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Manoella Rodrigues Med 102 Sistema endócrino Tireóide Hormônios T3 e T4 são importantes sob o metabolismo celular e a ação é uma ação nuclear. O receptor nuclear desses hormônios faz com que tenha a transcrição de genes específicos para a síntese de novas proteínas que vão influenciar em diferentes sistemas. Hormônio T4 não vai ter ação propriamente dita na célula, vai precisar se converter a T3 antes da ação celular ser estabelecida porque a célula não apresenta receptores para T4. Existem enzimas responsáveis por essa conversão. Tópico 01 O eixo hipotalâmico-hipofisário formado para essa ação é o eixo que tem como característica o hipotálamo ter a liberação do hormônio TRH (hormônio liberador da tirotropina) agindo sob a hipófise, para que a adeno-hipofise possa liberar o hormônio TSH (hormônio tireo-estimulante). O TSH age nas células da glândula tireóide com objetivo de sintetizar e liberar T3 e T4 na circulação. O T4 vai ser então convertido em T3 por ação enzimática e os efeitos do T3 serão observados como efeitos metabólicos sistêmicos. Na medida em que os hormônios T3 e T4 aparecem na circulação, o eixo de retroalimentação negativa é formado para bloquear a liberação hipofisária de TSH e bloquear a liberação hipotalâmica de TRH. Manoella Rodrigues Med 102 A tireóide é uma glândula projetada na parte anterior do pescoço com peso de 15 a 20g; formada por células C (produção de calcitonina) e células foliculares (produção de T3 e T4); as funções são agir sob o metabolismo celular e múltiplos outros sistemas; a importância é por serem hormônios essenciais para o desenvolvimento e crescimento porém não são essenciais a vida. O teste do pesinho faz o teste para avaliar as condições de liberação hormonal. Os hormônios da tireóide são derivados de aminoácidos de tirosina recebendo iodo. Esses hormônios são sintetizados nos folículos ou ácinos; as células foliculares têm outras funções importantes como sintetizar tireoglobulina e as enzimas necessárias para a síntese de hormônios, concentrar ativamente o iodo da dieta usando simporte sódio-iodeto e usam a pendrina para transportar iodeto para o colóide. O colóide é a mistura de glicoproteínas que mantém suprimento de 2-3 meses de hormônios da tireóide. Manoella Rodrigues Med 102 O processo de síntese começa na célula folicular e é finalizado no colóide. E o processo de liberação requer que o material sintetizado no colóide volte para a célula folicular para então ir para a circulação. O iodo adquirido na dieta na forma de iodeto vai ser transportado para o interior da célula (lembrando que íons carregados negativamente tem dificuldade para atravessar membranas celulares, pois as proteínas transportadoras tem carga negativa no interior, necessitando então de um transportador chamado de NIS que faz o cotransporte/simporte de sódio e iodeto). O transportador pendrina é responsável por colocar o iodeto em direção ao colóide. Ao mesmo tempo que o iodeto passa para o colóide, as enzimas necessárias para a síntese dos hormônios da tireóide e a tireoglobulina necessária para adesão desses hormônios para formar o complexo tireoglobulina e hormônios da tireóide vão ser liberados para o colóide através da exocitose (armazenamento nas células foliculares em vesículas). A tireóide produz uma enzima chama tireoperoxidase que faz com que tenha capacidade de acionar iodo à tirosina, removendo o elétron do iodeto. A adição do iodo à tirosina forma uma monoiodotirosina (MIT). E a adição de iodo a MIT, forma a di-iodotirosina (DIT). O acoplamento é a junção de 1 MIT + 1 DIT formando T3 (tri-iodotironina) ou 1 DIT + 1 DIT formando T4 (tiroxina). Após completar a sintese, forma um complexo tireoglobulina + T3 + T4, que voltam para as células foliculares em vesículas. É liberado pela ação de enzimas intracelulares que liberaram T3 e T4 da tireoglobulina. T3 e T4 saem das células foliculares para o plasma pelo transportador MCT8. No sangue, T4 é convertido em T3 na célula alvo pela deiodinase e a globulina transportadora de tiroxina (TGB) é responsável pelo transporte de T3 e T4. O alvo celular do hormônio T3 é um receptor do hormônio tireoidiano para