SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA

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SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA
MECANISMO DE AÇÃO
Os antagonistas não peptídicos dos receptores da angiotensina II ou bloqueadores da
angiotensina II, que são mais conhecidos por ARA-II ou BRAII, respectivamente. Esses
fármacos tem como característica em comum seu mecanismo de ação que consiste em
uma alta capacidade de se ligar ao receptor AT1 da angiotensina II com grande afinidade,
sendo sua cinética de dissociação lenta. Tais fatores garantem que o fármaco ocupe o sítio
da angiotensina II, impedindo a ação em seu receptor. Com isso, a resposta máxima da
angiotensina II não ocorre na presença do antagonista, independente da concentração de
angiotensina II.
Os BRA-II são fármacos cerca de 10.000 vezes mais seletivos para os receptores AT1 que
para AT2. Ao bloquear tais receptores nos mais diversos tipos de células efetoras,
responsável pelas ações que levam ao aumento da pressão arterial, esses fármacos
bloqueiam as diferentes ações da angiotensina II.
• INIBIDORES DA ECA X ANTAGONISTAS DA ANGIOTENSINA I
I Inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECAs) e BRA-II atuam na mesma via,
entretanto, em etapas diferentes desta, o que pode resultar em efeitos fisiológicos
diferentes. Quando analisamos a resposta sobre os receptores AT1, percebemos que os
BRA-II atuam diretamente sobre estes, impedindo seu funcionamento, já quando
analisamos a ação dos iECAs, observamos que sua atividade se dá devido a redução dos
níveis de angiotensina, mas não há um bloqueio direto dos seus receptores. Algumas ações
da angiotensina II são efetuadas sobre os receptores AT2, que não são os responsáveis
pelas atividades bem descritas da angiotensina II e que tem seu papel fisiológico ainda
incerto, mas acredita-se que a atividade decorrente da ativação deste receptor em alguns
tipos celulares seja de contrabalancear aqueles efeitos sobre o receptor AT1. Os BRA-II são
seletivos para os receptores AT1, permitindo atividade sobre o receptor AT2, os iECA tem
como efeito final a redução global dos níveis de angiotensina II, interferindo sobre sua ação
nos receptores AT2 também. A angiotensina (1-7) é um tipo de angiotensina sintetizada por
vias alternativas a partir da angiotensina I. Suas ações fisiológicas até então descritas são
vasodilatação, produção de óxido nítrico, potencialização dos efeitos vasodilatadores da
bradicinina, efeitos antiangiogênico, antiproliferativo, antitrombótico e cardioprotetor. Ao
utilizarmos um iECA, aumentamos os níveis séricos de angiotensina I, e
consequentemente, temos mais substrato para formação de angiotensina (1-7). O mesmo
não ocorre com os BRA-II. Outro efeito importante é sobre os níveis de bradicinina.
Enquanto os iECAs, ao exercerem sua função, aumentam os níveis de bradicininas, que
tem atividade vasodilatadora, os BRA-II não tem ação sobre elas.
REPRESENTANTES DOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DA ANGIOTENSINA II
Os principais representantes dos BRA-II, são as seguintes medicações
1- LOSARTANA
Droga de baixo custo e boa eficácia disponível pela rede de saúde pública brasileira.
Losartano é metabolizado pelas enzimas da familia do citocromo P 450, dando origem ao
seu metabólito ativo, que é o EXP 3174. É um fármaco que tem baixa biodisponibilidade
pela via oral, chegando a aproximadamente 14%, uma vez na circulação, a forma de
losartano alcança a sua concentração máxima em cerca de 1h, já o metabólito EXP 3174
tem seu pico em cerca de 3 horas. A depuração desse fármaco é tanto hepática quanto
renal, entretanto, a insuficiência hepatica influencia em maior grau a depuração da droga
que a insuficiência renal. Em termos de meia vida, o losartano tem cerca de 2,5h de meia
vida, enquanto o EXP 3174 tem cerca de 6 a 9 horas. Suas doses terapêuticas estão na
faixa de 25 a 100 mg por dia divididas em uma a duas tomadas. Além de atuar sobre os
receptores do tipo AT1, losartano ainda é um antagonista competitivo do receptor do
tromboxano A2, atuando na agregação plaquetária. Outra característica importante é que na
metabolização do losartano, o metabólito intermediário, identificado como EXP 3179 tem a
capacidade de reduzir a síntese de prostaglandinas por reduzir a atividade da COX-2.
