Morte Celular

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Morte Celular
Vanessa Silva – Crescimento e Diferenciação do Ciclo Celular – P2 – MED UFAL
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Existem dois tipos de morte celular — necrose e apoptose — que diferem em suas morfologias, mecanismos e papéis na fisiologia e na doença
A necrose é a principal via de morte celular em muitas lesões comumente encontradas, como as que resultam de isquemia, de exposição a toxinas, várias infecções e trauma
Quando a célula é privada de fatores de crescimento ou quando o DNA celular ou as proteínas são danificadas sem reparo, a célula se suicida por outro tipo de morte, chamado apoptose
Necrose
Perda da integridade da membrana e extravasamento dos conteúdos celulares, culminando na dissolução das células, resultante da ação degradativa de enzimas nas células lesadas letalmente
Os conteúdos celulares que escapam sempre iniciam uma reação local do hospedeiro, conhecida como inflamação, no intuito de eliminar as células mortas e iniciar o processo de reparo subsequente
As enzimas responsáveis pela digestão da célula são derivadas dos lisossomos das próprias células que estão morrendo ou dos lisossomos dos leucócitos que são recrutados como parte da reação inflamatória às células mortas
Sempre patológica
Morfologia da Necrose
Alterações Citoplasmáticas: 
· Aumento de eosinofilia
· Aparência homogênea mais vítrea do que as células viáveis, principalmente por causa da perda de partículas de glicogênio
· Figuras de mielina são mais evidentes nas células necróticas
· Quando as enzimas já digeriram as organelas citoplasmáticas, o citoplasma se torna vacuolado e parece “roído por traças”
Alterações Nucleares:
Assumem um dos três padrões, todos devidos à degradação da cromatina e do DNA
· Cariólise – Dissolução da cromatina
· Picnose – Retração nuclear
· Cariorrexe – Núcleo picnótico fragmentado
Destino das Células Necróticas
As células necróticas podem persistir por algum tempo ou ser digeridas por enzimas e desaparecer. As células mortas são substituídas por figuras de mielina que são fagocitadas por outras células ou, mais tarde, degradadas em ácidos graxos. Esses ácidos graxos se ligam a sais de cálcio, resultando em células mortas calcificadas
Padrões de Necrose Tecidual
A maioria desses tipos de necrose possui aparência macroscópica distinta; a necrose fibrinoide é detectada apenas por exame histológico
Necrose coagulativa – Infarto renal
· Características de infarto, exceto Cérebro
· Arquitetura básica é preservada
· Tecidos com textura firme
· Desnaturação de proteínas – inclusive enzimas 
· Digeridas por lisossomos dos leucócitos
Necrose Liquefativa – Infarto Cerebral
· Infecções bacterianas, as vezes, fungicas
· Hipóxia no SNC
· Digestão completa das células mortas resultando em uma massa viscosa liquida 
· Removida por fagocitose
· Presença de pus se for por infecção bacteriana
Necrose Gangrenosa – Membro Inferior
· Termo médico
· Quando um membro perde o suprimento sanguíneo e que sofre necrose de coagulação 
· Quando uma infecção bacteriana se superpõe, a necrose de coagulação é modificada pela ação liquefativa das bactérias e dos leucócitos atraídos - gangrena úmida
Necrose Caseosa - Pulmão tuberculoso
· Focos de infecção de tuberculose
· Aparência friável branco – amarelada (queijo)
· Arquitetura tecidual é completamente obliterada, sem contornos celulares visíveis 
· Área de necrose caseosa é frequentemente encerrada dentro de uma borda inflamatória nítida
· Foco de inflamação – granuloma
Necrose gordurosa na pancreatite aguda
· Áreas focais de destruição gordurosa, Liberação de lipases ativadas
· Ex. Pancreatite aguda
· Ácidos graxos se combinam com cálcio e forma sabão de cálcio parecido com pingos de velas
Necrose Fibrinoide Arterial 
· Observadas nas reações imunes
· Complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias
Apoptose
Morte celular programada
Células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as proteínas nucleares e citoplasmática
A membrana plasmática da célula apoptótica permanece intacta, mas é alterada de tal maneira que a célula e seus fragmentos tornam-se alvos atraentes para os fagócitos. Rapidamente, as células mortas e seus fragmentos são removidos antes que seus conteúdos extravasem e, por isso, a morte celular por essa via não induz uma reação inflamatória no hospedeiro
Alterações Morfológicas
· Retração celular
· Condensação da cromatina na periferia
· Picnose da cromatina
· Corpos apoptóticos
Causas da Apoptose
Em situações fisiologicas
· Destruição programada de células durante a embriogênese
· Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio, tal como a célula endometrial, que se desprende durante o ciclo menstrual, e a regressão da mama após o desmame
· Perda celular em populações celulares proliferativas, como o epitélio de cripta intestinal, mantendo assim um número constante
· Morte de células que já tenham cumprido seu papel, como os neutrófilos na resposta inflamatória aguda e os linfócitos, ao término da resposta imune
· Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos, antes ou depois de eles terem completado sua maturação, para impedir reações contra os tecidos da própria pessoa
· Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos, um mecanismo de defesa contra viroses e tumores que mata e elimina células neoplásicas e infectadas por vírus 
EM CONDIÇÕES PATOLOGICAS
· Lesão de DNA - A radiação, as drogas citotóxicas anticâncer, os extremos de temperatura e mesmo a hipóxia podem lesar o DNA diretamente ou através da produção de radicais livres. Estímulos nocivos causam apoptose se a lesão é leve, mas doses maiores do mesmo estímulo resultam em morte celular por necrose
· Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas no RE leva a uma condição conhecida como estresse do RE, que culmina em morte apoptótica das células
· Lesão celular em certas infecções, particularmente as infecções virais, nas quais a perda de células infectadas é devida em grande parte à morte apoptótica que pode ser induzida pelo vírus
· Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto, como ocorre no pâncreas, na parótida e no rim
MECANISMO DA APOPTOSE
A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas caspases
Duas vias distintas convergem para a ativação de caspase: via mitocondrial e via receptor de morte
Via Mitocondrial (Intrínseca) da Apoptose
A escolha entre a sobrevivência e a morte celular é determinada pela permeabilidade da mitocôndria, que é controlada por uma família de mais de 20 proteínas cujo protótipo é a Bcl-2
Quando ocorre a lesão acontece a ativação de membros da família BCL-2 (proteínas BH3), ativando dois membros pró-apoptotico BAX e BAK, que se mimetizam e se insere dentro da membrana mitocondrial formando canais que permite a passagem de citocromo C (ativa caspase 9) e outras proteínas (bloqueiam as atividades dos antagonistas das caspases). BAX e BAK também inibem a BCL-2 e BCL-X, resultado final é ativação de cascatas de caspases que irão causar ativação de endonucleases que irá fragmentar o núcleo e degradação do citoesqueleto 
Via Receptor de Morte da Apoptose (Extrínseca)
As células expressam receptores membros da família do fator de necrose tumoral (TNF) do tipo TNF1 e FAS que contém um “domínio de morte” na região citoplasmática. O ligante de FAS é FAS-L e geralmente está nos linfócitos T, quando essas duas células se encontram as moléculas FAS são ligadas em reações cruzadas através do FAS-L e de proteínas de ligação adaptadoras via domínio de morte. Essas proteínas de ligação adaptadoras via domínio de morte recrutam e ativam caspases 8 e essa caspase 8 tem poder de além de seguir com a apoptose clivar e ativar um membro pró- -apoptótico da família Bcl-2, chamado de BID, portanto dentro da via mitocondrial. A ativação combinada de ambas as vias lança um golpe letal para a célula
Ativação e Função das Caspases
As vias mitocondrial e de receptor de morte levam à ativação de caspases desencadeantes, caspase 9 e 8, respectivamente. As formas ativas dessas enzimas sãoproduzidas e clivam outra série de caspases chamadas de caspases executoras. Essas caspases ativadas clivam numerosos alvos, culminando na ativação das nucleases, que degradam as nucleoproteínas e o DNA. As caspases degradam também os componentes da matriz nuclear e do citoesqueleto, promovendo a fragmentação das células
Remoção das Células Apoptóticas
As células apoptóticas atraem os fagócitos, porque nelas o fosfaditilserina está no folheto externo da membrana plasmática onde é reconhecido pelos macrófagos, levando à fagocitose das células apoptóticas. As células que estão morrendo por apoptose secretam fatores solúveis que recrutam os fagócitos. Isso facilita a remoção imediata das células mortas, antes que sofram uma segunda lesão de membrana e liberem seus conteúdos celulares (que pode resultar em inflamação).
Embora tenhamos enfatizado as distinções entre necrose e apoptose, essas duas formas de morte celular podem coexistir e ser relacionadas mecanicamente
Exemplos de Apoptose
Privação de Fator de Crescimento
A apoptose é iniciada pela via mitocondrial e é atribuível à ativação de membros pró-apoptóticos da família Bcl-2 e à diminuição de síntese de Bcl-2 e Bcl-xL
lesão de dna
Quando o DNA é lesado, a proteína p53 se acumula nas células. Primeiro, ela interrompe o ciclo celular (na fase G1) para conceder tempo para o reparo do DNA, antes de sua replicação. Entretanto, se o dano for grande para ser reparado com sucesso, a p53 desencadeia a apoptose, principalmente por estimulação dos sensores que, por fim, ativam Bax e Bak, e por aumento da síntese de membros pró-apoptóticos da família Bcl-2
Acúmulo de Proteínas Anormalmente Dobradas: Estresse do RE
Apoptose de Linfócitos Autorreativos
A deficiência de apoptose dos linfócitos autorreativos é uma das causas de doenças autoimunes
Apoptose Mediada por Linfócito T Citotóxico (ltcS)
Os grânulos dos LTC contendo proteases chamadas de granzimas penetram nas células-alvo. As granzimas clivam as proteínas nos resíduos de aspartato ativando uma série de caspases celulares. Desse modo, o LTC elimina as células-alvo induzindo diretamente a fase efetora da apoptose, sem a participação das mitocôndrias ou dos receptores de morte
Referencias
Kumar, Abbas e Aster. Robbins Patologia Básica, 9º ed., cap. 1, p. 7-22.