Distrofia Muscular de Duchenne e de Becker

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Elany Portela 
Distrofias Musculares de Duchenne e 
de Becker 
Distrofina 
 
É uma das maiores proteínas existente 
nos seres humanos, expressada 
predominantemente em músculos lisos, 
esqueléticos e cardíacos, assim como em 
alguns neurônios. No músculo esquelético 
a distrofina faz parte do complexo 
distrofina-glicoproteína (DGC). 
Esse complexo exerce importantes 
funções: 
1. Manutenção da integridade da 
membrana muscular, por meio da ligação 
do citoesqueleto de actina à matriz 
extracelular. 
2. É necessário no posicionamento das 
proteínas do complexo no sarcolema. 
A função de muitas proteínas do 
complexo é desconhecida, mas sua 
associação com diversas distrofias 
musculares indica que elas são essenciais 
ao complexo. 
Causas 
DMD e DMB são doenças genéticas do 
tipo monogênica recessiva ligada ao X, 
causada por uma mutação no gene DMD 
localizado no braço curto do cromossomo 
X, em uma região denominada Xp21. O 
gene DMD é responsável pela expressão 
da distrofina.. 
As mutações que causam a DMD podem 
ser grandes deleções (60-65%), grandes 
duplicações (5-10%) e pequenas deleções, 
inserções ou mudanças de nucleotídeos 
(25-30%). 
Um terço das causas de DMD são 
mutações novas e não de pacientes com 
mães portadoras 
As mutações de novo aparecem com 
frequência parecida durante a 
ovocitogênese e a espermatogênese, as 
grandes deleções, em sua maioria, 
ocorrem durante a ovocitogênese e a 
maioria das mudanças de nucleotídeos 
aparecem na espermatogênese 
A DMD possui um fenótipo mais agressivo 
que a DMB devido a mutação ser do tipo 
frameshift. Esse tipo de mutação provoca 
mudanças no códon e na matriz de leitura, 
logo a distrofina vai ser completamente 
alterada, podendo gerar um códon de 
 
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parada prematuro, resultando em um 
encurtamento da proteína. 
A DMB também ocorre por grandes 
deleções (60%), mutações pontuais (34%) 
ou duplicações parciais dos genes (6%). 
No entanto, a DMB se diferencia da DMD 
por ser mais branda, isso ocorre devido a 
sua mutação ser do tipo in frame, na qual 
apenas ocorrem mudanças nos 
aminoácidos da cadeia, ao contrário do que 
ocorre em DMD, onde a ordem da matriz 
é modificada inteiramente. 
Herança 
A herança é do tipo monogênica recessiva 
ligada ao x. 
 
Esse tipo de herança afeta mais homem, 
porque no homem ele apenas possui um 
X, sendo, por isso, necessário apenas 1 alelo 
mutante. Já a mulher possui 2 X, 
necessitando ter homozigose recessiva 
para manifestar a doença. 
Não há transmissão do gene de pai doente 
para filho do sexo masculino, porque o pai 
passa para o filho o cromossomo Y. 
Tem a presença de gerações nas quais a 
doença se omite quando os genes são 
passados por mulheres portadoras. 
Uma mulher que teve filho do sexo 
masculino com Duchenne, pode não ser 
portadora, por que um terço de Duchenne 
a causa é mutação na gametogênese, 
tanto na gametogênese feminina como na 
masculina. 
A mulher pode apresentar sintomas 
graves da doença caso: 
1. O cromossomo X que carrega o 
alelo DMD normal for inativado acima 
do limiar das células em algumas 
mulheres heterozigóticas. 
2. Se ela tiver só um cromossomo 
X(síndrome de Turner) e ele tiver a 
mutação para a DMD. 
3. Se os seus dois cromossomos X 
estiverem afetados 
Para mulheres também é importante 
lembrar que o mosaicismo da linhagem 
germinativa dificulta a ocorrência da 
doença. 
No mosaicismo germinativo, alguns oócitos 
e células espermáticas são mutadas, 
enquanto outras estão normais. 
Geralmente, uma pessoa que só tem este 
tipo de mosaicismo, não vai apresentar 
sintomas, visto que a mutação não está 
presente nas células somáticas. 
Se a mutação for transmitida a 
descendência o filho não vai ser mosaico 
como o pai, pois todas as suas células vão 
estar mutadas. 
 
