Ataxia Espinocerebelar Tipo 3

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1 Genética- Ataxia Espinocerebalar Tipo 3 Daniel Duarte MED79 
Sinônimos da ataxia espinocerebelar: Atrofia 
espinocerebelar ou degeneração espinocerebelar. 
 
 O que é Ataxia? 
É um grupo de distúrbios neurológicos 
caracterizados por vários graus de disfunções e de 
degenerações dos sistemas que controlam a 
coordenação motora. 
 
 Aspecto Histórico da Ataxia 
espinocerebelar Tipo 3 
As primeiras descrições no da Doença de 
Machado-Joseph surgiu na década de 70 e a partir de 
descendentes portugueses, dos Açores. 
As descrições são as seguintes: 
 1972, Nakuto descreveu um caso na 
família descendente de Wiliam 
Machado. Nessa família, um dos 
membro apresentou Ataxia 
progressiva, nistagma, disartria, sinais 
piramidais e amiotrofia. 
 1976, Rosenberg descreveu um caso 
na família descende de Antone Joseph. 
Nessa família, um dos membros 
apresentou ataxia progressiva, 
nistagma, bradicinesia, 
Hiperreflexidade, postura distônia e 
fasciculações de língua e de face. 
 1977, Foi feito um estudo, o qual 
analisou 40 pessoas, descendentes de 
familiares do Açores, com ataxia 
progressiva, autossômica dominante, 
oftalmoplegia, distonia, rigidez, atrofia 
distal e sinais piramidais. O estudo 
concluiu que eram casos semelhantes, 
porém com manifestações variáveis e, 
assim, chegou ao eponimo de Doença 
de Machado-Joseph. 
 
 Epidemiologia 
Não há dados precisos sobre a prevalência 
de SCA3 na população em geral, embora a SCA3 
seja muito comum em algumas populações. 
A prevalência da ataxia espinocerebelar 
tipo 3 (SCA 3) é maior em países de descendência 
portuguesa e açoriana. 
A SCA 3 é uma das formas mais comuns entre 
as SCAs, mas varia de acordo com a localidade. 
 EUA e Canadá: 21%-25% das SCAs são 
SCA 3 ( Klockgether et al 2019) 
 França: 28% das SCAs são SCA 3. 
 Portugal: 58% das SCAs são SCA 3. 
 Alemanha, China e Japão: 40-70% das 
SCAs são SCA 3. 
No brasil, 78% das SCAs são SCA 3 e há uma 
prevalência de 3:100.000 no Rio Grande do Sul e em 
Portugal no ano de 2014. 
Entretanto a SCA3.DMJ é bastante rara em 
algumas nações, como a Itália (1%) e a África do Sul 
(4%). 
 
 Aspectos Genéticos da Doença de 
Machado-Joseph (DMJ) 
A SCA3/DMJ é de caráter Autossômico 
Dominante e, consequentemente, não há distinção 
entre maior recorrência entre sexos, assim como 
gravidade da manifestação entre os sexos. 
O alelo causador da SCA3/DMJ está no 
cromossomo 14, no braço longo (q), locus: 14,q32.1. é 
válido saber o que acontece nesse locus que causa a 
SCA3/DMJ, ela é resultada de uma repetição de 
Citosina, Adenina e Guanina (CAG). 
Em um gene normal, há entre 12 a 43 
repetições de CAG. Entretanto, na SCA3/DMJ, há até 51 
repetições desses CAG (CAGexp). O número de 
repetições dos CAGexp podem explicar, em parte, a 
variabilidade dos quadros clínicos. 
 
Tamnho das repetições
NORMAL:
12 a 44 repetições 
de CAGs. Em 93,5% 
dos aleslos normais 
apresentam 31 
repetições CAG
INTERMEDIÁRIO:
O menor tamanho 
de repetições 
instáveis é de 45 
repetições CAG
PATOGÊNICO:
Entre 60 a 87 
repetições 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1196/
 
2 Genética- Ataxia Espinocerebalar Tipo 3 Daniel Duarte MED79 
O início do aparecimento dos primeiros 
sintomas da SCA3/DMJ ocorre entre os 32 anos aos 40 
anos. Porém essa idade pode ser antecipadas, devido 
ao aparecimento de gerações sucessivas acometidas, 
isso é chamado de Antecipação. 
Entretanto, essa antecipação não favorece a 
propagação desse gene afetado, uma vez que o 
portador precoce desse gene teria dificuldade de 
transmitir seu material genético para sua prole, devido 
sua idade. 
Outro aspecto genético importante da 
SCA3/DMJ é o número de repetições do CAGexp. Há 
uma correlação inversa entre o número de repetições 
do CAGexp e a idade de início, ou seja, quanto maior o 
número de repetições, maior é a tendência de uma 
antecipação. 
 
Característica do gene da SCA3/DMJ, o qual é 
Chamado de ATXN3: 
 Apresenta 48 KB; 
 11 éxons; 
 No éxon 10 está localizada a região de 
repetição dos CAG. 
Aconselhamento Genético: Um dos pais com o gene 
ATXN3 apresentam 50% de chances de transmitir a 
SCA3/DMJ para seus filhos. 
 
