RENOVAÇÃO, REGENERAÇÃO E REPARO TECIDUAL

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Patologia Bárbara Rebeca Hoffmann, TXIX 
AULA 05 
Renovação, Regeneração e Reparação Tecidual 
✓ REGENERAÇÃO: reconstrução completa (não acontece na 
maior parte das vezes em nosso organismo). Acontece em 
tecidos de alta capacidade proliferativa (hematopoiético, 
epitélio GI). Além disso, há regeneração caso não haja 
destruição das células-tronco teciduais ou quando se 
preserva a arquitetura do tecido conjuntivo. 
 
✓ REPARAÇÃO: a cura envolve uma combinação de 
regeneração e formação de cicatriz (que substitui o tecido 
lesado). Depende da capacidade de proliferação do tecido, 
além da extensão da lesão, da manutenção da arquitetura 
do tecido conjuntivo, e da extensão da fibrose (tecido 
conjuntivo cicatricial). É mais comum de acontecer. 
 
 
 
Por exemplo, uma pessoa que fez doação de uma parte do 
fígado para transplante. Ao fazer uma tomografia após 6 
meses ou 1 ano, parece que o fígado voltou ao normal. Não é 
uma regeneração completa, mas sim, um crescimento 
compensatório através da hipertrofia e da hiperplasia do 
fígado. O rim também pode realizar o mesmo processo. 
 
Nos tecidos adultos, o tamanho das populações celulares é 
determinado pelos índices relativos de proliferação, 
diferenciação e morte por apoptose. 
 
IMAGEM 
Tem uma população estável pois existem células que são 
perdidas por apoptose, outra parcela da população que estão 
se proliferando e células-tronco fazendo diferenciação. 
 
 
 
 
✓ CÉLULAS TERMINALMENTE DIFERENCIADAS: células que 
são diferenciadas, mas que não se proliferam. Em alguns 
tecidos não são substituídas (miócitos cardíacos e 
neurônios). Em outros, elas morrem e são substituídas a 
partir de células-tronco - CT (epitélio cutâneo). 
 
A proliferação pode envolver estímulos fisiológicos como 
hormonais (TSH - produzido pela hipófise, estimula a tireóide 
a produzir T3 e T4) ou estímulos patológicos como as lesões 
(TSH – super estímulo que gera o bócio). 
 
A proliferação e a diferenciação são controladas por sinais 
solúveis ou são mediadas por contato. Esses sinais podem ser 
estimulatórios ou inibitórios da proliferação. 
 
✓ CÉLULAS DE DIVISÃO CONTÍNUA (lábeis): se proliferam 
por toda a vida substituindo as que morrem (epitélios 
superficiais, tecido hematopoiético. 
 
✓ CÉLULAS QUIESCENTES (estáveis): baixo nível de 
replicação/proliferação. Sob estímulos, podem se dividir 
rapidamente (fígado, rins, fibroblastos, musculatura lisa). 
 
✓ CÉLULAS NÃO DIVISÓRIAS (permanentes): não se dividem 
na vida pós-natal (neurônios e miócitos cardíacos). 
 
❖ CÉLULAS-TRONCO 
 
 
 
 
 
 
 
Têm 2 principais propriedades (PROVA): 
- Autorrenovação: capacidade que as células têm de se 
dividirem mantendo a sua pluripotencialidade. 
- Capacidade de diferenciação: se diferenciam em 
diversos tecidos. 
 
II 
 
Têm 2 mecanismos para a manutenção das propriedades 
citadas acima: 
 
1. Replicação assimétrica obrigatória: uma célula-
filha retém a capacidade de autorrenovação 
(continua uma célula-tronco) e a outra se diferencia. 
 
2. Diferenciação aleatória (estocástica): a célula pode 
se dividir em duas, ou as duas que se dividiram 
podem se diferenciar > manutenção da população de 
CT pelo equilíbrio entre geração de duas células 
autorrenovadoras ou duas que irão se diferenciar. Vai 
variar conforme a necessidade dos tecidos. 
 