ter como resposta a transcrição gênica, onde o RNAm são formados para síntese de novas proteínas. Em jejum intenso, a D1 é inibida, baixando a taxa metabólica basal. Contudo, no encéfalo, no coração, nos músculos esqueléticos e na tireoide isso não acontece, devido à função homeostática locais. É inibida pois Manoella Rodrigues Med 102 se tiver muita D1, o T4 vai ser transformado em T3 em vários tecidos do corpo, então a taxa metabólica vai estar extremamente acelerada. A tireoglobulina é reciclada para uma nova síntese. Efeitos da síntese de novas proteínas é que muitos sistemas respondem aos hormônios; o crescimento é influenciado; ocorre alteração no desenvolvimento do sistema nervoso; existem diferentes etapas cardiovasculares influenciadas; e o metabolismo celular também é influenciado. • Metabolismo -> a atividade metabólica celular ocorre de modo elevada, porque os hormônios da tireóide conseguem prover substrato para o metabolismo oxidativo; são hormônios termogênicos que tem capacidade de aumentar o consumo de oxigênio. Ocorre aumento do número e da atividade das mitocôndrias. Além disso, aumenta o transporte ativo de íons (bomba de sódio e potássio). Isso influencia no metabolismo de macronutrientes. ✓ Metabolismo de carboidratos -> aumenta capacitação de glicose pela célula, faz com que a célula tenha maior glicólise e estimula também a gliconeogenêse. Aumenta a capacidade de absorver carboidrato pelo trato gastrointestinal e estimula maior secreção de insulina. ✓ Metabolismo de lipídeos -> aumenta lipólise; a porcentagem de gordura corporal tende a diminuir e consegue aumentar a liberação de ácidos graxos livres na circulação aumentando também a oxidação de ácidos graxos a nível de circulação evitando o acúmulo. ✓ Cardiovascular -> aumento do fluxo sanguíneo e do débito cardíaco devido ao consumo máximo de oxigênio e liberação de metabolitos. Existe uma vasodilatação sistêmica decorrente da atividade aumentada desses hormônios e vasodilatação da pele em razão da necessidade termorregulatória. Retorno venoso e débito cardíaco podem ser afetados a médio e longo prazo. O aumento do debito cardíaco pode acontecer por função direta dos hormônios da tireóide sobre o coração, pois este aumenta em razão do aumento da freqüência cardíaca. Os hormônios da tireóide (T3) tem atividade beta-1-adrenérgica positiva, ou seja, aumenta a atividade dos receptores do coração fazendo com que aumente a freqüência cardíaca. Além disso, os hormônios da tireóide são conhecidos por aumentar um efeito inotrópico cardíaco : a força cardíaca também pode aumentar, porém não aumenta pressão arterial. Quando é feita uma liberação moderada, aumenta a atividade enzimática, fazendo aumentar a contratilidade. Porém quando a liberação é excessiva, quebra-se tanta proteína que diminui a contratilidade. ✓ Sistema nervoso central -> esses hormônios da tireóide são essenciais para o desenvolvimento e crescimento do sistema nervoso e formam sinapses e mielina nos primeiros anos de vida. ✓ Crescimento -> estimula o fechamento das epífises de crescimento e são necessários para expressão de GH em crianças. Funções gerais: • Aumentar freqüência respiratória; • Aumentar motilidade gastrointestinal; • Aumentar excitação do sistema nervoso (velocidade do pensamento); • Efeito sobre os músculos; ✓ Leve aumento aumenta vigor muscular; Manoella Rodrigues Med 102 ✓ Em excesso causa enfraquecimentodevido ao catabolismo protéico (tremor do hipertireoideo – 10 a 15 vezes por segundo, porém leve); ✓ Falta causa lentidão muscular; • Efeito sobre o sono; ✓ Excesso (hipertireoidismo) causa insônia; ✓ Redução (hipotireoidismo) causa sonolência Tópico 02 – Disfunções 1. Hipertireoidismo Alterações metabólicas, nervosas e cardíacas. ✓ Metabolismo -> aumento do consumo de oxigênio e termogênese – pede quente, suada e com baixa tolerância ao calor. O aumento do metabolismo protéico gera fraqueza muscular e perda de peso. ✓ Sistema nervoso -> hiperreflexia, irritabilidade e insônia. ✓ Sistema cardiovascular -> aumenta atividade dos receptores beta-1-adrenérgicos do coração levando ao aumento da freqüência cardíaca. Geralmente é desencadeada pela doença de Gravis, sendo a mais