fisiologia das intoxicações

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Objetivo 1 – Conceituar intoxicação e interação medicamentosa
Intoxicação
· Refere-se ao desenvolvimento de efeitos adversos associados à exposição a determinadas doses de substâncias químicas, fármacos ou outros xenobióticos.
· A intoxicação é um efeito medicamentoso dose-dependente, variável com a predisposição individual do usuário e com as várias interações enzimáticas de indução ou inibição do metabolismo da droga. 
· A intoxicação pode ser local (por exemplo, em pele e mucosas) ou pode ser sistêmica, dependendo das propriedades físico-químicas do tóxico, do seu mecanismo de ação e da via de exposição.
Interação medicamentosa é um evento clínico em que os efeitos de um fármaco são alterados pela presença de outro fármaco, fitoterápico, alimento, bebida ou algum agente químico ambiental. Quando dois medicamentos são administrados concomitantemente a um paciente, podem agir de forma independente ou interagir entre si, com aumento ou diminuição de efeito terapêutico ou tóxico de um e/ou de outro.
· A principal hipótese de que o uso de grande número de medicamentos se relacione à idade avançada desses pacientes, à longa duração da doença, à atividade da doença, ao déficit funcional e ao grande número de comorbidades.
De acordo com Brown, as seguintes condições colocam os pacientes em alto risco para interações medicamentosas: 
1. Alto risco associado com o estado de severidade da doença que está sendo tratada: anemia aplástica, asma, arritmia cardíaca, diabetes, epilepsia, doença hepática, hipotireoidismo ou terapia intensiva. 
2. Alto risco associado com o potencial de interações medicamentosas de terapia relacionada: doenças autoimunes, doenças cardiovasculares, doenças gastrointestinais, infecções, desordens psiquiátricas, doenças respiratórias e convulsões.
Objetivo 2 – Descrever o mecanismo de interação medicamentosa entre paracetamol e álcool 
A principal via de metabolização do paracetamol é a hepática, na qual ocorre por meio de três mecanismos metabólicos: conjugação com ácido glicurônico (glicuronização), sulfatação e oxidação. 
· A via oxidativa produz um metabólito altamente tóxico em condições terapêuticas, se une o glutation, formando conjugados de cisteína e ácido mercaptúrico. Enquanto a glicuronização e a sulfatação produzem metabólitos atóxicos. 
· Em doses acima de 4 g/dia, após a saturação das vi metabólicas principais, o paracetamol sofre oxidação, gerando o metabólito tóxico n-acetil-p-benzoquinonaimina (NAPQI). Doses terapêuticas de paracetamol (325 à 1000 mg) resultam em quantidades pequenas de NAPQI na qual são conjugadas glutation.
· A oxidação do paracetamol através da ativação do sistema citocromo P450(CYP) incrementa a produção de NAPQI, e o acúmulo de N APQI acaba levando a um processo irreversível de lesão hepatocelular
· A ingestão alcoólica crônica aumenta a atividade da CYP2E1 e depleta os níveis de glutation
Hepatoproteção: 
· NAC 1: aumenta a sulfatação
· NAC 2: é um precursor da glutationa 
· NAC 3: substituto da glutationa
· NAC 4: melhora a função de múltiplos órgãos durante a lesão hepática e possivelmente limmita a extensão do dano hepático
Manifestações Clínicas
· Fase 1 (até 24 horas): Assintomático ou com sintomas gastrintestinais: anorexia, náusea, vômito; 
· Fase 2 (24 a 72 horas): Assintomático, mas á apresenta alterações de função hepática (TGO, TGP, INR, TP);
· Fase 3 (72 a 96 horas): Necrose hepática: icterícia, náuseas, vômitos, distúrbios de coagulação, IRA, miocardiopatia, encefalopatia, confusão mental, coma e óbito
· Fase 4 (4 dias a 2 sem.): Recuperação hepática com fibrose residual nos pacientes que sobrevivem
Diagnóstico:
· Laboratorial específico - Nível sérico: Obter um nível plasmático com pelo menos 4 horas após a ingestão. Verificar a quantidade de paracetamol no nomograma de Rumack-Matthew que correlaciona a concentração plasmática de paracetamol livre com o tempo em que ela foi obtida entre 4 a 24 horas após uma ingestão aguda única e determina a necessidade de terapia com antídoto específico;
· Laboratorial geral: Hemograma, glicemia, eletrólitos; TGO, TGP, TAP/TTPA, INR; Bilirrubinas total e frações; Função renal
Provas de lesão hepática: 
· TGO ou AST (aspartato aminotranferase): AST também chamada no passado de transaminase glutâmico-oxalacética (GOT), promove a catalisação de transaminação reversível de aspartato e 2-cetoglutarato em oxalacetato e glutamato, e tem como cofator piridoxal-fosfato
· TGP ou ALT (alanina aminotransferase): ALT no passado também foi denominada de transaminase glutâmico-pirúvica (GPT), é uma enzima encontrada livre no plasma dos hepatócitos, então no rompimento celular ela e liberada na corrente circulatória
Provas de função hepática:
· Albumina: é sintetizada de forma integral no fígado, compondo cerca de 50% das proteínas plasmática. Na média a hipoalbuminemia só é constatada quando 60 a 80% da função hepática já está comprometida. 