❖ CÉLULAS-TRONCO EMBRIONÁRIAS 
 
- Estão na massa celular interna dos blastocistos normais 
(embrião) > dificuldade de retirada, pois ser vivo ou não? 
- São pluripotenciais: capacidade de se diferenciar em 
quaisquer tecidos do organismo. 
- Usadas em estudos de diferenciação para desenvolver 
muitos tecidos. 
- São usadas para criar deficiências congênitas em animais 
(camundongos knockout – mais de 500 modelos de doenças 
humanas). 
- No futuro, vamos repopular tecidos perdidos (queimadura 
extensa de pele que tem que fazer enxerto por exemplo) ou até 
mesmo órgãos lesados (rim que não conseguiu se regenerar 
totalmente). 
 
Dessa forma, ao invés de pegar um rim de outra pessoa 
(doador), poderemos pegar uma célula-tronco desse receptor 
(paciente doente) e criar um órgão completamente novo com 
o DNA dele, evitando complicações como imunossupressão ou 
rejeição. 
 
 
 
Temos o zigoto com células-tronco totipotentes (se 
diferenciam em qualquer coisa). As células da massa interna 
são pluripotentes (se diferenciam em quase tudo). Depois, elas 
evoluem para multipotentes > comprometidas com linhagem 
> linhagens diferenciadas (ecto, meso e endoderma). 
Além disso, é possível realizar culturas para a regeneração de 
novas células, tais como da medula, em que parte dela foi 
lesada (ex. paraplégico que poderá retornar a andar) ou se o 
paciente sofreu um AVC, seria possível repopular o cérebro 
com neurônios ativos e funcionantes com 100% de 
recuperação da capacidade motora. 
 
❖ CÉLULAS-TRONCO PLURIPOTENCIAIS INDUZIDAS 
- Não estão no embrião. 
- Clonagem reprodutiva: transferência do núcleo da célula 
adulta diferenciada para o ovócito enucleado. Ovelha Dolly – 
1997. Geração de células-tronco embrionárias. 
- CT induzidas: são induzidas a partir de fibroblastos 
humanos de adultos ou recém-nascidos, e reprogramadas 
para se tornarem células pluripotenciais através da 
transdução de 4 genes (Oct3/4, Sox2 c-myc e Klf4) formando 
uma célula iPS- “CT embrionárias sem embriões” (mas que 
possuem o mesmo potencial das embrionárias) – diminui os 
problemas por questões éticas. 
 
Por exemplo, pessoas que vão fazer fertilização in vitro são 
selecionadas. Então, 8 ou 10 embriões são fabricados e 
implantados nas futuras mães (2 ou 3 embriões) e o resto é 
congelado. É ético ou não? 
 
❖ CÉLULAS-TRONCO ADULTAS (somáticas) 
 
São identificadas em vários tecidos maduros (como na medula 
óssea, trato GI, pele, fígado, pâncreas e tecido adiposo), mas 
são células que possuem capacidade limitada de 
diferenciação. 
 
- Residem em microambientes (nichos) que regulam a sua 
autorrenovação e geração de progênie. 
III 
 
- Dão origem às células amplificadoras de transição – perdem 
a capacidade de divisão assimétrica tornando-se células 
progenitoras com potencial limitado. 
 
 
 
4 exemplos de nichos: 
- Pele: existem glândulas sebáceas. No bulbo do folículo do 
pelo e na membrana basal da epiderme têm células-tronco. 
Essas últimas podem se diferenciar em novas células da 
epiderme. 
- Intestino: têm CT na cripta que em algumas hora podem 
repopular a região com sua própria proliferação e 
diferenciação. 
- Fígado: ao lado dos canais biliares existem células-tronco 
bipotenciais, que podem se diferenciar tanto em hepatócitos 
quanto em células dos canais biliares. 
- Córnea: no limbo existem CT que podem se diferenciar em 
células da córnea em casos de lesão. 
 