2- OLMESARTANO MEDOXOMILA
Trata-se de um pró-farmaco totalmente hidrolisado a sua forma ativa durante seu
metabolismo. Uma vez absorvido, leva cerca de uma hora e meia a duas horas e meia para
atingir sua concentração máxima. É um fármaco de eliminação renal e também de excreção
biliar. Sua meia vida é de cerca de 10 a 15 horas. Sua dose terapêutica está na faixa de 20
a 40 mg por dia, geralmente feita em dose única. Não há ajuste de dose necessário na
doença renal crônica ou hepática leve a moderada.
3- VALSARTANO
A valsartana é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II ativo
por via oral. Após a administração oral de valsartana, o pico da concentração plasmática da
é atingido em 2-4 horas. A biodisponibilidade absoluta média é de 23%. Quando a
administrada com alimentos, a área sob a curva de concentração plasmática de valsartana
sofre redução de 48%.
Entretanto, esta redução não é acompanhada de redução clinicamente significativa nos
efeitos terapêuticos, podendo a valsartana ser administrada com ou sem alimentos. A droga
apresenta uma meia vida de cerca de 9 horas, é depurada da circulação pelo fígado (70%
da depuração total) depuração não afetada por doença renal crônica, sendo eliminada
principalmente nas fezes (cerca de 83% da dose) e urina (cerca de 13% da dose),
principalmente como fármaco inalterado. Sua dose terapêutica está na faixa de 80 a 320 mg
por dia, geralmente feita em dose única.
• INDICAÇÕES CLÍNICAS
Suas indicações são bastante semelhantes a dos iECAs. Também são primeira linha no
tratamento da hipertensão arterial, entretanto, não devem ser feitos em combinação com os
inibidores da ECA. Ensaios clínicos mostraram que não há benefício adicional na terapia
combinada dessas duas classes, mas não se trata apenas de um efeito inerte, observou-se
também que tal combinação de fármacos aumenta a chance de efeitos colaterais. Na
insuficiência cardíaca melhora a sintomatologia dos pacientes e reduz a mortalidade, apesar
de não serem primeira linha de tratamento, estão indicados quando o paciente em questão
não tolerar o uso dos iECAs, o mesmo acontece para a nefropatia diabética.
EFEITOS ADVERSOS ASSOCIADOS AO USO DOS BRA-II
Os antagonistas dos receptores da angiotensina II são medicações geralmente bem
tolerados, com poucos efeitos adversos associados. Os principais efeitos são os seguintes:
• Hipotensão: ocorre principalmente nos pacientes com depleção grave de sódio e/ou
hipovolemia, como nos que estejam recebendo altas doses de diuréticos.
• Hipercalemia: efeito raro que acontece principalmente nos pacientes com doença renal
crônica e diabetes mellitus. Drogas como diuréticos poupadores de potássio,
suplementação de potássio, beta-bloqueadores e antinflamatórios não esteroidais também
podem propiciar o efeito. Assim como os iECAs, seu uso não está recomendado para
pacientes com níveis séricos de potássio maiores que 5,5 mEq/L.
• Insuficiência renal aguda: O mesmo mecanismo que ocorre com os iECAs aqui se
repete. As principais situações que levam a insuficiência renal pelo uso de BRA-II são a
estenose de artéria renal bilateral ou estenose de artéria renal em rim único,
contraindicações absolutas do uso dessas medicações. Níveis de creatinina maiores que 3
mEq/L são contraindicações relativas para o uso dessas substâncias.
• Aumenta o efeito hipotensor de outros anti-hipertensivos
• Potencial teratogênico
• Angioedema
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
As principais interações medicamentosas dos BRA-II são:
• iECA: como já foi dito, aumenta a chance de eventos adversos
• Diuréticos poupadores de potássio: exacerbam chance de hipercalemia
• AINEs: pode levar a piora da função renal, principalmente entre idosos
• Lítio: tem seus níveis plasmáticos aumentado