 
 
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Elany Portela 
DMD: 
1 a cada 3500 homens possuem 
1/3 dos afetados é dado por mutações e 
2/3 é passado por mães portadoras 
A maioria das mulheres portadoras não 
possuem manifestações clínicas, apesar de 
cerca de 70% possuem níveis um pouco 
altos de creatina quinase sérica 
DMB 
Afeta 1 a cada 18000 homens. 
Mutação 
 
Na DMD, o quadro de leitura do RNAm não 
é mantido, levando à produção de uma 
proteína altamente truncada, que é 
rapidamente destruída pela célula 
(mutação em frameshift). 
Os diferentes tipos de deleção afetam de 
forma diferente a evolução do quadro 
clínico da doença. Deleções na região de 
ligação da distrofina a outras proteínas 
implicam em um caso grave de DMD. 
A Distrofia Muscular de Becker se 
diferencia por sua evolução mais lenta e 
início tardio quando comparada à DMD. 
Além disso, uma diferença estrutural entre 
as distrofias consiste na diferença entre as 
consequências da proteína distrofina. . 
Na distrofia de Duchenne, a leitura do gene 
é inteiramente alterada (frameshift) e ela 
gera códon de parada prematuro, por isso 
que geralmente a proteína é encurtada ou 
ela pode não gerar esse códon, fazendo 
com que a proteína não seja formada. 
Na DMB não ocorre mudança de matriz 
de leitura, e esta afeta apenas aminoácido, 
retirando ou adicionando um códon à 
distrofina (in-frame) 
Sinais e Sintomas 
DMD 
No sexo masculino 
Normalmente começam na infância. 
Período neonatal: hipotonia prolongada. 
 
Nos estágios pré-clínicos e iniciais da 
doença, o nível sérico de creatina quinase 
é muito elevado. 
Fraqueza no período de 3 a 5 anos de 
idade. 
Há dificuldade para aprender a andar. 
Anomalias na marcha entre os 3 a 5 anos 
de idade. 
Marcha anserina., podendo gerar escoliose. 
 
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Elany Portela 
Aos cinco anos, a maioria utiliza a manobra 
de Gowers. 
Entre os 5 a 10 anos há pseudohipertrofia 
na panturrilha. 
A marcha equina inicia-se normalmente 
aos 7 ou 8 anos de idade 
É necessário o uso órteses para a marcha. 
 
Aos 12 anos de idade o paciente irá para a 
cadeira de rodas., desenvolvendo 
contraturas e escoliose. 
Normalmente, não são capazes de andar 
após os dezesseis anos de idade. 
A degeneração e fraqueza muscular 
começa com os músculos da cintura dos 
quadris e os flexores do pescoço. A 
fraqueza muscular envolve 
progressivamente a cintura dos ombros e 
os músculos dos membros distais e tronco. 
Cérebro é afetado, ocorrendo diminuição 
moderada do QI. 
Maioria morre por insuficiência pulmonar e 
pneumonia. 
Idade média de morte é de 18 anos. Os 
afetados raramente sobrevivem até a 
terceira década. 
Quase 95% dos pacientes com DMD têm 
algum comprometimento cardíaco. 
Insuficiência cardíaca se desenvolve em 
quase 50% dos pacientes. 
Complicações na musculatura lisa são 
raras, estas incluem dilatação gástrica e 
paralisia do íleo e da bexiga. 
No sexo feminino 
A idade de início e a gravidade da DMD 
depende do grau de desvio da inativação 
do cromossomo X. 
Se o cromossomo X, o qual carrega o alelo 
mutante de DMD estiver ativo na maior 
parte das células, as mulheres vão 
desenvolver sinais de DMD. 
Se o cromossomo X que carrega o alelo 
normal de DMD estiver em sua maior 
parte ativo, as mulheres terão pouco ou 
nenhum sintoma da DMD. 
Independentemente dos sintomas clínicos 
de fraqueza no músculo esquelético, a 
maior parte das mulheres portadoras tem 
anomalias cardíacas. 
Os sinais e sintomas são leves e não 
progressivos, se comparadas com os 
indivíduos do sexo masculino. 
Ocorre fraqueza muscular. 
Há aumento da creatina quinase sérica. 
É muito comum em uma mulher 
portadora de 50 anos, começar a 
desenvolver doenças cardiovasculares, 
 
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justamente por ela ser portadora de 
mutação na distrofina. 
 
DMB 
Tem a progressão mais lenta e. o início 
dos sinais e sintomas é mais tardio. 
Os sintomas começam em torno dos 10 
anos de idade. 
Não tem hipotonia prolongada e, sim, 
fraqueza muscular. 
Quando o paciente com DMD já está na 
cadeira de rodas, o paciente com DMB vai 
demorar a ter que usá-las, cerca dos 17 
anos de idade. 
Alguns pacientes não precisarão decadeira de rodas. 
O paciente com DMD vem a óbito em 
torno dos 20 anos de idade, o paciente 
com a DMB pode viver até 40 anos, ou 
mais. Podendo até ter filhos. 
Creatina quinase elevada. 
 
 
 
 
 
 
Fisiopatogenia 
1. Mutação no gene DMD, do tipo 
frameshift no caso de duchenne e in 
frame para Becker. 
 
