Distúrbios de movimento hipercinéticos e hipocinéticos

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ÁGATA BEOLCHI
Distúrbios de movimento hipercinéticos e hipocinéticos
O Sistema Piramidal
O Sistema Extrapiramidal (Wilson, 1912) Conjunto das estruturas motoras encefálicas que atuam sobre os motoneurônios, com exceção do trato piramidal.
Núcleos da base
Esses núcleos estão ligados ao controle de padrões complexos de movimentos, e auxiliam o córtex cerebral na execução de padrões motores subconscientes, promovem ajustes posturais e realizam movimentos sequenciais e simultâneos. Assim, os núcleos da base fazem parte do sistema motor acessório, pois não são os responsáveis por iniciar o movimento propriamente dito, essa função pertence ao córtex motor primário. No entanto, juntamente com o Cerebelo, possui importante função no ajuste fino dos movimentos motores.
No Telencéfalo
• Núcleo caudado
• Putâmen
• Globo pálido
• Núcleo accumbens
• Entre putâmen e cabeça do núcleo caudado
Diencéfalo
• Núcleo subtalâmico
Mesencéfalo
• Substância nigra
• Os distúrbios hipercinéticos do movimento referem-se à discinesia, ou movimentos involuntários excessivos, frequentemente repetitivos, que interferem no fluxo normal da atividade motora.
• Os distúrbios do movimento hipocinético referem-se a acinesia (falta de movimento), hipocinesia (amplitude reduzida de movimentos), bradicinesia (movimento lento) e rigidez.
Diferenças de sexo em neurologia e psiquiatria Handbook of Clinical Neurology , 2020
Os distúrbios do movimento são um grupo heterogêneo de doenças que podem ser divididos grosseiramente em hipocinéticos, caracterizados por escassez de movimentos e lentidão generalizada, e distúrbios hipercinéticos caracterizada por movimentos corporais excessivos.
• Os gânglios da base são elogiados como os principais culpados fisiopatológicos distúrbios; o amplo fio de fonte entre os gânglios da base e as estruturas corticais e subcorticais parecem sublinhar a magnitude e a gravidade dos sintomas motores e não motores associados a esses distúrbios.
• Existem diferenças relevantes na fisiopatologia, epidemiologia e manifestações clínicas de muitos distúrbios, com diferenças nas vias dopaminérgicas entre homens e mulheres. A razão para essas diferenças não é totalmente clara; no entanto, um papel fundamental pode ser desempenhado pelos hormônios sexuais. Os estrogênios podem de fato ser responsáveis ​por algumas diferenças, implicando um papel neuroplástico no sistema dopaminérgico.Juraska et al., 2013 ).
• Mudanças na sinaptogênese, ramificação dendrítica, angiogênese e proliferação glial foram observadas em resposta à exposição ao estrogênio ( Cooke e Woolley, 2005 ; Haraguchi et al., 2012 ).
• Além de essas diferenças, ocorrem, acredita-se que os estrogênios também facilitam a liberação e o efeito pós-sináptico de neurotransmissores, incluindo uma dopamina ( Sanchez et al., 2010 ; Jacobs e D'Esposito, 2011 ). Entre as síndromes parkinsonianas, as diferenças relacionadas ao sexo foram estudadas principalmente na doença de Parkinson (DP); A DP tem, de fato, uma maior incidência e prevalência em homens ( Hirsch et al., 2016 ; Savica et al., 2018) A predisposição genética e as diferenças aparecem nos gânglios da base e na substância negra podem explicar parcialmente achados ( Meoni et al., 2020 ).
• Outros distúrbios chamados hipocinéticos, incluindo demência com corpos de Lewy (DLB), atrofia de sistemas múltiplos (MSA), paralisia supranuclear progressiva (PSP) e síndrome corticobasal carecem de dados extensos. No entanto, dados emergentes mostram que o sexo pode impactar esses transtornos semelhantes ao TP ( Rabin et al., 2014 ; Smith e Dahodwala, 2014 ).Curiosamente, outros distúrbios do movimento, como síndrome de Tourette (ST) e tiques, mostram uma predominância do sexo masculino, enquanto a distonia ocorre com mais frequência nas mulheres.
A presença de diferenças epidemiológicas impulsionadas pelo gênero, aliadas a diferentes características fenotípicas, podem abrir novas linhas de pesquisa voltadas para uma medicina mais individualizada e novas opções terapêuticas direcionadas.
Transtornos Hipercinéticos
• Os transtornos hipercinéticos são um grupo heterogêneo de doenças caracterizadas pela presença de movimentos involuntários excessivos.
• Exemplos: a coreia de Huntington e o hemibalismo .
• O hemibalismo :um distúrbio hipercinético resultante de LESÃO nos gânglios basais .As lesões discretas da região motora do STN são responsáveis ​pelo desenvolvimento de movimentos involuntários dos membros contralaterais. Foi
estabelecido que a redução da saída de STN excitatória (glutamatérgica) leva a uma redução da atividade GPi / SNr que, agiria desinibindo as projeção tálamo-cortical, levando a movimentos involuntários.
• Na doença de Huntington a hipercinesia distúrbio do movimento, é devido à degeneração dos neurônios do estriado (mediado por processos excitotóxicos desencadeados pelo a cumulo glutamaérgico (+) anormal no corpo estriado) que pertence à via indireta). Isso pode levar secundariamente à liberação de neurônios GPe da inibição GABAérgica, nos neurônios STN.
• Embora a redução na atividade geral da GPi pareça ser crítica para a produção de movimento excessivo, o tipo específico de movimento visto em doenças hipercinéticas (como coreia, balismo ou distonia) pode ser determinado por diferenças na descarga neuronal de neurônios individuais ou redes de neurônios em GPi / SNr. As características certas diferentes nos transtornos hipercinéticos, não foram determinadas.
Gânglios da base: modelos formulados de estados normais e de doença
• Em contraste com as doenças hipocinéticas, os distúrbios hipocinéticos parecem estar associados a fármacos dopaminérgicos anormalmente baixos paraos gânglios da base , podendo todos surgir a partir deste mecanismo.
• O termo 'hemibalismo' refere-se a movimentos involuntários dos membros proximais em um lado do corpo; estes são mais frequentemente devido a danos restritos ao STN contralateral. Acredita-se que o dano do STN, por sua vez, reduza o impulso excitatório do STN no GPi. Essas mudanças foram diretamente demonstradas em experimentos com primatas e roedores, nos quais as lesões STN resultam em uma redução da descarga tônica no GPi e uma diminuição nas respostas fásicas dos neurônios GPi ao deslocamento do membro.
• Nos estágios iniciais da doença de Huntington, acredita-se que a degeneração dos neurônios do estriado que dá origem à via indireta resulte em inibição excessiva dos neurônios STN e ativação anormalmente baixa do GPi. Isso, por sua vez, pode resultar em movimentos involuntários proximais e distais.
• Em estágios posteriores da doença, a degeneração se espalha para envolver neurônios via direta, e como mudanças fenotípicas associadas em muitos pacientes são uma reminiscência do parkinsonismo. Talvez como consequência da extensãodegeneração neuronal dos circuitos não motores, a maioria dos pacientes também aprovados distúrbioscognitivos e emocionais .
• A distonia, um distúrbio do movimento frequentemente associado a lesões nos gânglios da base, é dominada por movimentos e posturas de torção anormais. A fisiopatologia dadistoniaé mal compreendida, provavelmente devido ao fato de que a distonia pode ser um sintoma de uma variedade de doenças com origens fisiopatológicas muito diferentes. Gravações em pacientes distônicos, que as taxas de alta em GPi são reduzidas, provavelmente devido à hiperatividade ao longo da via direta. Similar ao parkinsonismo, no entanto, o nível de sincronia da atividade de spiking de neurônios vizinhos é aumentado na distonia, e há aumento de bursts em todos os gânglios da base. Alterações, alterações oscilatórias LFP também foram identificadas nesta condição.
Corpus Striatum
Doença de Huntington (DH)
• A (DH) é um distúrbio hipercinético autossômico dominante que se apresenta com distúrbios motores, cognitivos e psiquiátricos. Os movimentos voluntários são interrompidos pela coreia (espasmódica, assíncrona e irregular).
• O processo da doença interrompe a via indireta por meio da perda de neurônios de projeção contendo GABA / encefalina.Isso promove uma perda preferencial da influência inibitória no segmento externo do globo pálido, o que resulta na inibição do núcleo subtalâmico e do segmento interno do globo pálido. Assim, a perda de neurônios de projeção reduz o fluxo inibitório dos gânglios da base para atingir os núcleos talâmicos, aumento assim a entrada excitatória para os neurônios corticospinais. Com o tempo, esse processo neurodegenerativo resulta em uma atrofia progressiva do caudado e do putâmen.
• Os comprometimentos cognitivo sem pacientes com HD são semelhantes aos pacientes com DP e são caracterizados por disfunção subcortical frontal. No entanto, ao contrário dos pacientes com DP, os pacientes em HD desenvolvem inevitavelmente uma demência generalizada .
• O desempenho do teste neuropsicológico demonstração um comprometimento central das funções executivas, com a memória (recuperação e armazenamento) e o processamento visuoespacial existindo como déficits secundários. Os déficits de processamento visuoespacial encontrados em pacientes com HD podem ser encontrados a movimentos oculares prejudicados.
• Os distúrbios psiquiátricos em pacientes com DH podem mudar de personalidade (por exemplo, irritabilidade, apatia,labilidade emocional,impulsividadee agressão) e transtornos do humor (por exemplo, depressão). A depressão em pacientes em HD geralmente é de início precoce e foi sugerida como resultado da atrofia donúcleo caudadomedial .
Finalmente, o corpo estriado pode estar relacionado nas deficiências cognitivas em outros distúrbios neurodegenerativos e de desenvolvimento (por exemplo, síndrome de Tourette e Paralisia supranuclear progressiva).
A síndrome das pernas inquietas (SPI)
• Tornou-se um distúrbio importante no campo dos distúrbios do movimento, distúrbios hipercinéticos e na categoria de distúrbios do movimento do sono, porque os sintomas da SPI são de natureza circadiana e causam grandes problemas aos afetados à noite e à noite.