comum causa de hipertireoidismo. Acontece uma hipertrofia da tireóide e uma hipersecreção de T3 e T4. Existem imunoglobulinas (anti-corpos) estimuladoras de tireóide, imitando a função do TSH. Essas imunoglobulinas estimulam ativamente a glândula tireóide a produzir T3 e T4. Essa glandula começa a sintetizar grande quantidade de T3 e T4, em um processo de grande excitação causadas pelas imunoglobulinas. Isso gera uma intensa retroalimentação negativa, bloqueando o hipotálamo a liberar TRH e bloqueando a adeno-hipófise a liberar TSH. Mesmo que o TSH não apareça, a glândula continua produzindo T3 e T4 porque existe uma fonte externa ao eixo Em uma avaliação clinica, observa-se T3 e T4 elevado na circulação, TSH e TRH diminuído. Tratamento: tireoidectomia parcial ou total; destruição das células por Iodo radioativo; uso de bloqueadores da síntese hormonal (tioureia); bloqueio da conversão periférica de T4 à T3 (propiltiouracila). Manoella Rodrigues Med 102 2. Hipotireoidismo Alterações metabólicas, nervosas e cardíacas ✓ Metabolismo -> baixo consumo de oxigênio e baixa taxa metabólica; baixa tolerância ao frio por redução da termogênese; diminui a síntese de proteína formando unhas quebradiças, queda de cabelo, pele fina e seca; acúmulo de mucopolissacarídeo (em razão do baixo metabolismo) na pele atraindo água (mixedema); atraso no crescimento em crianças. ✓ Sistema nervoso -> hiporreflexia, letargia para fala e pensamento; sensação de fadiga; na infância diminui a capacidade mental (cretinismo). ✓ Sistema cardiovascular -> diminuição da atividade dos receptores beta-1-adrenérgicos diminuindo freqüência cardíaca. Primário – baixos níveis de iodo na dieta. Há uma deficiência de iodo e ausência de uma retroalimentação negativa que aumenta a secreção de TSH, estimulando a glândula e gerando o quadro clinico típico do bócio. A baixa concentração de iodo na dieta faz com que tenha T3 e T4 em baixa quantidade. É necessário que tenha a iodizacao da tirosina para formação de T3 e T4. Isso estimula o hipotálamo a aumentar a liberação de TRH e a adeno-hipófise para liberar TSH, fazendo com que a glândula tireóide venha a ser mais excitada para ocorrer o aumento da glândula. Entretanto, a célula continua não produzindo T3 e T4 porque não tem iodo. Os níveis de T3 e T4 continuam baixo pela ausência da retroalimentação negativa. Tratamento é com o uso via oral de T4, pois consegue ficar mais tempo na corrente sanguínea a disposição, podendo ser convertido em T3 aos poucos. Manoella Rodrigues Med 102 Referências • Capítulo 23 - silverthorn • Capítulo 76 - guyton Manoella Rodrigues Med 102 Paratireóide Tópico 01 – Equilíbrio do cálcio A concentração total de cálcio no nosso corpo é distribuída em três compartimentos: • Matriz extracelular – cerca de 99% • Líquido intracelular – 0,9% • Líquido extracelular – 0,1% A concentração plasmática (líquido extracelular) precisa ser rigorosamente regulada já que quando os níveis de cálcio muda, pode-se obter inúmeras funções sendo comprometidas. Há uma serie de eventos fisiológicos ocorrendo para manter a concentração plasmática em 0,1%. Por exemplo, para evitar a hipocalcemia, pois a baixa concentração de cálcio no liquido extracelular causa um evento neurológico importante que é o aumento da permeabilidade neuronal ao Na+. Isso hiperexcita os neurônios criando contrações musculares sustentadas no modo de tetania (somação) dos músculos respiratórios, gerando asfixia. O liquido extracelular consegue ter a recepção e a eliminação de cálcio para determinados ambientes. Como exemplo, pode receber cálcio do intestino delgado, dos ossos, dos rins e das células. E pode retirar o cálcio eliminando através do intestino, da formação de urina, depositando nos ossos, ou transportando para as células (armazéns intracelulares – retículos endoplasmáticos e sarcoplasmáticos). Para que essa regulação seja bem organizada e estabelecida, o equilíbrio do cálcio conta com três hormônios: paratormônio, vitamina D e calcitonina. Os dois primeiros aumentam a concentração plasmática de cálcio e o último reduz a concentração plasmática de cálcio. Tópico 02 – Glândula paratireóide Manoella Rodrigues Med 102 Desempenha papel chave nesse