2. Alterações ou ausência da distrofina 
 
3. A permeabilidade da membrana é 
alterada, inclusive a dos canais de cálcio, 
o que acarreta um aumento do cálcio 
intracelular. 
 
4. O aumento de cálcio intracelular 
estimula a atividade das proteases. 
 
5. As proteases são enzimas responsáveis 
pela degradação de proteínas. É 
importante destacar as calpaínas, 
proteases dependentes de cálcio que 
degradam fatores de transcrição, 
quinases, estruturas do citoesqueleto e 
proteínas sarcoplasmáticas. 
 
6. Essas enzimas apresentam importante 
papel na autofagia que é uma digestão 
de organelas e estruturas da célula. 
 
7. Devido a essa degradação de proteínas 
celulares haverá a apoptose.. Estudos 
mostram que as células com problemas 
de distrofina são mais sensíveis a 
indução de apoptose do que as células 
normais. 
 
8. A apoptose desencadeia uma resposta 
inflamatória. 
 
 
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9. A invasão de células inflamatórias no 
músculo distrófico fomenta a 
patogênese da DMD. O infiltrado de 
macrófagos contribui para a necrose de 
células musculares 
 
10. A necrose destas células libera a CK 
sérico. 
 
11. O tecido necrosado vai ser reposto por 
tecido adiposo e fibroso. 
 
12. A fibrose é a deposição de 
componentes da matriz extracelular de 
forma descontrolada e excessiva. Ela 
ocorre quando o reparo tecidual está 
desregulado. Uma das principais 
características da DMD é a fibrose, esta 
diminui a mobilidade do paciente e 
dificulta o tratamento. 
 
13. A cardiomiopatia dilatada ocorre devido 
a degeneração e fibrose cardíaca 
principalmente no ventrículo esquerdo, 
e pode conduzir à dispneia e outros 
sintomas de falência cardíaca 
congestiva 
De forma fisiológica, a contração 
muscular causa danos nas fibras 
musculares, essas são regeneradas 
pelas células satélites que são células 
pluripotentes residentes no músculo. 
Devido à ausência da distrofina a 
membrana do músculo distrófico fica 
mais suscetível a danos. A membrana 
perde sua integridade, o que contribui 
para a morte célula, ocorrendo a 
sequência de eventos citadas 
anteriormente. 
Óxido Nítrico e Vasoconstrição 
Alteração da distrofina provoca 
alterações na óxido nítrico sintase 
(nNOS), que é uma enzima presente no 
complexo distrofina glicoproteína.. 
Essa enzima catalisa a produção de 
óxido nítrico, mas quando há alteração 
na distrofina essa enzima tem sua ação 
diminuída. Ocorre, então, diminuição da 
concentração de NO. 
A diminuição de NO estimula o sistema 
simpático que promove 
vasoconstrição, diminuição da 
circulação e diminuição do O2. 
Isso torna as fibras musculares doentes 
sob o risco de isquemia e fadiga, devido 
à falta de fornecimento suficiente de 
oxigénio e nutrientes, durante a 
contração de carga e trabalho. 
 Desta forma meninos portadores de 
DMD e DMB apresentam isquemia 
muscular funcional. Repetidos ataques 
de isquemia funcional podem acelerar a 
lesão das fibras musculares já 
enfraquecidos pela deficiência de 
distrofina 
 
 
 
 
 
 
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Diagnóstico 
Histórico familiar: 
Se a mãe for portadora da mutação, cada 
filho tem 50% de risco de ter a distrofia 
muscular e cada filha 50% de risco de 
herdar a mutação em DMD. No caso da 
DMB a aptidão reprodutiva dos homens é 
alta, de modo que eles podem transmitir o 
gene mutante para sua filha. Logo, avaliar 
o histórico familiar será de grande ajuda 
para o diagnóstico. 
Análise de DNA: 
As mutações no gene da distrofina que 
causam a DMD incluem grandes deleções, 
grandes duplicações e pequenas deleções, 
inserções ou mudança de nucleotídeos. No 
caso da DMB, também é causado por 
mutações no gene da distrofina, mas o 
fenótipo é mais brando. Logo, a análise de 
DNA irá servir para a pesquisa de deleção 
ou duplicação no gene da distrofina. 
Biópsia do músculo: 
A biópsia do músculo tem a função de 
testar a imunoreatividade para distrofina. 
Teste pós natal (teste do pezinho 
ampliado) 
O kit GSP Neonatal Creatine Kinase-MM 
funciona medindo a concentração de um 
tipo de proteína chamado CK-MM, que faz 
parte do grupo creatina quinase (CK). Este 
teste mede os níveis de CK-MM das 
amostras de sangue seco coletadas no 
calcanhar de um recém-nascido (RN), 24 a 
48 horas após o nascimento. Níveis 
elevados de CK-MM detectados podem 
indicar a presença de DMD. Os resultados 
que mostram CK-MM elevada devem ser 
confirmados usando outros métodos, 
como biópsias musculares, testes 
genéticos e outros testes laboratoriais. 
Eletromiografia: 
O exame de eletromiografia serve para 
verificar o quanto as células são capazes 
de realizar contração, mostrando os 
aspectos miopaticos. 
Exame creatinafosfoquirase: 
A CK é encontrada no tecido muscular e 
a CK-MM entra na corrente sanguínea em 
quantidades aumentadas quando há dano 
muscular. O nível sanguíneo de CK, por 
exemplo, está caracteristicamente 
aumentado nas distrofias musculares, 
mesmo nos estágios pré-sintomático. 
Intervenções Médicas 
Não há uma cura efetiva para a doença 
nem meios para estatizar o progresso da 
degeneração. 
O que se pode fazer é aplicar os 
tratamentos de retardo do avanço da 
doença, de modo a promover, na medida 
do possível, qualidade de vida, conforto 
físico e estabilidade emocional e psicológica 
aos afetados e às suas respectivas famílias, 
por meio de algumas intervenções 
(importante destacar que muitas não são 
viáveis financeiramente a todas as famílias, 
devendo observar as disponibilidades do 
sistema de saúde local). 
 