• As quatro principais características de diagnóstico doSPI:
1. necessidade de mover as pernas, geralmente associada a sensações desagradáveis ​nas pernas;
2. sintomas indutores de repouso;
3. tornar-se ativo (física e mentalmente) trazendo alívio; e noite
4. de noite piorando os sintomas.
• A SPI pode ser tratada por inibidor delevodopa / descarboxilase , agonistas da dopamina , opiáceos, gabapentina e outros anticonvulsivantes , benzodiazepínicos e outros hipnosedativos e administração oral e intravenosa de ferro.
Avanços recentes na doença de Parkinson
• Uma vez que os gânglios da base (GB) estão envolvidos em movimentos voluntários e automáticos, sua disfunção pode resultar em distúrbios hipocinéticos ou hipercinéticos ( Obeso et al., 2002 ).
• Dentre os distúrbios hipocinéticos, os sintomas da doença de Parkinson (DP) estão relacionados principalmente à perda de neurônios dopaminérgicos na pars compacta da substância negra (SNc), que se traduz em perda de dopamina ( Lotharius e Brundin, 2002 ; Schroll e Hamker, 2013 ). No entanto, nos últimos anos, os avanços na pesquisa da fisiopatologia do TP introduziram novos atores na disfunção do BG. Na verdade, de acordo com a hipótese de Braak dePD ( Braak et al., 2003), a patologia da alfa-sinucleína se espalha da periferia (intestino e / ou bulbo olfatório) para o sistema nervoso central (SNC), envolvendo assim várias outras estruturas, como a medula espinhal, o núcleo pedunculopontino (PPN), uma substância negra par reticulada (SNr), a retina, o colículo superior (SC), o cerebelo, o núcleo parabraquial (PBN) e o núcleo de Meynert (NBM) ( Braak et al., 2003 ; Rietdijk et al., 2017 ; Visanji et al. ., 2013 ).
• Aqui, ilustraremos as redes anatomofuncionais que ligam as estruturas do SNC acima entre elas e com o BG. Além disso, discutiremos como as mudanças patológicas em sua anatomia e / ou fisiologia podem contribuir para a disfunção do BG e como alguns tratamentos cirúrgicos podem ajudar a restaurar ou comprometer o motor em pacientes com DP. Esses atores novos na disfunção de BG fornecem novos insights com a melhor compreensão da patogênese subjacente às características motoras e não motoras da DP e podem ajudar a encontrar novos biomarcadores úteis de diagnóstico precoce, gravidade da doença e progressão da DP.
BMJ Journal
1.Davide Martino 1 ,Andrew Church 2 ,Gavin Giovannoni 3
Departamento de Neurologia, Barts e London NHS Trust, The Royal London Hospital, Whitechapel
Na última década, houve controvérsia sobre a existência e o significado clínico de autoanticorpos que reagem com os gânglios da base, denominados anticorpos de gânglios antibasais (ABGAs) (alguns pesquisadores os referiram como anticorpos antineuronais).
O espectro de transtornos associados aos ABGAs foi recentemente ampliado para incluir várias síndromes neuropsiquiátricas; em comum é sua associação com infecção estreptocócica recente, o que sugere que essas síndromes são devidas a uma resposta imune aberrante desencadeada por infecção estreptocócica.
O QUE SÃO ABGAS?
ABGAs são autoanticorpos que reagem de forma cruzada com o tecido cerebral humano, com a maior especificidade de ligação contra extratos do caudado e putâmen. Eles foram detectados originalmente por microscopia de imunofluorescência em pacientes com coreia de Sydenham, a doença pós-estreptocócica prototípica do sistema nervoso central (SNC). 
ABGAs também podem ser detectados por Western blotting de uma preparação de antígeno de gânglios basais humanos ou de roedores, ou usando ensaios de imunoabsorção enzimática (ELISA). A sensibilidade e especificidade do ELISA ao usar uma preparação de antígeno bruto é inferior ao Western blotting. O desempenho do ELISA pode ser melhorado no futuro com o uso de autoantígenos recombinantes.
Convulsões e distúrbios do movimento
• Convulsões e distúrbios do movimento (DMs) são condições neurológicas distintas que se apresentam com movimentos anormais.
• Apesar de compartilharem uma sobreposição na fenomenologia, esses movimentos têm origens diferentes.
• MDs que se parecem com convulsão (por exemplo, discinesia paroxística, estado distônico) e convulsões que se parecem com MDs (por exemplo, epilepsia parcialis continua, epilepsia noturna do lobo frontal).
Diagnóstica para pacientes com convulsões e distúrbios do movimento.
• MERF: epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares.
• MOPED, epilepsia fotossensível occipital mioclônica com distonia; OF, orofacial.
• PERM, encefalomielite progressiva com rigidez e mioclonia.
• PME, epilepsias mioclônicas progressivas
• Psiquiátrico; SSPE, panencefalite esclerosante subaguda
• TDS, convulsões tônico-distônicas; WD.
• Doença de Wilson.aca; ChAc, coréia-acantocitose.
• CJD, doença de Creutzfeldt-Jakob.
• PC, paralisia cerebral; LCR, líquido cefalorraquidiano.
• CTX, xantomatose cerebrotendinosa.
• GI, gastrointestinal; GLUT1DS, síndrome de deficiência do transportador de glicose tipo 1; GNAO1, variantes de GNAO1.
• HD, doença de Huntington.
• ICCA, convulsões infantis e síndrome de coreoatetose.
• NBIA, neurodegeneração com acúmulo de ferro.
• NMDA, anti- Nencefalite do receptor de metil-D-aspartato; MERRF.
• Panencefalite esclerosante subaguda.
• WD, doença de Wilson.
Distúrbios do movimento hipercinético - hipocinético e o circuito neural subjacente a eles.
• Tremor,
• Distonia,
• Doença de Huntington
• Outras coreias, atetose, balismo,
• Síndrome de Tourette
• Outros distúrbios de tiques , hábitos, maneirismos, compulsões, estereotipias,
• Mioclonia,
• Distúrbios induzidos por drogas,
• Doença de Wilson,
• Distúrbios hipercinéticos do movimento com um gatilho periférico de origem idiopática,
• Distúrbios psicogênicos do movimento.
TREMOR
• O tremor patológico mais comum é o tremor essencial - um tremor familiar lentamente progressivo presente com intenção, ação e sustentação da postura. Pacientes com essa condição eventualmente desenvolvem ataxia leve e possivelmente outros sinais e sintomas, como comprometimento cognitivo e alterações emocionais.
• A patologia não é bem conhecida, mas provavelmente afeta ossistemas cerebelares.
• Os medicamentos às vezes são eficazes, e a estimulação cerebral profunda talâmica é um tratamento eficaz para pacientes com tremor incapacitante grave.
• Uma variedade de tremores são síndromes parkinsonianas associadas, incluindo tremores de repouso e ação, que podem responder a medicamentos anti-Parkinson, mas também podem melhorar com estimulação cerebral profunda do tálamo ou do núcleo subtalâmico.
• A disfunção cerebelar também pode resultar em uma variedade de tremores presentes em repouso e com ação e intenção.
DISTONIA
• No início dos anos 1900, a distonia foi definida como um distúrbio cerebral que causa contrações musculares involuntárias sustentadas, levando a posturas anormais e perda do controle motor.
• Lesões cerebrais e doenças cerebrais degenerativas podem causar distonia numa minoria de pacientes. A maioria dos pacientes com distonia tem tremor associado.
• A maioria das crianças e alguns adultos com distonia têm uma doença hereditária, mas a causa da maioria dos casos de distonia de início na idade adulta é desconhecida.
• A distonia geralmente é contínua, e raramente os pacientes apresentam ataques discretos de distonia (distonia paroxística).
• A distonia envolver qualquer músculo voluntário, envolver apenas um único músculo ou envolver os músculos do tronco, todos os membros, pescoço e rosto.
Distonias hereditárias e degenerativas
•Coréia de Huntington
•Dystonia musculorum deformans (formas recessivas e dominantes)
•Distonia juvenil: síndrome de Parkinson ( responsivo a L- dopa)
•Distonia com outras doenças heredodegenerativas (surdez neural, necrose estriatal com comprometimento do nervo óptico, amiotrofia paraplégica)
•Distonias focais e espasmos ocupacionais, alguns dos quais estão associados à distonia de torção hereditária
•Doença de Parkinson (ocasional)
•Paralisia supranuclear progressiva
Distonias induzidas por drogas
•Fenotiazina aguda e crônica, haloperidol, metoclopramida e outras intoxicações neurolépticas
•Excesso de L- Dopa na doença de Parkinson
Distonias sintomáticas (secundárias)
•Doença de wilson
•Atetose dupla (paralisia cerebral) causada por hipóxia cerebral
•Kernicterus
•Degeneração hepatocerebral adquirida
•Doenças de armazenamento lisossomal
•Esclerose múltipla com lesão no cordão
•Calcificação estriatopalidodentatal paraneoplásica (doença de Fahr)
•A necrose tóxica de núcleos lenticulares (por exemplo, metanol) pode ser retardada.
Distonias focais idiopáticas
•Torcicolo espasmódico
•Blefaroespasmo
•Espasmo hemifacial
•Distonia oromandibular
•Disfonia espasmódica
•Cãibra do escritor e outros espasmos ocupacionais
BALISMO - HEMIBALISMO
• Balismo é derivado do verbo grego que significa arremessar . Estedistúrbio do movimento distúrbios envolve involuntários de grande amplitude, movimentos irregulares, arremessos e exaustivos. Eles estão entre os mais angustiantesmovimentos hipercinéticos para os pacientes funcionais e para suas famílias e médicos observandores. O termo balismo ou ballismus é creditado, a Plouequet, Pfefferkorn, Kussmaul e von Economo e provavelmente remonta ao início do século XIX. O balismo é semelhante à coreia devido ao caráter imprevisível e aleatório dos movimentos, mas no balismo os movimentos são mais graves e proximais, enquanto na coreia os movimentos são distais. Quando no balismo ocorre em apenas um lado do corpo, uma causa geralmente é um acidente vascular cerebral e uma condição é denominada hemibalismo .
• O hemibalismo é um distúrbio do movimento que afeta um lado do corpo e envolve espasmos involuntários de grande amplitude, movimentos irregulares, arremessos e exaustivos. No hemibalismo, acredita-se que o circuito dos gângliosdabase que envolve o núcleo subtalâmico e suas vias de entrada e saída interrompido, geralmente por uma lesão vascular .