• Geram células maduras nos tecidos onde residem. 
• Transdiferenciação: plasticidade do desenvolvimento – 
transformação de um tipo de CT somática em outro. CT 
hematopoiéticas são capazes de se transdiferenciar in vitro 
em neurônios, cardiomiócitos, hepatócitos e outras 
linhagens. 
• Transdiferenciação in vitro – incerta. Não se tem certeza se 
isso pode realmente acontecer. 
 
❖ CÉLULAS-TRONCO NA HOMEOSTASE 
 
• CT na MO (medula óssea): CT hematopoiéticas – são 
pluripotenciais e capazes de regenerar todas as células 
sanguíneas e células do estroma da MO, e ainda são 
multipotenciais (podem se diferenciar em osso, cartilagem, 
gordura, endotélio) dependendo de para onde migram. 
 
• CT hepáticas: nicho canais de Hering. São células ovais e 
progenitoras bipotenciais que pode gerar hepatócitos e 
células dos canais biliares. São ativadas pela 
impossibilidade de proliferação dos próprios hepatócitos. 
 
• CT neurais: podem se transformar em neurônios, 
astrócitos e células oligodendrogliais. Estão na zona 
subventricular e no giro denteado do hipocampo.Ainda 
não se sab se haverá a integração dessas células aos 
circuitos neurais. 
 
• CT pele: protuberância no folículo piloso, regiões inter-
foliculares epidérmicas e glândulas sebáceas. Podem se 
diferenciar em células epidérmicas. 
 
• CT epitélio intestinal: criptas do intestino delgado e do 
cólon. Regeneram a cripta em 3 a 5 dias. 
 
• CT cardíacas: células satélite – ainda não se sabe se 
funcionam ou não. 
 
• CT na córnea: no limbo, é a junção entre córnea e 
conjuntiva. Transparência da córnea – integridade do 
epitélio corneano. 
 
 
 
➢ CICLO CELULAR E REGULAÇÃO DA REPLICAÇÃO 
 
• A proliferação celular é estimulada por fatores de 
crescimento solúveis e sinalização do tipo MEC- 
integrinas. 
• O ciclo celular tem as fases G1 (pré-síntese), S (síntese 
DNA), G2 (pré-mitótica) e M (mitótica). 
• Células quiescentes (que não se proliferam) estão em 
estado especial G0. 
• Células continuamente replicantes entram em G1após 
completar a mitose (ou podem ir para G0). 
 
IV 
 
• O ciclo celular possui múltiplos controles entre G1 e S, são 
eles ativadores, inibidores, sensores de dano molecular 
(exemplo aqueles que corrigem um dano DNA); 
• Controle de ciclinas (proteínas regulatórias) e de quinases 
ciclina–dependentes (CDKs). 
• Pontos de controle que verificam a integridade do DNA 
antes da replicação – mecanismos de reparo ou apoptose – 
p53 (guardiã). 
 
✓ FATORES DE CRESCIMENTO: são substâncias solúveis 
(ligantes) que se ligam a receptores específicos e vão 
estimular a proliferação. Esses fatores são produzidos 
tipicamente nos macrófagos, plaquetas e células 
mesenquimais (endotélio, epitélio e células T). As 
atividades vão depender das células atingidas, e os fatores 
de crescimento vão promover a proliferação, movimento, 
contratilidade, diferenciação e angiogênese celular 
(formação de novos vasos). 
(na prova não precisa saber cada um, somente saber que 
eles existem) 
 