 
 
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1. Diagnóstico precoce 
Pode-se tomar uma família já com histórico 
para a distrofia muscular de Duchenne e 
realizar o heredograma dela, visto ser uma 
herança e parte dela ser definida, podendo 
observar o risco de homem ou mulher 
expressar a doença e, desse modo, 
intervir, por exemplo, das seguintes 
formas: 
1. Com uma inseminação artificial para 
garantir que a prole do casal seja 
composta apenas por meninas, visto 
estas terem menos chances possuir a 
doença, o que colabora para o não 
avanço desta para a descendência. 
2. Outra intervenção possível é a seleção 
dos oócitos secundários que não têm a 
deleção. Com isso, faz-se a inseminação 
de um oócito secundário sem mutação, 
mesmo que provenha de uma mulher 
portadora. 
3. Além disso, no caso de, durante o 
desenvolvimento uterino embrionário, 
surgir desconfiança de criança ser 
afetada, pode-se fazer a amniocentese 
(retirar o líquido amniótico e coleta de 
células fetais para análise da presença 
ou não da mutação para distrofia), 
visando, também, o diagnóstico 
precoce. 
Outra possibilidade é, ao nascimento, 
realizar o teste do pezinho estendido, o 
qual apresentará a dosagem de distrofina 
e a vista do genótipo da criança. 
2. Hiperestimulação 
Para que se prolongue a vida dá melhor 
maneira possível, é fundamental fortalecer 
a musculatura da criança em 
desenvolvimento e tomar medidas para 
corrigia a postura, o andar, o correr, com 
vista a postergar a submissão dela à 
cadeira de rodas. Então, utilizam-se 
medidas fisioterapêuticas e ortopédicas, 
órteses para permitir que andem por mais 
tempo, trabalho com educador físico para 
fortalecer os músculos que estão sendo, 
progressivamente, perdidos. 
3. Corticoides 
Como o desenvolver da doença leva à 
pseudo-hipertrofia, o uso de corticoides, 
anti-inflamatórios, que impedem a rápida 
evolução inflamatória do indivíduo. 
Porém, o uso de corticoides desencadeará 
uma série de efeitos colaterais, sendo os 
principais deles a úlcera gástrica e a 
ampliação da obesidade do indivíduo, 
principalmente, quando em cadeira de 
rodas. 
A introdução da cadeira de rodas pede ser 
postergadapor até 4 anos, o que muda 
significativamente a qualidade de vida. 
4. Tratamento Psicológico 
Deficiências cognitivas aparecerão nessa 
fase, muitos abandonam o colégio ou 
mesmo não são aceitos. Então, também é 
importante o trabalho com terapeuta, 
psicopedagogo ou neuropediatra para 
fazer o desenvolvimento cognitivo da 
criança. Além disso, a família, ao saber 
sobre a mortalidade precoce, também 
deve fazer acompanhamento com 
psiquiatras e psicólogos, para evitar as 
consequências da sobrecarga situacional. 
 
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5. Tratamento Cardiorrespiratório 
Outras intervenções adicionais são a 
compra de aparelhos que auxiliam a 
respiração no período noturno (nem 
sempre viável, financeiramente, a todas as 
famílias), a vacinação para proteger de 
pneumonias e para diminuir infecções 
respiratórias que levem à morte 
prematura, o acompanhamento com 
cardiologista para evitar doenças 
cardiovasculares e respiratórias.