MIOCLONIAS
• Distúrbios do movimento hipercinéticos , como distonia, tremor, coreia e tiques.
• A mioclonia é temporária transitória no ecossistema do paciente e muitas vezes desncadeado por outros estímulos associados. A mioclonia crônica tem uma taxa de prevalência de 8,6 por 100.000
• As causas da mioclonia são variadas e incluem fenômenos fisiológicos, síndromes epilépticas e distúrbios metabólicos.
• A mioclonia fisiológica é um fenômeno normal exemplificado por soluços e espasmos hipnômicos ao adormecer.
• Uma mioclonia essencial ou mioclonia-distonia é uma síndrome de mioclonia isolada ou acompanhada de distonia e sem outras anormalidades neurológicas. Este é um distúrbio raro e é herdado de forma autossômica dominante com desendência materna. A maioria dos casos de distonia-mioclonia hereditária são extremamente sensíveis ao álcool, e o distúrbio foi associado a mutações no gene ε-sarcoglicano localizado no cromossomo 7, e em outras famílias ao cromossomo 18. Provavelmente, há uma maior incidência de transtorno obsessivo-compulsivo em pacientes com mioclonia-distonia.
A mioclonia pode estar associada a síndromes epilépticas, como epilepsia mioclônica juvenil e síndrome de Lennox-Gastaut. Epilepsia mioclônica progressiva é um termo usado para um grupo de doenças degenerativas caracterizadas por epilepsia, mioclonia e deterioração neurológica progressiva. Exemplos de epilepsia mioclônica progressiva são lipofuscinose ceróide neuronal , doença do corpo de Lafora, MERRF , MELAS, sialidoses e doença de Unverricht - Lundborg. Uma mioclonia sintomática pode ocorrer no contexto de encefalopatia metabólica, como disfunção renal, hepática ou pulmonar; esses movimentos são geralmente mioclonia negativa, como asterixis.
• A mioclonia pós-hipotóxica é classicamente derrotada após a parada cardíaca, mas pode ser observada após aeromáticos, obstrução das vias aéreas ou intubação acidental do esôfago. O último é menos comum agora com o monitoramento de CO 2 expirado.
• A toxicidade de medicamentos , como a síndrome da serotonina , é outra causa de mioclônia.
• A mioclonia está associada a uma variedade dedoenças degenerativas , como doença de Huntington, doença de Alzheimer, doença de Creutzfeldt-Jakob, degeneração ganglionar corticobasal , atrofia de múltiplos sistemas e panencefalite esclerosante subaguda.
• Como causas comuns de mioclonia Secundário são esclerose múltipla e doença cerebrovascular.
• A encefalopatia infecciosa da doença de Whipplei ( bactéria gram-positiva Tropheryma whipplei) apresenta mioclonia facial conhecida como mioritmia oculofacial-mastigatória; outras características comuns incluem
paralisia do olhar supranucleares verticais e mudanças cognitivas.
• A encefalomielite com rigidez é uma variante grave de início súbito da síndrome da pessoa rígida, denotado por rigidez, sobressalto excessivo e espasmos mioclônicos desencadeados por estímulo; frequentemente responde à terapia com esteróides .
• Uma forma incomum de mioclonia é uma polimioclônia, na qual os solavancos são de pequena amplitude, lembrando um tremor irregular, contínuo e generalizado. O termo opsoclonus é quando os olhos estão envolvidos com, irregulares, caóticos espontâneos saccades. Descrita pela primeira vez como parte de um quadro encefalopático em bebês, particularmente em associação com neuroblastoma , também foi encontrada em adultos, geralmente como uma síndrome paraneoplásica ou pós-viral. O último distúrbio é autolimitado após meses ou anos.
• A síndrome paraneoplásica está associada a uma remoção do tumor e pode apresentar remissão com a remoção do tumor.
Doença de Huntington
• A doença de Huntington é uma doença genética rara causada por um único gene defeituoso, apelidado de "huntingtina", não cromossomo humano 4. O gene é passado de pais para filhos - se um dos pais tiver uma mutação, cada criança tem 50% de chance de herdando isso. A doença de Huntington não tem cura e pode causar distúrbios emocionais, perda de capacidade intelectuais e movimentos descontrolados. Graças aos testes genéticos, as pessoas podem saber se têm a doença muito antes do aparecimento dos sintomas, o que acontece geralmente na casa dos 40 ou 50 anos.
• Wenzhen Duan, MD, Ph.D., diretor dolaboratório de neurobiologia e sua equipe - Kennedy Krieger Institute em Baltimore, Maryland, que desenvolveram um novo método para medir com mais precisão o volume de sangue no cérebro usando exames de ressonância magnética avançada. Com os exames, eles podem mapear a trajetória do fluxo sanguíneo em pequenos vasos sanguíneos chamados arteríolas nos cérebros de camundongos realizar para transportar a mutação do gene da huntingtina humana que reflete os estágios originados da doença de Huntington em humanos.
• No estudo observaram que existem mudanças metabólicas cérebrais em laboratório e na s pessoas com a doença de Huntington.Essas mudanças iniciam uma resposta do volume sanguíneo cerebral nos estágios iniciais da doença. O volume sanguíneo é um marcador chave para o abastecimento de oxigênio às células cerebrais, que por sua vez fornece energia para o funcionamento dos neurônios. Mas, com a doença de Huntington, o volume sanguíneo arteriolar do cérebro relacionado, o que faz com que os neurônios se deteriorem devido à falta de oxigênio à medida que a doença progride.
• Os pesquisadores suprimiram a mutação no gene da huntingtina em camundongos, usando a tecnologia de edição de genes - CRISPR - uma ferramenta de edição de genomas que permite a alteração de uma sequência de DNA para modificar a função do gene . Em seguida, usaram a técnica de varredura de ressonância magnética e outros testes para rastrear a função cerebral ao longo do tempo,( em camundongos com a mutação da huntingtina), na qual eles editaram a sequência do gene defeituoso, e nos camundongos em que o gene defeituoso não foi editado.
• A analise se a supressão do gene da huntingtina mutante nos neurônios poderia normalizar os volumes sanguíneos arteriolar alterados na fase pré-sintoma, e se a expressão reduzida do gene da huntingtina na fase pré-sintoma poderia atrasar ou mesmo prevenir o desenvolvimento dos sintomas, é positiva. Desta forma a terapia gênica se instalaria nesta fase precoce da doença e retardar a evolução degenerativa da doença.
Análise baseada em fixel mostrando densidade de fibra secundária reduzida (FD), seção transversal de fibra (FC) e densidade e seção transversal de fibra (FDC) em pacientes com HD. A redução na DF foi limitada ao trato corticoespinhal, enquanto FC e FDC foram reduzidos no trato corticoespinhal, pedúnculos cerebelares, tratos de cruzamento pontino, cápsulas internas e externas, lemnisco medial, pedúnculos cerebrais, estrato sagital e corona radiata. A FDC também foi reduzida no terminal fórnice / estria e no corpo caloso em pacientes com HD. Linhas de fluxo progressivas reduzidas são coloridas direcionalmente (vermelho: esquerda- direita, verde: anterior-posterior, azul: superior-inferior).
• A DH é uma doença neurodegenerativa genética fatal que causa a degradação progressiva das células nervosas do cérebro. Estima-se que 250.000 pessoas nos Estados Unidos são diagnosticadas ou estão em risco por uma doença.
• Os sintomas incluem mudanças de personalidade, mudanças de humor e depressão, esquecimento e julgamento prejudicado, marcha instável e movimentos involuntários (coreia). Cada filho de um pai com DH tem 50% de chance de herdar o gene. Os pacientes geralmente sobrevivem de 10 a 20 anos após o diagnóstico.
• A hipótese de neurodesenvolvimento da doença de Huntington (DH) necessariamente que como suas origens estão enraizadas na infância, quando o gene mutante que causa a DH começa a afetar o crescimento e o desenvolvimento do cérebro e do corpo(Journal of Huntington's Disease)
• Portanto, apesar do desenvolvimento anormal, não há sintomas evidentes. As células desenvolvidas de forma anormais permanecem em um "estado estacionário mutante". Essas células são então vulneráveis ​à disfunção e degeneração mais tarde na vida, quando são submetidas a tensões e tensões, normais (eliminação sináptica programada durante a puberdade ou através do processo de envelhecimento) ou patológicas (mutação de expansão de repetição CAG no gene HTT ). No final, a patologia da doença resulta em degeneração neural com seus déficits cognitivos e motores que a acompanham.
• A HD é uma doença neurodegenerativa hereditária causada por uma repetição expandida de trinucleotídeos no gene HTT , que codifica a proteína huntingtina. A patogênese da DH ainda não está clara, mas como evidências de um papel para como anormalidades imunológicas estão se acumulando.
Figura 1. Possíveis mecanismos de envolvimento de microRNAs desregulados na patogênese da doença de Huntington.
Vários estudos foram conduzidos sobre a doença de Huntington para regular a expressão de miRNAs para fins terapêuticos, e seus resultados encorajam mais pesquisas moleculares sobre todas as principais doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Huntington.
BNDF, fator neurotrófico derivado do cérebro; CBP, proteína de ligação ao elemento de resposta a AMP cíclico (CREB); CCNA2, ciclina A2; CHEK1, ponto de verificação quinase 1; mHTT, huntingtina mutante; PGC-1α, coativador-1α do receptor-γ ativado por proliferador de peroxissoma; MFN2, mitofusina2; REST, fator de transcrição de silenciamento do elemento repressor 1; RANBP10, proteína 10 de ligação a RAN; TBP, proteína de ligação a tata. * indica a vertente passageira do miR-9.
• Na HD, a mutação de expansão CAG está localizada na Huntingtina (HTT) gene (The Huntington’s Disease Collaborative Research Group, 1993), que é crucial para o desenvolvimento neural [revisadoem Saudou e Humbert (2016) e Wiatr et al. (2018)].
• A HD é um movimento coreico neurodegenerativo ( distúrbio motor, perda cognitiva e manifestações psiquiátricas) que normalmente aparecem do terceiro ao quinto década de vida e piora gradualmente ao longo de 10 a 20 anos até a morte. Na HD geralmente aparecem mais de 39 a 60repetições de trinucleotídeos em HTT, (Martin e Gusella, 1986; Latimer et al.,2017).