 Fisiopatologia 
O gene ATXN3 codifica uma proteína, a 
Ataxina-3, a qual é expressa em todo o corpo. Ela 
localiza-se no meio intracelular tanto no citoplasma 
como no núcleo. Entretanto, nos neurônios, a ataxina-
3 fica mais restrita ao citoplasma. 
Na SCA3/DMJ, a ataxina-3 vai apresentar uma 
constituição diferente, devido as repetições de 
CAGexp, o que vai representar também repetições de 
glutaminas na estrutura primária da proteína. 
Com essa alteração nos amino ácido 
formadores da ataxina-3, há uma estrutura terciária 
anômala, a qual vai promover o aparecimento dos 
sinais da SCA3/DMJ. 
Assim, há a formação de agregados de ataxina-
3 com poliglutaminas (PoliQ) no meio intracelular de 
neurônios. Devido a esses agregados de PoliQ, há um 
acúmulo de ataxina-3 também no núcleo dos 
neurônios, o que é responsável por desencadear as 
manifestações da doença. 
Essa proteína anômala e sua agregação 
apresentam um caráter tóxico as células. Desse modo, 
os locais com os agregados de poliQ apresentam 
degeneração e perda da sua função. 
Na SCA3/DMJ, os locais acometidos são o 
Cerebelo e nos núcleos dos tratos espinais. Há acúmulo 
desses agregados também no córtex cerebral, nas 
olivas inferiores e no tálamo, mas não há perda da 
função neuronal. 
 
 
 Manifestações Clínicas e História da 
Doença 
As manifestações clínicas nos pacientes com 
SCA3/DMJ são bem variadas, ela abrange diversos 
sintomas neurológicos. 
Os sintomas mais comuns, presente em quase 
todos os casos, são: 
 Ataxia cerebelar; 
 Sinais piramidais (Síndrome 
extrapiramidal e amiotrofia periférica). 
Entre outros sintomas associados, temos: 
 Nistagmo; 
 Oftalmoparesia; 
 Disartria; 
 Disfagia; 
 Distonia; 
 Fasciculações Faciais e Linguais; 
Repetições de CAGs 
(Gene ATXN3)
Decodificaçao de 
Poliglutaminas (PoliQ)
Proteína anômala 
(Estrurura Terciária)
Agregação de Ataxina-3 
anômalas
Acúmulo anormal de 
ataxinas-3 no núcelo de 
neurônios
Ação tóxica dos 
agregados de ataxina-3 
anômalas
Degeneração neuronal 
• Cerebelo 
• Núcelos espinais 
 
3 Genética- Ataxia Espinocerebalar Tipo 3 Daniel Duarte MED79 
 Cãibras; 
 Distúrbios autoimunes; 
 Distúrbios do sono; e 
 Neuropatia periférica. 
O primeiro sintoma é a ataxia cerebelar 
apendicular, mas a axial é a mais importante. Quanto 
ao início dos sintomas, há variações entre as 
populações. Temos os seguintes quadros: 
 
 
Em virtude da variação entre as formas de 
manifestação, foi feita uma subdivisão da SCA3/DMJ 
em 6 subtipos (subfenótipos), são eles: 
 Tipo 1(13% dos casos): Caracterizado 
pelo início jovem com espasticidade 
proeminente, rigidez e bradicinesia, 
poucos sinais atáxicos 
 Tipo 2 (57% dos casos): Caracterizada 
por ataxia, sinais de neurônio motor 
superior e idade de início entre 20 a 45 
anos. 
 Tipo 3 (30% dos casos): Caracterizada 
por mainestações mais tardias com 
polineuropatia periféria e idade de 
início entre 40 a 60 anos. 
 Tipo 4: semelhante ao parkinsonismo 
com resposta a dopa. 
 Tipo 5: Seria uma forma mais grave do 
tipo 1. 
 Tipo 6: Seria uma forma mais grave do 
tipo 3. 
É válido ressaltar que a SCA3/DMJ é 
progressiva e essa progressão da neurodegeneração 
ocorre de modo lente. Acredita-se que a sobrevida de 
um paciente diagnóstico com SCA3/DMJ chegue a algo, 
em torno de 21 anos após o primeiro sintoma. 
 
 Diagnóstico 
A hipótese diagnóstica para SCA3/DMJvem a 
partir dos achados clínicos e dos antecedentes 
familiares do paciente. Ele vai apresentar as seguintes 
descobertas clínicas: 
 Sinais Piramidais; 
 Síndrome extrapiramidal rígida 
distônica; 
 Amiotrofia periférica significativa e 
arreflexia generalizada; 
 Oftalmoplegia externa progressiva. 
 Fasciculaçoes faciais e linguais 
induzidas por ação. 
E um histórico familiar com um ou vários 
membros familiares afetados, porém a ausência de um 
histórico familiar de SCA3 não impede esse 
diagnóstico. 
Quais exames para o diagnóstico? 
Como SCA3 são repetições de trincas (CAG), há 
alguns exames genéticos que não são capazes de 
identificar tal repetição no gene ATXN3, como o 
cariótipo, o sequenciamento genético e o 
sequenciamento de éxons. 
O diagnóstica das repetições de CAGexp é feito 
a partir de testes moleculares genéticos, entre esses 
teste, temos: 
 PCR; 
 CGH-array; 
 MLPA. 
 
 Tratamento 
Não há tratamento específico para SCA3/DMJ, 
o tratamento consiste na atenuação das manifestações 
clínicas e maximizar a função e reduzir complicações. 
Cada indivíduo terá um acompanhamento com 
uma equipe multidisciplinar (neurologista, 
fisioterapeuta, ortopedista, nutricionista, 
fonoaudióloga, psicólogo e assistente social). 
Início dos sintomas 
entre 32 a 35 anos
Início dos sintomas 
entre 34 a 37 anos
Início dos sintomas 
entre 38 a 40 anos