-Desenvolvimento
-Crescimento celular
- Apoptose
A família de NF-κB /Rel
(Greene & Chen, 2004)
Ligação ao DNA Dimerização,
Ligação a Iκ B
Proteínas Iκ B
Proteínas Rel/ NF-κ B
Repetições anquirinas
Ligação ao DNA Dimerização,
Ligação a Iκ B
Proteínas Iκ B
Proteínas Rel/ NF-κ B
Repetições anquirinas
Dímeros de NF-κB
Ativadores transcricionais
Repressores transcricionais
Não possuem a capacidade
de se ligarem ao DNA
Ligação ao DNA Dimerização,
Ligação a Iκ B
Proteínas Iκ B
Proteínas Rel/ NF-κ B
Repetições anquirinas
Ligação ao DNA Dimerização,
Ligação a Iκ B
Proteínas Iκ B
Proteínas Rel/ NF-κ B
Repetições anquirinas
Proteínas Inibitórias de NF-κB
Ativadores Clássicos de NF-κB
 Citocinas como TNF-α e IL-1
 Produtos bacterianos
 Mitógenos
 Produtos de genes virais
 Luz ultravioleta
 Radiação ionizante
Genes Regulados por NF-κB
Receptores da imunidade inata e adaptativa ativam NF-kB
NF-κB e Doenças Humanas
Câncer
Artrite
Inflamação crônica
Asma
Doenças neurodegenerativas
Doenças do coração
Integração de sinais
“As cascatas de sinalização iniciadas por diferentes receptores podem se cruzar”.
Resumindo....
Resumindo....
Amplificação de sinais
Resumindo....
RESUMO
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	Slide 30
	Slide 31
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	Slide 33
	Slide 34
	Slide 35
	Slide 36
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	Slide 38
	Slide 39
	Slide 40
	Slide 41
	Slide 42
	Slide 43
	Slide 44
	Slide 45
	Slide 46
	Slide 47