• A forma juvenil de DH (doença de Huntington; JOHD) é definido como o início antes dos 20 anos com o número de repetições CAG entre 60 (Quarrell et al.,2013) e 89 (Nance e Myers, 2001; Ribaï et al., 2007),
• Na JOHD, os sintomas são convulsões, rigidez e disfunção cognitiva grave(Nance e Myers, 2001; Vargas et al., 2003; Squitieri et al., 2006; Ribaï et al., 2007).
• A HD infantil com início muito rápido com número de repetições CAG acima de 90 e mais (Fusilli et al., 2018; Stout, 2018). JOHD é também marcada por uma progressão mais rápida da doença, levando a uma morte prematura (Fusilli et al., 2018).
• Nos casos em que o início é muito precoce (antes dos 10 anos de idade, às vezes também conhecido como "infantil-”Ou“ HD ultra-juvenil ”), a epilepsia também é frequente (Barbeau, 1970). Os casos mais jovens com início de JOHD são também as formas clinicas mais graves (sexo femenno ) com um desenvolvimento saudável até os 18 meses de idade e mais tarde na idade de 3,5 anos, revelado atrofia cerebelo acentuada, Esta paciente foi diagnosticado com 265 repetições de no alelo HTT mutante e 14 no outro (Milunsky et al.,2003). Dificuldades de fala são descritos como os primeiros sintomas antes do surgimento de problemas motores (Yoon et al., 2006; Sakazume et al., 2009).
• Problemas comportamentais, como agressão, irritabilidade e hiperatividade, que muitas vezes são sinais relatados de desenvolvimento do cérebro perturbado, também foram relatados para a forma juvenil d HD (Yoon et al., 2006).
• Tanto na DH juvenil como na adulta, os tipos de células mais afetados no cérebro são os neurônios do núcleo estriado (núcleo Caudado, núcleo Putâmen ) que em conjunto com os outros núcleos controle do movimento complexos do corpo (Tereshchenko et al., 2019).
• Dados de ressonância magnética de casos JOHD mostram principalmente atrofia cerebelar. A redução mais substancial em volume cerebral é observado no caudado, putâmen, bem como no globo pálido e no tálamo. Amígdala, hipocampo tronco cerebral são ligeiramente aumentados em pacientes em HD-A (Hedjoudje et al.,2018). A diferença significativa entre adultos e crianças em HD é visto no córtexcerebral, que não é afetado principalmente em crianças.
• Os achados histopatológicos (Latimer et al., 2017) mostraram perda de neurônios leve a moderada no tecido cerebral de início na idade adulta pacientes, enquanto nenhuma perda significativa de neurônios neocorticais foi observado no JOHD.
No entanto, em pacientes com JOHD, um significativo perda de neurônios neostriatal e astrogliose associada no corpo estriado.
Em ambos formas clinicas os inícios da doença, HTT intranuclear positivo e inclusões neuronais citoplasmáticas podem ser encontradas no cérebro e córtex estriado.
Doença de Wilson - degeneração hepatolenticular
Diagnóstico / teste.
A doença de Wilson é suspeitada quando há várias combinações de achados hepáticos, neurológicos e psiquiátricos. (seguir as diretrizes da Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas (AASLD) )
O diagnóstico é estabelecido na maioria dos casos por uma combinação de achados bioquímicos:
1. (baixas doses séricas de cobre e ceruloplasmina e aumento da excreção urinária de cobre)
2. achados clínicos (anel corneano de Kayser Fleischer)
3. ou detecção de variantes patogênicas bialélicas ATP7B em testes genéticos moleculares .
4. Biópsia hepático é necessária para o diagnóstico. Uma urgên cia nas hepatites fulmonantes.
Tratamento das manifestações:
• O tratamento com agentes quelantes de cobre ou zinco - início o mais rápido possível - pode reduzir os achados hepáticos, neurológicos e psiquiátricos em muitos indivíduos sintomáticos. O tratamento é para toda a vida. Os agentes quelantes de cobre (D-penicilamina ou trientina) aumentam a excreção urinária de cobre. O zinco oral em altas doses interfere na absorção do cobre pelo trato gastrointestinal e é mais eficaz após a inibição inicial com um agente quelante. O transplante de fígado é usado na insuficiência hepática aguda fulminante.
Prevenção de manifestações primárias:
• O tratamento com agentes quelantes de cobre ou zinco pode prevenir o desenvolvimento de achados hepáticos, neurológicos e psiquiátricos em sociedades afetados assintomáticos.
Vigilância:
• pelo menos duas vezes por ano: cobre sérico e ceruloplasmina, bioquímica hepática, razão normalizada internacional, hemograma completo, uriná I e exame físico, incluindo avaliação neurológica. Pelo menos uma vez por ano: excreção urinária de cobre de 24 horas.
Agentes / circunstâncias a evitar:
• Alimentos muito ricos em cobre (fígado, cérebro, chocolate, cogumelos, marisco e nozes), especialmente no início do tratamento.
Características clínicas.
A doença de Wilson é um distúrbio do metabolismo do cobre que pode se manifestar com distúrbios hepáticos, neurológicos ou psiquiátricos, ou uma combinação deles, em com idade entre três e mais de 50 anos; os sintomas variam entre e dentro das famílias. E uma doença autossômica recessiva.
•A doença hepática inclui icterícia recorrente doença, semelhante à hepatite aguda autolimitada simples, hepatite do tipo autoimune, insuficiência hepática fulminante ou doença hepática crônica.
•As apresentações neurológicas incluem distúrbios do movimento (tremores, má coordenação, perda do controle motor fino, coreia, coreoatetose) ou distonia rígida (fácies em forma de máscara, rigidez, distúrbio da marcha, envolvimento pseudobulbar).
•Os distúrbios psiquiátricos incluem depressão, comportamento neuróticos, desorganização da personalidade e, ocasionalmente, deterioração intelectual.
Os anéis de Kayser-Fleischer, presentes, resultam da deposição de cobre na membrana de Descemet da córnea e refletem um alto grau de armazenamento de cobre no corpo
A prevalência da doença de Wilson é estimada em um em 30.000 na maioria das populações, com uma frequência de portadora correspondente na população geral de um em 90 [ Bachmann et al 1991 , Reilly et al 1993 , Olivarez et al 2001 ].
Avaliação de parentes em risco:
• Se as variantes patogênicas em um membro da família afetado primeiro, o teste genético molecular de irmãos de um probando permitido o diagnóstico precoce e o início da terapia antes que os sintomas ocorram. Se as variantes patogênicas em um membro da família afetado não anterior, avaliação bioquímica dos parâmetros do metabolismo do cobre (cobre sérico, cobre urinário, ceruloplasmina) e testes de função hepática, bem como imagens de ultrassom do fígado e exame de lâmpada de fenda Para a presença de Kayser -Os anéis Flleischer podem ser conduzidos. 
Manejo da gravidez:
• O tratamento deve ser continuado durante a gravidez devido ao risco de insuficiência hepática fulminante ou deterioração neurológica irreversível. Assim, os efeitos possíveis adversos sobre o feto causado por agentes quelantes, uma dose deve ser mantida a mais baixa possível.
Alertas clínicos
Suspeita-se da doença de Wilson em apenas três a 60 anos (comumente 6-45 anos) [ Ferenci et al 2007 ] com variações de achados hepáticos (40%), neurológicos(40%), psiquiátricos e oculares(20%), anemia hemolítica ( raro).
•A doença hepática inclui icterícia recorrente doença, semelhante à hepatite aguda autolimitada simples, hepatite do tipo autoimune, insuficiência hepática fulminante ou doença hepática crônica.
•As apresentações neurológicas incluem distúrbios do movimento (tremores, má coordenação, perda do controle motor fino, coreia, coreoatetose) ou distonia rígida (fácies em forma de máscara, rigidez, distúrbio da marcha, envolvimento pseudobulbar).
•Os distúrbios psiquiátricos incluem depressão, comportamento neuróticos, desorganização da personalidade e, ocasionalmente, deterioração intelectual.
•Os anéis de Kayser-Fleisher, depósitos de cobre na periferia da córnea, são observados em aproximadamente 50% -60% dos pesquisados ​com doença hepática e cerca de 90% dos com achados neurológicos ou distúrbios psiquiátricos. Eles são observados de forma mais confiável pelo exame da lâmpada de fenda.
Doença hepática. A doença de Wilson se manifesta como doença hepática mais comum em crianças e adultos jovens,
geralmente entre seis e 45 anos; no entanto, a doença hepática grave pode ser o achado inicial em crianças em idade pré-escolar [ Wilson et al 2000 ] e em adultos mais velhos. As manifestações clínicas variam e podem incluir os seguintes achados:
•Icterícia recorrente, possivelmente causada por hemólise
•Doença simples, aguda e autolimitada semelhante à hepatite com fadiga, anorexia, dor abdominal
•Hepatite autoimune, geralmente se manifesta de forma aguda com fadiga, mal-estar, artropatia e erupções cutâneas. Esta forma de doença hepática responde bem à terapia de quelação, mesmo se houver cirrose (consulte Manejo ).
•Insuficiência hepática fulminante com coagulopatia grave, encefalopatia, hemólise intravascular Coombs negativa aguda e, frequentemente, insuficiência renal rapidamente progressiva. A atividade sérica das aminotransferases é apenas moderadamente aumentada e a concentração sérica de fosfatase alcalina é normal ou extremamente baixa. Esses catalisadores não corrigem ao tratamento de quelação e expulsão um transplante de fígado urgente (ver Manejo ).
•Doença hepática crônica com hipertensão portal, hepatoesplenomegalia, ascite, baixa concentração de albumina sérica e coagulopatia
•Fígado gorduroso de grau leve a moderado com função hepática anormal
•Anemia hemolítica, com hemólise aguda ou crônica, um reflexo de uma alta concentração sérica de cobre não ligado à ceruloplasmina, que leva à destruição dos eritrócitos. É provável que a doença hepática esteja presente, assim como os anéis de Kayser-Fleischer. A hemólise recorrente predispõe à colelitíase, mesmo em crianças.
Doença neurológica. O envolvimento neurológico segue dois padrões gerais: distúrbios do movimento ou distonia rígida.
•Os distúrbios do movimento tendem a ocorrer mais cedo e incluem tremores, má coordenação, perda do controle motor fino, micrografia (letra anormalmente pequena, com cãibra), coreia e / ou coreoatetose.