1. Fator de crescimento epidérmico (EGF) e Fator de 
crescimento – α (TGF-α) - mitogênicos para 
fibroblastos, hepatócitos e células epiteliais 
2. FC do HEPATÓCITO(HGF) - mitogênico para 
hepatócitos e a maioria células epiteliais. 
3. FC DERIVADO DE PLAQUETAS (PDGF) - migração e 
proliferação de fibroblastos, monócitos e células. 
musculatura lisa. 
4. FC ENDOTELIAL VASCULAR (VEGF) - vasculogênese 
(embrião), angiogênese (inflamação crônica, cura 
lesões e tumoral) e linfangiogênese (adulto). 
5. FC FIBROBLASTO - mais de 20 - angiogênese, 
reparação de ferimentos, hematopoiese e 
desenvolvimento de tecidos. 
6. F TRANSFORMADOR DE CRESCIMENTO β (TGF-β) - 
mais de 30 - inibidor do crescimento para células 
epiteliais, anti-inflamatório potente. Promove 
fibrose. Cicatrizes hipertróficas. 
7. CITOCINAS - mediadores resposta imune e 
inflamatória - muitas também apresentam atividades 
promotoras de crescimento 
 
✓ SINALIZAÇÃO: conversão de estímulos extracelulares 
(fator de crescimento por exemplo) em eventos 
intracelulares através da ligação de um ligante ao seu 
receptor, o que faz uma geração de cascatas de proteínas 
quinase em sequência são incumbidas a ativar a 
transcrição genética e promover a entrada da célula no 
ciclo celular. Ela pode ocorrer de 3 formas: 
1. Sinalização autócrina: célula responde às 
substâncias de sinalização ou fatores de crescimento 
que ela mesma produz (por exemplo a regeneração 
hepática ou proliferação dos linfócitos). 
2. Sinalização parácrina: células-alvo estão próximas 
daquelas que estão produzindo os fatores de 
crescimento (como na reparação feridas, citocinas) 
3. Sinalização endócrina: é feita a distância, em que 
uma célula produz um fator de crescimento e vai até o 
alvo realizar a sua ação, tais como hormônios 
circulantes (FC e citocinas podem agir de maneira 
endócrina). 
 
 
 
✓ RECEPTORES: para que os fatores de crescimento 
funcionem existem os receptores. 
- Receptores com atividade quinase intrínseca: maioria dos 
receptores de FC 
- Receptores sem atividade quinase intrínseca: típicos 
receptores de citocina - ativam proteínas quinases no citosol 
- Receptores ligados a proteína G: mais de 1500 identificados, 
incluem receptores para quimiocinas, epinefrina e glucagon. 
➢ MECANISMOS DE REGENARAÇÃO DOS TECIDOS E 
ÓRGÃOS 
Os anfíbios são muito rápidos na regeneração e são capazes de 
regenerar órgãos e membros inteiramente. Enquanto os 
mamíferos sofrem com a hipertrofia, hiperplasia, rápida 
resposta fibroproliferativa e formação de cicatriz. 
❖ MEC (matriz extracelular): 
- Proteínas estruturais fibrosas geram força e tensão e recuo, 
(colágeno e elastina). 
V 
 