processo, pois ela produz e libera o paratormônio. Apesar de meia vida de apenas 20 minutos na circulação, consegue estabelecer as funções do aumento dos níveis plasmáticos de cálcio. O que faz essa glândula liberar o hormônio é exatamente a redução dos níveis de cálcio, fazendo com que os rins, os ossos e o intestino ajam simultaneamente com a intenção de elevar esses níveis. A nível celular, estimula a síntese de vitamina D, a reabsorção renal de cálcio e a reabsorção óssea de cálcio. Isso faz com que em 3h tenha cálcio disponível dos ossos para a circulação; em 2h o aumento da atividade dos osteoclastos já aumentou tanto que pode não ter esses níveis de cálcio elevado na circulação; em 2 dias a absorção intestinal eleva-se por efeito do paratormônio; alguns minutos são suficientes para que o transporte renal de cálcio seja influenciado de modo a aumentar. A função do paratormônio é aumentar a concentração plasmática de cálcio. O estimulo para secreção é a hipocalcemia (redução plasmática nos níveis de cálcio). A concentração plasmática de cálcio é identificada através do receptor sensível ao cálcio (CaSR) das membranas celulares. Os alvos do paratormônio são ossos (mobiliza Ca2+), rins (aumenta reabsorção) e intestino (aumenta reabsorção). Tópico 03 – Estímulo para liberação de PTH Manoella Rodrigues Med 102 As células endócrinas da paratireóide são sensores endócrino simples. As concentrações plasmáticas de cálcio quando reduzidas estimulam o receptor CaSR a excitar a paratireóide para liberar o paratormônio. Esse PTH aumentado na circulação faz com que os rins, ossos e intestino respondam. Nos ossos -> aumenta reabsorção de cálcio nos ossos; aumenta o efluxo de cálcio em direção a circulação, aumentando os níveis de cálcio. Nos rins -> aumenta produção de vitamina D que vai agir no intestino; aumenta reabsorção de cálcio; diminui a reabsorção de PO4. No intestino -> a vitamina D proporciona a reabsorção de cálcio, evitando que se transforme em fezes e voltando para a circulação; aumenta reabsorção de PO4. Tópico 04 – Remodelagem óssea Base histológica fundamentada em duas classes: osteoclastos e osteoblastos. Os osteoclastos diminuem a quantidade de cálcio nos ossos e aumenta no sangue, e os osteoblastos fazem exatamente o contrário. Os osteoclastos desempenham papel chave em retirar cálcio da matriz óssea e liberar para os vasos sanguíneos que estão próximos a ele, de maneira a aumentar a concentração plasmática do cálcio. Para ação os osteoclastos, é importante observaro papel do PTH e da vitamina D. O PTH (hormônio hipercalcemiante) não tem alvo celular nos osteoclastos, embora seja a célula que quer estimular. Tem alvo nos osteoblastos, mas não faz ação para os osteoblastos depositarem o cálcio nos ossos. Faz com que o PTH libere uma molécula de osteoprotegerina, que vai ativar os osteoclastos, transformando pré-osteoclastos em osteoclastos maduros que tem capacidade de secretar ácidos e secreções lisossomais para reabsorver matriz óssea. Caso estimule os osteoclastos a retirar matriz óssea por ação enzimática e liberar na circulação, tem efeito de remodelagem óssea desejado. Se essa ação celular de transformar pré-osteoclastos em osteoclastos pela ação da osteoprotegerina acontecer demasiadamente, pode reabsorver tanto cálcio dos ossos levando para a circulação que passa Manoella Rodrigues Med 102 dos limites em feedback positivo com descontrole evidente, gerando um quadro de osteopenia e em algumas situações, a osteoporose. O que pode ser feito para reduzir os efeitos dos osteoclastos é utilização do fármaco Pamidronato que inibe a osteoprotegerina. Com isso, menores conversões de pré-osteoclastos em osteoclastos e minimização dos efeitos da osteoporose. Manoella Rodrigues Med 102 Vitamina D3 (Calcitriol) D3 é a forma ativa da vitamina D. A nível celular, o cálcio se liga a calbindina. Função: Aumentar a concentração plasmática de cálcio. Estimulo para secreção: hipocalcemia para liberar PTH. Regulação da produção: renal por ação do PTH. Alvos: renal e intestinal. Calcitonina Função: diminuir concentração plasmática de cálcio. Manoella Rodrigues Med 102 Referências • Capítulo 23 – silverthorn • Capítulo 79 – guyton