•Os distúrbios de distonia espástica se manifestam como fácies em forma de máscara, rigidez e distúrbios da marcha [ Svetel et al 2001 ].
O envolvimento pseudobulbar,como disartria, salivação e dificuldade para engolir, é mais comum em nós mais velhos, mas também ocorre em crianças e adolescentes.
Em contraste com os achados neurológicos em apresentação com apresentação neurológica franca, os achados neurológicos em apresentação com apresentação hepática podem ser sutis. Podem ser observados distúrbios do humor (principalmente depressão; ocasionalmente, controle de impulso deficiente), mudanças no desempenho escolar e / ou dificuldade com habilidades motoras finas (especialmente caligrafia) ou habilidades motoras grossas.
Manifestações psiquiátricas. As manifestações psiquiátricas são variáveis. A depressão é comum. O comportamento neurótico inclui fobias, comportamento compulsivos, agressão ou comportamento anti-social. Os nós mais velhos podem ter psicopatologia sutil (por exemplo, desorganização progressiva da personalidade com ansiedade) e mudanças afetivas (por exemplo, humor instável e desinibição). A deterioração intelectual também pode ocorrer com memória fraca, dificuldade de pensamento abstrato e capacidade de atenção encurtada. Os transtornos psicóticos puros são incomuns.
Os anéis de Kayser-Fleischer resultam da deposição de cobre na membrana de Descemet da córnea e refletem um alto grau de armazenamento de cobre no corpo. Eles não afetam a visão e são reduzidos ou desaparecem com um tratamento.
Outras descobertas
•Envolvimento renal. Proteinúria de baixo peso molecular, hematúria microscópica e síndrome de Fanconi
•Artrite. Envolvimento de grandes articulações por acúmulo de cobre sinovial
•Densidade mineral óssea reduzida com prevalência de osteoporose em aproximadamente 10% dos afetados
•Pancreatite, cardiomiopatia, arritmias cardíacas, rabdomiólise do músculo esquelético e vários distúrbios endócrinos
•Catarata de girassol ocasionalmente no exame da lâmpada de fenda
O carcinoma hepatocelular atribuído à doença de Wilson: um aumento estimado é inferior a 1% [ Devarbhavi et al 2012 ]. No entanto, as malignidades abdominais foram relatadas em desvantagem [ Walshe et al 2003 ].
Fertilidade e gravidez. A maioria dos associados com a doença de Wilson é fértil. Gestações bem-sucedidas de mulheres com
doença de Wilson que receberam tratamento foram relatadas [ Brewer et al 2000 , Tarnacka et al 2000 , Furman et al 2001 ]. Antes do diagnóstico e tratamento, as mulheres afetadas podem apresentar infertilidade ou aborto espontâneo recorrente.
Correlações genótipo-fenótipo
Variantes patogênicas que abolem a função ATP7B tendem a resultar em um fenótipo mais grave do que algumas variantes missense [ Cox 1996 , Deguti et al 2004 , Liu et al 2004 , Panagiotakaki et al 2004 ].
Vários estudos anteriores uma idade média de início de 20 a 22 anos em que homozigotos para a variante patogênica p.His1069Gln comum [ Stapelbroek et al 2004 ], embora o início precoce também ocorra.
Diferenças marcantes entre a gravidade da doença e as características clínicas em irmãos sucessos que o resultado clínico é influenciado por fatores modificadores.
Foi proposto o fenômeno clínico da doença de Wilson é modificado por variantes patogênicas em outros genes, incluindo MTHFR (codificando metilenetrahidrofolato redutase) [ Gromadzka et al 2011 ], COMMD1 [ Weiss et al 2006 ], ATOX1 [ Simon et al 2008 ], e XIAP [ Weiss et al 2010 ].Embora algumas associações menores tenham sido relatadas, até o momento nenhum desses genes é clinicamente relevante ou tem um valor diagnóstico ou preditivo significativo.
Achados bioquímicos
O diagnóstico bioquímico da doença de Wilson em um indivíduo sintomático depende de uma combinação dos seguintes achados:
•Baixa concentração de ceruloplasmina sérica
· Em crianças, a interpretação dos resultados do teste, a exigência de correção de idade ou faixa específica para a idade.
· Nota: Recém-nascidos saudáveis ​têm baixas práticas de ceruloplasmina. As alterações aumentam durante os primeiros seis meses de vida e atingem o pico por volta dos dois a três anos de idade em uma concentração que pode exceder a faixa de referência de um adulto saudável.
· Em adultos com doença de Wilson, uma concentração sérica de ceruloplasmina costuma estar abaixo da faixa normal e geralmente muito baixa.
· Nota: Uma concentração sérica normal de ceruloplasmina é encontrada em pelo menos 5% dos com doença de Wilson com sintomas neurológicos e até 40% dos sintomas hepáticos [ Steindl et al 1997 ]. A concentração sérica de ceruloplasmina não é, portanto, um teste de triagem confiável para a doença de Wilson.
Concentração sérica de cobre e de cobre não ligado à ceruloplasmina
· A maioria dos presentes com a doença de Wilson tem uma concentração sérica de cobre subnormal que é proporcional à concentração sérica de ceruloplasmina.
· Nota: O cobre sérico é baixo em recém-nascidos saudáveis. As restrições aumentam durante os primeiros seis meses de vida e por volta dos dois a três anos atingem o pico em uma concentração que pode exceder uma faixa de referência de um adulto saudável.
· A combinação da baixa concentração sérica de ceruloplasmina e uma concentração sérica normal ou alta de cobre sérico pode sugerir excesso de cobre não ligado à ceruloplasmina no soro. Essas altas altas de cobre sérico não ligado à ceruloplasmina apresentam-se como resultado da sobrecarga de cobre; entretanto, não é confiável para o diagnóstico por causa de sua alta dependência da precisão da concentração sérica de ceruloplasmina e da concentração sérica de cobre.
· A concentração sérica de cobre não ligada à ceruloplasmina (em μg / L) é estimada de forma mais confiável subtraindo a quantidade de cobre associada à ceruloplasmina, fornecida pelo ensaio enzimático (ceruloplasmina em mg / L x 3,15) da concentração total de cobre sérico. A concentração sérica normal de cobre não ligado à ceruloplasmina é de aproximadamente 50-100 μ / L. Em comparação com a doença de Wilson, uma concentração sérica de cobre não ligado à ceruloplasmina é geralmente superior a 200 μ / L.
· Nota: Os métodos enzimáticos para quantificação da ceruloplasmina medem a holoceruloplasmina (ou seja, com cobre incorporado) e são, portanto, preferidos, particularmente para o cálculo da concentração de cobre livre [ Walshe 2003b , Macintyre et al 2004 ].
•Cobre urinário alto. Aconselha-se a medição do cobre em três coletas de urina de 24 horas, livre de contaminação por fontes externas de cobre. O laboratório de teste deve ser consultado sobre seu protocolo de coleta de urina de oligoelementos antes de iniciar a coleta de amostra de urina.
· Uma excreção urinária basal de cobre (sem o uso de agente quelante) é quase invariavelmente elevada acima de 0,6 μmol / 24 horas no indivíduo sintomático.
· Um teste provocativo de excreção urinária de cobre após administração oral de D-penicilamina foi validado apenas em coortes pediátricas, mas se mostrada útil em muitos casos [ Martins da Costa e cols. 1992 ], embora os níveis em afetados e se sobrepor aos heterozigotos .
•Aumento da concentração hepática de cobre. A concentração hepática de cobre na doença de Wilson é geralmente maior que 250 μg / g de peso seco (normal: <55 μg / g de peso seco [ Nuttall et al 2003 ]); No entanto, esses níveis podem ser observados em outras doenças hepáticas crônicas e também em condições colestáticas.
•Nota: (1) Em estágios posteriores da doença de Wilson, o cobre é distribuído de maneira desigual no fígado e a concentração da concentração hepática de cobre é menos confiável. (2) Alguns obrigados a incluir hepática de cobre moderadamente elevado: 100 a 250 μg / g de peso seco, que se sobrepõe a valores ocasionais encontrados em heterozigotos. Portanto, a concentração hepática de cobre nesta faixa não exclui o diagnóstico de doença de Wilson.
Teste Genético Molecular
O diagnóstico molecular da doença de Wilson depende da identificação de variantes patogênicas bialélicas em ATP7B em testes genéticos moleculares.
À medida que analisam os testes, os genéticos moleculares podem incluir os testes de um único gene, uso de um painel multigênico e testes genômicos maisabrangentes .
Teste de gene único . A análise de sequência de ATP7B é realizada primeiro e seguida pela análise de deleção / duplicação direcionada ao gene se apenas uma ou nenhuma variante patogênica para encontrada.
Uma análise direcionada para variantes patogênicas específicas pode ser realizada primeiro em determinadas categorias específicas:
•Populações de origem europeia. p.His1069Glné responsável por 35% -45% dos alelos causadores da doença de Wilson em uma população europeia mista [ Tanzi et al 1993 ] e uma porcentagem maior na Europa Oriental [ Caca et al 2001 ]. A frequência dessa variante patogênica pode ser um pouco menor em probandos com início na infância e em probandos que apresentam a doença hepática.
•Populações asiáticas. p.Arg778Leué uma única variante patogênica relativamente comum , responsável por aproximadamente 57% dos alelos causadores da doença de Wilson na base asiática com menos de 18 anos [ Thomas et al 1995 ].
•Na Sardenha. Uma única variante patogênica , a deleção de 15 bp na região do promotor de 1 kb ( c.-441_-427del15) é comum [ Loudianos et al 1999 ].
Um painel multigênico que inclui ATP7B e outros genes de interesse (Diagnóstico Diferencial ) deve ser considerado (proporção de achado - 98% ).
(1) Os genes incluídos no painel e a sensibilidade diagnóstica do teste usado para cada gene variam de acordo com o laboratório e provavelmente mudam com o tempo.
(2) Alguns painéis multigênicos podem incluir genes não associados; assim, os médicos determinar qual painel multigênico tem maior probabilidade de identificar a causa genética da doença com o custo mais razoável, limitando a identificação de variantes de significado incerto e variantes patogênicas em genes que não explicam o fenótipo subjacente .
(3) Os métodos usados ​em um painel podem incluir análise de sequência , análise de exclusão / duplicação e / ou outros testes não baseados em sequenciamento.