- Glicoproteínas adesivas: conectam elementos MEC entre si e 
às células 
- Gel proteoglicanos e ácido hialurônico: elasticidade e 
lubrificação. 
REPARAÇÃO TECIDUAL DEPENDE DA MEC INTACTA!! 
(PROVA) 
Quanto mais preservada estiver a matriz extracelular depois 
de uma lesão, melhor será a reparação, e quanto mais lesada a 
MEC, pior será o resultado. 
Na maioria das lesões, o reparo se dá por combinação da 
regeneração e da cicatrização, e depende de: 
1. Capacidade de proliferação do tecido afetado (ex: se 
tiver um infarto agudo do miocárdio e o paciente não 
for atendido a tempo, os miócitos vão morrer por 
necrose e vão ser substituídos por cicatriz porque lá 
não prolifera). 
2. Integridade da MEC. 
3. Cronicidade da inflamação associada ou não. 
Lesões graves terão resposta proliferativa com o depósito de 
colágeno (e outros componentes da MEC) que “remendam” o 
tecido ao invés de restaurá-lo (cicatriz). 
Sequência de cura: 
1. Houve a lesão e a partir daí vai ocorrer a inflamação, 
que vai eliminar o estímulo inicial (bactéria por 
exemplo) e remover o tecido lesionado. 
2. Angiogênese: formação de novos vasos para que 
chegue sangue e nutrientes para a cicatrização e 
reparo. 
3. Migração e proliferação de células 
parenquimatosas e conjuntivas (principalmente 
fibroblastos). 
4. Síntese e deposição de proteínas da MEC (para a 
formação da cicatriz). 
5. Remodelamento do tecido conjuntivo formando a 
própria cicatriz. 
Três fases superpostas: 
1. Inflamação, que acontece a partir da lesão, começa 
com a adesão e a ativação das plaquetas, formação do 
coágulo para evitar o sangramento, e alterações 
vasculares e celulares. 
2. Proliferação: migração e expansão células 
parenquimais para a reepitelização, células 
endoteliais para a angiogênese e células do tecido 
conjuntivo. 
3. Maturação, que é o depósito da MEC e remodelagem 
com contração da ferida. 
Cicatrização em primeira (bordos da ferida aproximados e há 
cicatrização rápida) e segunda intenção (não é possível 
aproximar os bordos da lesão e a cicatrização é lenta). 
 
 
➢ CURA DE FERIDAS CUTÂNEAS 
 
1. Formação do coágulo logo após a lesão, para estancar 
o sangramento, coágulo rico em fator de crescimento 
e quimiocinas. Em 24 horas os neutrófilos fazem a 
esterilização e a remoção de resíduos. 
 
2. Formação de tecido de granulação, em 1 a 2 dias, 
com o aumento da ação de fibroblastos e proliferação 
a partir do endotélio, formando o tecido conjuntivo 
frouxo vascularizado (tecido de granulação). 
 
3. Proliferação celular (dos fibroblastos e endotélio) e 
começa a deposição de colágeno, em 2 a 4 dias. Os 
neutrófilos serão substituídos por macrófagos, e vai 
ocorrer a deposição das proteínas da MEC. 
 
4. Formação da cicatriz, em média de 2 semanas, com 
deposição colágeno na MEC, e regressão da 
vasculatura, assim, o epitélio estará intacto 
novamente. 
 
Em lesões maiores ou com perda de tecido, vai haver 
contração da ferida através dos miofibroblastos, que vão 
tentar reduzir essa área. Vai haver o remodelamento do tecido 
conjuntivo, e transições na composição da MEC, e após uma 
semana (remoção das suturas) a resistência do tecido na 
ferida é de 10% da pele normal. Após 3 meses a cicatriz vai 
adquirir de 70a 80% da resistência da pele normal. 
 
 
 
VI 
 
 
 
➢ FATORES QUE INFLUENCIAM A CURA DE FERIDAS 
 
❖ SISTÊMICOS: 
-Estado nutricional (deficiência de vitamina C, 
hipoproteinemia - deficiência de proteínas). 
- Estado metabólico (diabéticos). 
- Estado circulatório (arterioesclerose, varizes). 
- Hormônios (glicocorticóides atrasam a cicatrização). 
 
❖ LOCAIS: 
- Tamanho, localização e tipo da ferida (necrose). 
- Presença de infecção (pús, bactérias), fatores mecânicos e 
presença de corpos estranhos. 
 
➢ ASPECTOS PATOLÓGICOS DO REPARO 
Formação deficiente da cicatriz, com o acontecimento da 
deiscência (cicatrizes cirúrgicas) e ulcerações 
(vascularização inadequada - varizes - ou áreas destituídas de 
sensibilidade, geralmente causadas pela diabete). 
Reparação excessiva, em que a cicatriz pode ser hipertrófica 
(quelóide) ou podem ocorrer contraturas (reparação 
excessiva). 
 
 
 
 
 
 
Queimadura na pele que gerou uma retração cicatricial.