· PT (tempo de protrombina): A função hepática baixa podem apresentar menor concentração de fibrinogênio em relação aos valores de referência,
· Amônia: é produzida a partir da digestão de compostos nitrogenados, em todas as células orgânicas e nas bactérias do trato gastrointestinal 
Objetivo 3 – Descrever a ação farmacológica dos antitérmicos e analgésicos (PARACETAMOL)
 Ainda que haja diferençasentre AlNEs individuais, sua ação farmacológica primária está relacionada com à inibição da cicloxigenase composta por diferentes enzimams: (COX-1: constitutivamente expressa; COX-2 – enzima do processo inflamatório; COX-3, presente no centro termorregulador do hipotálamo), o que leva a geração de prostaglandinas. Isso leva a produção de tromboxano e prostaciclinas 
· COX-1: existe normalmente no organismo e regula funções normais, aparecem também no estímulo inflamatório. Atua na citoproteção gástrica, atividade plaquetária e função renal.
· COX-2: aumenta somente quando há estímulo inflamatório, produz mediadores inflamatórios. 
· O tromboxano é um agente de agregação plaquetária e vasoconstritor. É instável e rapidamente convertido para sua forma inativa (TxB2). 
· A prostaciclina é um vasodilatador e potente inibidor da agregação plaquetária; também potencializa aumento da permeabilidade e o efeito quimiotático de outros mediadores.
Ação: 
· O ác. Araquidônico passa por duas atividades catalíticas:
· 1ª: etapa dioxigenase – é incorporado duas moléculas de oxigênio à cadeia araquidônica dando origem ao intermediário endoperóxio PGG2
· 2ª: etapa da peroxidase – faz conversão daa PGG2 em PGH2 que dará origem a outros prostanoides 
· Os AINES (cox-1 cox-2) ligam se ao canal hidrofóbico impedindo as enzimas de se ligarem ao sítio de ação 
· COX-1: age rapidamente, com inibição reversível
· COX-2: age mais lentamente e tem inibição irreversível 
Paracetamol:
· Tem excelente atividade analgésica e antipirética, que pode ser atribuída à inibição da síntese de prostaglandinas no SNC, tem atividade inflamatória muito discreta e não compartilha os efeitos gástricos ou plaquetários adversos dos outros AINE
· Atua como um inibidor seletivo desta enzima da COX-3, variação da COX 1 presente no cérebro
Objetivo 4 – Descrever o processo de biotransformação hepática pelo citocromo P450
· As enzimas do citocromo P450 são hemeproteínas abrangendo uma grande família (“superfamília”) de enzimas relacionadas,
· Elas se diferenciam entre si pela sequência de aminoácidos, sensibilidade a inibidores e agentes indutores e na especificidade das reações que catalisam
· Foram descritas 74 famílias de genes CYP , das quais as três principais (CYP1, CYP2 e CYP3) estão envolvidas no metabolismo de fármacos no fígado humano.
A oxidação dos fármacos pelo sistema mono-oxigenase P450 requer fármaco (substrato, “FH”), enzima P450, oxigênio molecular, NADPH e NADPH-P450 redutase (a flavoproteína
 O mecanismo envolve um ciclo complexo, mas o resultado da reação é bem simples; ou seja, a adição de um átomo de oxigênio (do oxigênio molecular) ao fármaco para formar um produto hidroxilado (FOH), enquantoo outro átomo de oxigênio é convertido em água.
· O P450, que contém ferro férrico (Fe3+), combina-se com uma molécula do fármaco (“FH”); recebe um elétron da NADPH-P450 redutase, que reduz o ferro para Fe2+;
· Fe 2+ combina-se com oxigênio molecular, um próton e um segundo elétron (da NADPH-P450 redutase ou do citocromo b5) para formar um complexo Fe2+OOH-FH.