Diagnóstico diferencial
Outras doenças hepáticas que apresentam bioquímicas hepáticas anormais com ou sem hepatomegalia que precisam ser analisadas incluem o seguinte:
•Hepatite viral crônica
•Hepatite autoimune
•Esteatohepatite não alcoólica (NASH)
•Nota: A doença de Wilson deve ser excluída especificamente em pertencer a que se acredita terem NASH ou uma oportunidade de um tratamento que salva vidas será perdida.
•Colangite esclerosante primária (OMIM 613806 )
•Hepatotoxicidade de drogas
•Hemocromatose hereditária associada a HFE
•Deficiência de alfa-1-antitripsina
•Doença hepática alcoólica
•Cirrose biliar primária (OMIM 109720 )
Outros distúrbios neurológicosque precisa ser considerados:
•Tremores benignos familiares ou essenciais
•Doença de Parkinson e seus diagnósticos diferenciais, incluindo:
· doença de Huntington
· Atrofia dentatorubro-pallidoluysiana (DRPLA)
· Doença de Parkinson juvenil, incluindo tipo Parkin de parkinsonismo de início precoce
•Formas herdadas de distonia (consulte Visão geral da distonia ), incluindo:
· Distonia primária de início precoce DYT1
· Distonia responsiva a dopa (DRD)
•Doenças neurodegenerativas
•Efeitos ou toxicidade de drogas
•Hipertireoidismo
•Neoplasia do sistema nervoso central
•Ataxias hereditárias
•Doença de Niemann-Pick tipo C (associada a doença hepática)
Avaliações após o diagnóstico inicial
Para estabelecer a extensão da doença e as necessidades em um indivíduo com diagnóstico de doença de Wilson, as seguintes avaliações são recomendadas:
•Avaliação da gravidade da doença hepática por biópsia hepática ou por testes bioquímicos e imagens do fígado
•Endoscopia digestiva alta para excluir ou confirmar varizes esofágicas
•Avaliação neurológica clínica detalhada. Uma escala de avaliação neurológica validada está disponível [ Członkowska et al 2007 ].
•Ressonância magnética do cérebro para avaliar a alteração estrutural
•Avaliação da função renal
•Consulta com um geneticista clínico e /
Tratamento de Manifestações
O objetivo da terapia é instituir o tratamento com agentes quelantes o mais rápido possível em conformidade com a doença de Wilson sintomática. Veja a extensa revisão da Associação Americana para o Estudo de Doenças do Fígado [ Roberts & Schilsky 2008 ] ( texto completo ) e Diretrizes de Prática Clínica da EASL: Doença de Wilson [ Associação Europeia para o Estudo do Fígado 2012 ] ( texto completo ).
•O tratamento é vitalício, inclusive durante a gravidez.
•Se uma modalidade de tratamento para descontinuada, uma modalidade alternativa deve ser substituída.
•A descontinuação de todo o tratamento leva à descompensação hepática e neurológica, que geralmente é refratária a novas intervenções médicas.
Os agentes quelantes de cobre que aumentam a excreção urinária de cobre são o tratamento de primeira linha para pessoas com doença de Wilson sintomática. Nota: A instituição de rotina da terapia de quelação antes dos três anos de idade não foi avaliada e pode ter efeitos adversos no crescimento.
•D-penicilamina (quelante). Usada desde a década de 1950 como terapia de primeira linha, a D-penicilamina é administrada em comprimidos por via oral duas ou três vezes ao dia. A piridoxina deve ser administrada junto com uma D-penicilamina. A excreção de cobre na urina de 24 horas é usada para confirmar a quelação e o aumento da excreção de cobre. Os valores urinários de cobre devem ser de cinco a dez vezes o normal; se os valores principais mais baixos, a não compliance pode ser um problema ou os estoques de cobre do corpo podem ter sido esgotados de forma adequada.
· O hemograma completo e a análise de urina devem ser monitorados regularmente durante a terapia com D-penicilamina. Os efeitos colaterais graves podem ocorrer em até 30% dos associados e incluem: trombocitopenia grave, leucopenia, anemia aplástica, proteinúria, síndrome nefrótica, polisserosite, síndrome de Goodpasture e reações cutâneas graves. Pode ocorrer uma reação alérgica precoce com febre, erupção cutânea e proteinúria. A evidência de qualquer desses efeitos pode exigir a descontinuação da D-penicilamina e a substituição de um tratamento alternativo. Se essas terapias alternativas não disponíveis, os eventos adversos induzidos pela D-penicilamina podem ser controlados pela co-administração de esteróides.
· A D-penicilamina inicia a reticulação do colágeno e algumas propriedades imunossupressoras. Após décadas de tratamento, os necessários podem apresentar colágeno anormal da pele e do tecido conjuntivo e possível depleção crônica de cobre e (possivelmente) outros metais residuais.
· A D-penicilamina NÃO deve ser usada simultaneamente com o zinco, na pendência de avaliação clínica desta estratégia de tratamento.
•A trientina (quelante), também conhecida como dicloridrato de trietileno tetramina (2,2,2-tetramina) ou trien, é o tratamento de segunda linha usual para quem não tolera a D-penicilamina. Está ganhando aceitação como medicamento de primeira linha devido à boa eficiência e melhor tolerância do que a D-penicilamina; no entanto, ainda não está geralmente disponível em todos os países.
· O hemograma completo e a análise de urina devem ser monitorados regularmente em todos os requisitos que tomam trientina.
· Os efeitos colaterais raros incluem gastrite com náusea e, em casos de tratamento excessivo, anemia por deficiência de ferro.
· A trientina NÃO deve ser usada simultaneamente com o zinco, dependendo da avaliação adequada desta combinação. Relatórios atualizados que a combinação de trientina e zinco, temporariamente dispersos ao longo do dia, de modo que cada medicamento seja administrado com 5-6 horas de intervalo do outro, pode ser eficaz na doença hepática de Wilson gravemente descompensada [ Santos Silva et al 1996 , Askari et al 2003 ].
Zinco (indutor de metalotioneína).
O zinco oral em altas doses interfere na absorção do cobre do trato gastrointestinal, presumivelmente induzindo a metalotioneína de enterócitos, que preferencialmente se liga ao cobre do conteúdo intestinal e é perdido nas fezes à medida que os enterócitos são eliminados na renovação normal. A terapia com zinco é mais eficaz apósum decopper inicial com um agente quelante [ Brewer 2001 , Brewer et al 2001 ]. Em casos selecionados, pode ser usado como um tratamento inicial [ Milanino et al 1992 , Linn et al 2009] O zinco é tomado na forma de comprimidos por via oral, pelo menos duas vezes
(geralmente 3x) ao dia, antes das refeições. A dose é baseada no zinco elementar do comprimido. A excreção de cobre na urina de 24 horas é usada para monitorar os estoques totais de cobre no corpo, que devem diminuir. O aumento da excreção urinária de cobre sob terapia com zinco pode indicar eficazmente eficaz do tratamento [ Weiss et al 2011 ]. A estimativa computada de cobre não ligado à ceruloplasmina pode ser usada para titular a dose de zinco. A concentração sérica ou urinária de zinco pode ser medida para monitorar a conformidade em obrigações que tomam zinco.
Nota: (1) Gastrita, um efeito colateral comum, pode ser reduzido com o uso de acetato de zinco ou gluconato de zinco; (2) o zinco NÃO deve ser usado simultaneamente com qualquer quelante, enquanto se aguarda investigação clínica adicional.
Antioxidantes. As restrições séricas e hepáticas de vitamina E são relatadas como baixas em deficiente com doença de Wilson [ Sokol et al 1994 , Ogihara et al 1995 ], provavelmente devido ao consumo excessivo para neutralizar os radicais livres adquiridos pelo excesso de cobre. Os antioxidantes como vitamina E podem ser usados ​junto com um quelante ou zinco para proteger os tecidos contra danos.
A restrição de alimentos com alto teor de cobre (fígado, cérebro, chocolate, cogumelos, marisco e nozes) é provavelmente prudente, especialmente no início do tratamento. Recomenda-se que precisa com necessidades dietéticas especiais (por exemplo, vegetarianos) consultem um nutricionista treinado.
O transplante ortotópico de fígado (OLT) é reservado para reserva que não induz à terapia médica ou não podem tolerá-la devido a efeitos adversos graves [ Schilsky et al 1994 , Emre et al 2001 , Sutcliffe et al 2003 ]. Ainda é controverso se o transplante ortotópico de fígado deve ser um tratamento primário para doença de Wilson que têm doença neurológica grave [ Medici et al 2005 , Weiss et al 2013a ].
Prevenção de Manifestações Primárias
A terapia médica é recomendada para pacientes assintomáticos para prevenir o desenvolvimento de sintomas.
Prevenção de complicações secundárias
O monitoramento dos pacientes em terapia deve incluir eventos de rotina da eficácia do tratamento por meio de testes bioquímicos e avaliação clínica:
•Terapia insuficiente, subdosagem ou má-adesão podem levar à reação de cobre e ao desenvolvimento de novos sintomas.
•Os eventos adversos relacionados ao tratamento médico (especialmente sob o tratamento com D-penicilamina) devem ser adotados.
•O tratamento excessivo a longo prazo pode resultar em deficiência de cobre, levando à imobilização de ferro (conforme observado na aceruloplasminemia ) e os sintomas neurológicos de deficiência de cobre [ Horvath et al 2010 , da Silva-Júnior et al 2011 ].
Vigilância
De acordo com as diretrizes atuais (AASLD [ Roberts & Schilsky 2008 ] e EASL Clinical Practice Guidelines [ European Association for Study of Liver 2012 ]), o monitoramento de rotina deve incluir os seguintes exames:
•Pelo menos duas vezes por ano: cobre sérico e ceruloplasmina, bioquímica hepática, razão normalizada internacional, hemograma completo, urinálise e exame físico, incluindo avaliação neurológica
•Observação: os pacientes que apresentam terapia de quelação experimental um hemograma completo e urinálise, a atualização não importa quanto ao tempo estão em tratamento
•Pelo menos uma vez por ano: excreção urinária de cobre de 24 horas
•Nota: As informações são recomendadas com mais frequência se houver dúvidas sobre a conformidade ou se a dosagem dos medicamentos para ajustada.
Avaliação de parentes em risco e aconselhamento genético
O objetivo é identificar os irmãos de um probando que têm a doença de Wilson, de preferência antes que os sintomas ocorram, para que as terapias resultem em Tratamento de Manifestações podem ser iniciadas o mais rápido possível. Como comentários podem incluir o seguinte:
•Teste genético molecular se ambas as variantes patogênicas ATP7B no probando principal
•Se as variantes patogênicas em um membro da família afetado não anterior, avaliação bioquímica dos parâmetros do metabolismo do cobre (cobre sérico, cobre urinário, ceruloplasmina) e testes de função hepática, bem como imagens de ultrassom do fígado e exame de lâmpada de fenda para a presença de Kayser -Anéis Flleischer
•Nota: Como os requisitos pré-sintomáticos geralmente têm uma concentração sérica baixa de ceruloplasmina e excreção urinária de cobre basal de 24 horas aumentadas, os testículos bioquímicos podem ser usados; No entanto, às vezes os associados afetados assintomáticos não podem ser distinguidos dos heterozigotos.
Problemas Relacionados com Aconselhamento Genético
Teste preditivo para adultos e crianças. Como a doença de Wilson é uma condição tratável, é apropriado oferecer testes preditivos para adultos e crianças em risco assintomáticos (consulte Tratamento, Avaliação de Parentes em Risco ).
Planejamento familiar
•O momento ideal para a determinação do risco genético, esclarecimento da condição de portador e discussão sobre a disponibilidade de testes genéticos pré- natal / pré- implantação é antes da gravidez.
•É apropriado aconselhamento genético (incluindo a discussão sobre os riscos potenciais para a prole e as opções reprodutivas) para jovens adultos afetados, portadores ou em risco de ser portadores.
O banco de DNA é o armazenamento de DNA (normalmente extraído de células brancas do sangue) para possível uso futuro. Como é provável que a metodologia de teste e nossa compreensão dos genes, variantes alélicas e doenças melhorem no futuro, deve-se levar em consideração os bancos de DNA dos indivíduos afetados.
Teste pré-natal e teste genético pré-implantação
Uma vez que como variantes patogênicas ATP7B foi identificado em um membro da família afetado, o teste pré-natal para uma gravidez com risco aumentado e o teste genético pré - implantação para a doença de Wilson são possíveis.
Podem existir diferenças de perspectiva entre os profissionais médicos e dentro das famílias em relação ao uso do teste-natal , especialmente se o teste estiver sendo considerado considerado para fins de interrupção da gravidez e não para diagnóstico precoce. Embora a maioria dos centros considerem o uso do teste pré-natal como uma decisão pessoal, a discussão dessas questões pode ser útil.
Síndrome de Gilles de la Tourette (GTS)
Síndrome de Tourette atual é o Transtorno de Tourette no Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais recentemente atualizado (DSM-5).
· É um distúrbio do neurodesenvolvimento comum que afeta até 1% da população.
· É caracterizada por múltiplos tiques motores e vocais e começa na infância. Crianças com síndrome de Gilles de la Tourette (GTS) às vezes sentem dor física, isolamento social, distúrbios emocionais e correm o risco de ter baixo desempenho.
· É difícil distinguir se essas experiências são o resultado dos tiques próprios ou o fato de que a maioria das crianças com síndrome de Tourette também tem outras condições neuropsiquiátricas comórbidas, como transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), transtorno obsessivo-compulsivo (TOC ), transtorno de ansiedade, ou transtorno desafiador de identificação (TDO).
· A fisiopatologia e a base genética da GTS não são bem compreendidas, apesar de muitos estudos aprofundados. O tratamento farmacológico geralmente não é indicado, à medida que crianças adaptadas bem à intervenção comportamental para tiques (CBIT). A educação de professores e cuidadores pode ter um impacto positivo na experiência social de uma criança com síndrome de Tourette. O prognóstico é variável, pois os tiques geralmente remitem na idade adulta, mas como outras condições neuropsiquiátricas podem persistir
· A síndrome de Gilles de la Tourette (GTS) é um distúrbio do neurodesenvolvimentopara motores e vocais com prevalência elevada de 1% em crianças e adolescentes.
· GTS tem taxas altas de taxa com muitas mutações raras identificadas. Além do papel da conexão trans-sináptica da neurexina (NTSC), pouco foi confirmado a respeito da base molecular da GTS.
· A via NTSC regula o desenvolvimento de circuitos neuronais, conectividade sináptica e neurotransmissão.
· As mutações GTS em vias mitocondriais também regulam o desenvolvimento de circuitos neuronais, conectividade sináptica e neurotransmissão.
· Muitas mutações deletérias em GTS ocorrem em genes com papéis complementares e consecutivos nas vias de dinâmica, estrutura e função mitocondrial (MDSF).NDE1, DISC1, OPA1 ), fusão mitocondrial ( OPA1 ), fissão ( ADCY2, DGKB, AMPK / PKA, RCAN1, PKC ), otimização metabólica mitocondrial e bioenergética ( IMMP2L, MPV17, MRPL3, MRPL44 ).
Regulação sináptica
Modelo da via NTSC para GTS —
• implica o complemento total de neurexinas configurado (NRXNs) e suas famílias de genes de ligantes de adesão celular trans-sináptica por meio de vários meios de investigação: neuroliginas (NLGNs); proteínas transmembranares de repetição ricas em leucina (LRRTMs); precursores de cerebelina (CBLNs), subunidade do tipo delta do receptor ionotrópico de glutamato (GRIDS) e as proteínas associadas à sinapse (SAPs / DLGs) , além das proteínas ProSAP que interagem na via de sinalização pós- sináptica NTSC,NRXNs pré-sinápticos 1-3 formam complexos trans-sinápticos competitivos com ligantes pós-sinápticos NLGNs, LRRTMs e complexos CBLN-GRID na formação e / ou manutenção de circuitos neuronais dentro do cérebro.
• Setas verticais indicadas efeitos patogênicos da dose. As isoformas de NRXN1 com (+) e sem (-) a inserção de 30 aminoácidos no local de splice 4 (IS4) indica ligação competitiva de NRXN1 entre seus ligantes. NRXN4 / CNTNAP2 se liga na sinapse com SAP97 / DLG1. As comorbidades listadas são aquelas associadas às mutações gênicas e variações do número de cópias (CNVs) em ASD e GTS. O zinco representa um fator ambiental importante para a importação / processamento e função da proteína mitocondrial, que também é conhecido por afetar a função SHANK3. Além disso, o transportador de zinco ZnT7 tem sido recorrentemente associado ao GTS no GWAS.
• As vias mitocondriais envolvidas no GTS se sobrepõem e interagem, tornando possível rastrear essas vias até pontos finais comuns na dinâmica e não suprimento mitocondrial.
• É improvável que todos os genes citados neste estudo sejam causadores do GTS, ou que todos eles ajam sozinhos na etiologia do GTS, apresentamos evidências convincentes de que as mitocôndrias estão implicadas no GTS. Não obstante, a mutação deletéria de genes diretamente envolvida na dinâmica e suprimento mitocondrial têm o potencial de limitar o neurodesenvolvimento e a neurotransmissão durante os períodos de pico de demanda.
• O mecanismo mitocondrial exato implicado no GTS não foi identificado, pois não há evidência de aumentos mediados pelas mitocôndrias em ROS ou neurodegeneração relacionada a ROS em GTS como é comumente o caso em doenças neurodegenerativas.
• Um déficit no suprimento de energia neuronal durante o desenvolvimento é um fator possível contribuinte na etiologia do GTS, no entanto, uma diminuição da gravidade do tique no GTS ao longo do tempo parece mais consistente com um déficit na neurotransmissão possivelmente compensado em idades posteriores
• Não temos evidências não moleculares de uma via mitocondrial para GTS. As vias mitocondriais identificadas têm papéis no desenvolvimento de circuitos neuronais, conectividade sináptica e neurotransmissão.
• Os tiques motores são movimentos motores estereotipados súbitos, rápidos, recorrentes, não rítmicos, geralmente precedidos por um impulso. Eles podem afetar qualquer parte do corpo, mas são de longe mais comuns na face, na cabeça e na região do pescoço. Os tiques vocais incluem qualquer tique que produz ruído: cheirar, grunhir, cantarolar, clicar, gritar palavras repetidamente. A coprolalia, gritos de palavrões ou outras obscenidades, afeta menos de 10% dos pacientes com GTS.
• Critérios para transtorno de Tourette
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Ed. ( DSM-5 )
•Vários tiques motores e um ou mais tiques vocais estiveram presentes em algum momento durante uma doença, embora não simultaneamente.
•Os tiques podem aumentar e diminuir em frequência, mas têm persistido por mais de 1 ano desde o início do primeiro tique
•O início é antes dos 18 anos
•A perturbação não é atribuível aos efeitos fisiológicos de uma substância ou outra condição médica.
O DSM-5 também lista os critérios para transtorno motor ou vocal persistente (crônico), que inclui todos os critérios para GTS, exceto que uma criança teve apenas tiques motores ou vocais, não ambos. O transtorno de tique provisório atende a todos os critérios para GTS, exceto que os tiques não duraram mais de um ano. Não há diferença fisiopatológica clara entre esses três distúrbios.
Crianças com síndrome de Tourette têm altas taxas de distúrbios neurocomportamentais comórbidos.
• TDAH ou TOC são vistos na maioria dos pacientes. As crianças com GTS costumam apresentar muita ansiedade, anormalidades do sono, controle deficiente dos impulsos ou outros distúrbios comportamentais. Esses distúrbios neurocomportamentais comórbidos costumam causar mais comprometimento psicossocial para uma criança que a gravidade dos tiques.
• O ecofenômeno está presente em mais da metade das crianças com GTS. A ecolalia se refere à repetição de palavras, enquanto a ecopraxia é uma repetição de movimentos. Isso é prevalente em pacientes com síndrome de Tourette que têm TOC comórbido. Isso pode se tornar um problema ao lidar com figuras de autoridade, como professores ou policiais, que não entendem o GTS.
Diagóstico e tratamento
• Identificar os objetivos da família para uma visita é um primeiro passo importante, a garantia do diagnóstico correto pode ser tudo o que é necessário.