· Esse complexo se combina com outro próton para produzir água e o complexo oxeno férrico (FeO)3+-FH. 
· O (FeO)3+ extrai um átomo de hidrogênio do FH, com formação de um par de radicais livres de curta duração, liberação do fármaco oxidado (“FOH”) do complexo e regeneração da enzima P450.
Objetivo 5 – Tratamentos empregados nos casos de intoxicação à medicamentos 
 Os benzodiazepínicos, antigripais, antidepressivos, anti-inflamatórios são as classes de medicamentos que mais causam intoxicações em nosso País (44% foram classificadas como tentativas de suicídio e 40% como acidentes, sendo que as crianças menores de cinco anos – 33% e adultos de 20 a 29 anos – 19% constituíram as faixas etárias mais acometidas pelas intoxicações por medicamento
BDZ
Tratamento:
· É essencial assistência respiratória, manter vias aéreas, oxigênio se necessário. Monitorar respiração, pressão arterial, sinais vitais.
Ingesta: 
· Para BZD de ação muito curta, nunca induzir vômitos, início de depressão e coma podem ser rápidos.
· Para BZD de ação longa, induzir vômitos somente em poucos minutos da ingestão. Paciente consciente, dar via oral carvão ativado, catárticos.
· Paciente inconsciente e/ou superdosagem: lavagem gástrica com intubação prévia para prevenir aspiração. 
· Administrar antídoto Flumazenil – reverte sedação dos BZD, há melhora parcial dos efeitos respiratórios. 
· Hipotensão: administrar fluidos endovenosos, manter equilíbrio hidroeletrolítico, vasopressores se necessário. Medidas sintomáticas de manutenção.
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
 São exemplos de ADT: amitriptilina (Tryptanol, Limbitrol), amineptina (Survector), imipramina (Tofranil), nortriptilina (Motival). São rapidamente absorvidos por via oral, com elevada união a proteínas plasmáticas. Metabolismo hepático, eliminação renal em vários dias.
Tratamento: Complexo
· Lavagem gástrica, seguida de carvão ativado em uso repetido e catártico salino. 
· Não induzir êmese pelo risco de convulsões. 
· Tratamento sintomático e suportivo.
· Alcalinização, anticonvulsivantes (Fenitoína). 
· Observação mínima de 6 horas em todos os pacientes.
Descongestionantes nasais: 
Os simpatomiméticos mais comuns são: oximetazolina (Afrin); fenoxazolina (Aturgil); nafazolina, tirotricina (Efedran, Nasoinstil);cloreto de sódio, benzalcônio (Rinosoro, Sorinal, Nasoflux, Sorine); nafazolina, difenidramina, neomicina (Penetran, Alergotox Nasal, Suspirin);outros.
Tratamento: Sintomático e de suporte. Esvaziamento gástrico/lavagem gástrica não é útil devido à rápida absorção do medicamento e apresentação disponível é líquida. Carvão ativado em ingesta precoce (discutível). Não provocar êmese pelo risco de depressão do SNC. Monitorização dos sinais vitais. Suporte ventilatório e hemodinâmico. Pode ser usada Naloxona. Casos graves: UTI para controle dos distúrbios cardiovasculares e respiratórios.
Paracetamol:
Tratamento
Medidas de suporte: Desobstruir vias aéreas e administrar oxigênio suplementar quando necessário; Monitorizar sinais vitais; Obter acesso venoso calibroso e coletar amostras biológicas para exames de rotina e toxicológicos; Hidratação adequada.
· Descontaminação: Considerar a realização de lavagem gástrica e a administração de carvão ativado após uma ingestão potencialmente tóxica. É mais eficaz quando realizados no prazo de 1 hora após a ingestão.
· Antídoto N- acetilcisteina (NAC) - FLUIMUCIL 
· Deve ser administrado a qualquer paciente com risco de lesão hepática: 
· Nível sérico de paracetamol acima da linha de possível toxicidade no Normograma RumackMatthew;
· História de ingestão de doses tóxicas e concentração não disponível ou tempo de ingestão desconhecido;
· Iniciar NAC dentro das 8 primeiras horas após ingestão em pacientes com qualquer possível risco de hepatotoxicidade;
· Os pacientes com mais de 24 horas após a ingestão que têm níveis mensuráveis de paracetamol ou evidências bioquímicas de hepatotoxicidade devem receber terapêutica com NAC até melhora da função hepática, mantendo a última fase do protocolo por dias, se necessário.