• Em seguida, educar minuciosamente a criança e a família sobre os tiques motores e vocais, a história natural da síndrome, comorbidades comuns (TDAH –TOC-TOD –Ansiedade e Depressão), tratamento de enfrentamento, prognóstico e opções de tratamento medicamentoso.
• Dada a alta taxa de transtorno de ansiedade e TOC em familiares de crianças com GTS, essa conversa às vezes pode ser difícil e exigir segurança extra.
• Os pais costumam se preocupar com o impacto psicossocial que um GTS pode ter na vida de seus filhos. Isso foi explorado em muitos estudos, e existem orienetações para melhorar a qualidade de vida da criança.
• A terapia comportamental e / ou o tratamento farmacológico da síndrome de Tourette podem ser indicados se a criança apresentar um comprometimento da qualidade de vida.
• Para casos mais graves, os agonistas alfa-2-adrenérgicos e os antipsicóticos são as escolhas farmacológicas de primeira
linha. A guanfacina e a clonidina são parâmetros nos parâmetros de prática dos Estados Unidos. Alguns pequenos ensaios inaláveis ​igual entre clonidina e risperidona e outro entre clonidina e haloperidol. No entanto, há algumas evidências de que uma clonidina só pode ser eficaz em crianças com TDAH comórbido.
• A sedação é de longe o motivo mais comum para as crianças não tolerarem os agonistas alfa-2-adrenérgicos. Outros efeitos colaterais incluem hipotensão ortostática, bradicardia ou irritabilidade. Eles devem ser titulados lentamente para prevenir a hipertensão de rebote.
• Os medicamentos antipsicóticos foram os mais amplamente estudados. Haloperidol e pimozida são os antipsicóticos da primeira geração com a maioria dos dados mostrando a redução da gravidade dos tiques. No entanto, seu uso é limitado por efeitos colaterais graves, como sedação, distonia aguda e outros distúrbios do movimento induzidos por drogas, como ganho de peso e intervalo QTc prolongado (pimozida).
• Os medicamentos antipsicóticos atípicos mais recentes, como a risperidona e o aripiprazol, possuem dados que demonstram eficácia. Há uma incidênciamenor de distúrbios do movimento induzidos por drogas, mas eles ainda são medicamentos de alto efeito colateral.A risperidona pode causar sedação, ganho de peso e distúrbios metabólicos, incluindo hiperprolactinemia. O aripiprazol causa sedação, náuseas e aumento de peso. Há evidências mostrando que o topiramato reduz a carga de tiques,
Para crianças refratárias ao CBIT e à farmacoterapia, existem algumas outras opções. As injeções de toxina botulínica podem ser úteis para motores que são particularmente incapacitantes ou dolorosos.
Diagnóstico diferencial
• Ausência de convulsões com mioclonia palpebral
• Esterotipias
• Coreia : Caracterizado por movimentos bruscos e involuntários que afetam especialmente os ombros, quadris e rosto. Os movimentos podem ser erráticos, mas são mais constantes do que os tiques motores. Isso ocorre muito menos na infância do que os tiques motores.
• Discinesias paroxísticas (PDK)Movimentos anormais frequentemente precipitados por um susto ou um movimento repentino. Os ataques costumam ser curtos, durando apenas segundos ou minutos. Uma sensação incomum nos membros pode preceder os sintomas. A maioria das pessoas com PKD tem distonia e apresenta uma combinação de coreia e distonia ou balismo. Destruir é autossômico dominante, mas pode ser esporádico.
• Acatisia: Distúrbio do movimento desejado por uma sensação de inquietação interior e incapacidade de ficar quieto. Este é geralmente um efeito colateral de medicamentos antipsicóticos, antidepressivos ou antieméticos.
• Transtorno obsessivo-compulsivo
Prognóstico
Uma aproximação geral usada para oferecer a famílias e pacientes uma visão sobre o prognóstico de GTS é uma sugestão de que um terço se resolverá completamente, um terço melhorará e outro terço continuado sem qualquer atenuação.Além disso, os tiques parecem diminuir progressivamente durante a adolescência, já que um estudo altera um declínio anual neste grupo demográfico. Em relação ao 'terceiro' que experimenta a persistência de GTS na idade adulta, foi postulado que psicopatologias coexistentes estão mais provavelmente presentes (por exemplo, ADH, TOC).
Complicações
As complicações da síndrome de Tourette incluem deficiências comportamentais e psicossociais. Como anteriormente, o GTS pode precipitar constrangimento e vergonha. Além disso, o GTS tem sido associado às diáteses aumentadas de transtornos de ansiedade, comportamento disruptivos, transtornos do humor, dificuldades de aprendizagem e transtornos do sono. Nas configurações mais extremas, como perturbações de humor induzidas por GTS foram postuladas como o ímpeto para o suicídio.
Dissuasão e educação do paciente
A educação do paciente não pode ser enfatizada o suficiente no contexto da síndrome de Tourette. Os tiques podem ser prejudiciais ao desenvolvimento psicossocial apropriado e, portanto, os pais e professores devem estar atentos e dar apoio. As diretrizes atuais recomendam o treinamento de reversão de hábitos com CBIT antes de iniciar a farmacoterapia. No caso de o CBIT( intervenção TCC) ser inacessível ou ineficaz, os medicamentos podem ser citados; estes incluem tetrabenazina, risperidona, flufenazina ou clonidina. Lidar com transtornos psiquiátricos comórbidos também ajudará a aliviar a morbidade geral.
Transtornos hipercinéticos do movimento em crianças
• Os distúrbios do movimento na neurologia pediátrica são diferentes em termos de etiologia, tempo, tratamento e prognóstico em relação às anormalidades do movimento na idade adulta.
• Caracterizados por alteração de movimentos voluntários, presença de movimentos involuntários ou ambos. São distúrbios dinâmicos e sua gravidade e distribuição podem mudar com o tempo. Algumas crianças relatam incapacidade em realizar planos motores gerados com limitações físicas / sociais.
• Tradicionalmente, os distúrbios do movimento são classificados em distúrbios hipocinéticos e hipocinéticos.
1. Os distúrbios hipercinéticos do movimento são movimentos com movimentos involuntários repetitivos anormais (coreia, distonia, atetose, mioclonia, estereotipias, tiques e tremor).
2. O movimento hipocinético revelados com redução dos movimentos voluntários e acinesia. Os distúrbios hipocinéticos do movimento são muito incomuns em pediatria.
Padrão de RNMC em distúrbios dos gânglios basais bilaterais na infância- Brain Communications , Volume 2, Issue 2, 2020
Padrões de ressonância magnética pode permitir a racionalização das investigações e também complementar os achados clínicos e moleculares, principalmente confirmando os achados genômicos e também possibilitando a descoberta de novos genes [ 34 doenças e 59 distúrbios de movimentos adicionais relatados ] – Algoritimo clínico:
• Grupo 1 –t 2 anormalidades bilaterais de ressonância magnética dos gânglios da base.Hiperintensidades ponderadas no putâmen :
1. Doenças inflamatórias
2. Doenças mitocondriais e outras doenças neurometabólicas: : acidúria glutárica tipo 1, acidemia propiônica, acidúria 3- metilglutacônica com surdez, encefalopatia e síndrome semelhante a Leigh e doença dos gânglios basais responsivos à tiamina associada a SLC19A3 ).
• Grupo 2-t 2 hiperintensidades ponderadas ou aumento da susceptibilidade MRI no globo pálido:
1. doenças mitocondriais e outras doenças neurometabólicas, : acidemia metilmalônica, síndrome de Kearns Sayrehidroge deficiência complexa e deficiência de semialdeído desidrogenase succínica).
• Grupo 3-t 2 hiperintensidades ponderadas do globus pallidus, tronco cerebral e cerebelo com restrição de difusão.
1. doenças mitocondriais e outras doenças neurometabólicas, toxicidade por vigabatrina, doença de Krabbe.
• Grupo 4-t 1 hiperintensidades ponderadas nos gânglios basais
1. Doencas geneticamente determinada hypermanganesemia devido a SLC39A14 e SLC30A10. Dentro dos grupos, padrões de ressonância magnética de gânglios basais distintos foram observados em distúrbios adquiridos, como paralisia cerebral devido a encefalopatia isquêmica hipóxica em bebês a termo, toxicidade de kernicterus e vigabatrina e em doenças genéticas raras, como acidúria 3-metilglutacônica com surdez, encefalopatia e Leigh síndrome semelhante, doença dos gânglios da base responsiva à tiamina, neurodegeneração associada a pantotenato quinase, TUBB4Ae hipermanganesemia.
Cluster 1. Imagens axiais de ressonância magnética T2W ( A – H ) e difusão( I ) de pacientes no Cluster 1, todos com hiperintensidades T2W putaminais.
(A) RM de um menino de 9 meses com mutações ADAR bialélicas mostrando hiperintensidades T2W bilaterais na putamina junto com atrofia fronto-temporal bilateral;
(B) RNM de uma menina de 18 meses com MEGDEL associado a mutações bialélicas SERAC1 mostrando hiperintensidades T2W bilaterais com regiões de preservação no terço posterior de ambas as putamina;
(C) RM de um menino de 3 anos de idade com ANE esporádico mostrando hiperintensidades T2W irregulares em putamina e tálamo bilaterais, edema talâmico e uma borda de hiperintensidade T2W na cápsula externa e claustro ao redor da putamina;
(D) RNM de uma menina de 16 anos com mielinólise mostrando hiperintensidades T2W na putamina posterior bilateral junto com uma borda de hiperintensidades T2W mais brilhantes ao longo das cápsulas interna e externa ao redor da putamina;
(E) RNM de um menino de 6 anos com PC distônica após EHI ao nascimento (40 semanas de gestação) mostrando hiperintensidades T2W em putamina posterior e tálamo ventrolateral;
(F) RM do mesmo menino de 6 anos de ‘E'com CP distônica mostrando hiperintensidades T2W na substância cinzenta cortical
em regiões rolândicas bilaterais e regiões parassagitais, bem como substância branca circundante; 
(G) RM de uma menina de 4 anos com acidemia propiônica mostrando hiperintensidades T2W nos núcleos caudados bilaterais e putamina anterior juntamente com hiperintensidades T2W lineares na lâmina medular interna dos tálamos bilaterais;
(H) RNM de um menino de 3 anos com doença nos gânglios da base responsiva à tiamina associada a mutações SLC19A3 bialélicas na apresentação mostrando edema putaminal