Oncologia - câncer genético e hereditário

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ONCOLOGIA – AULA 7
CÂNCER DOENÇA GENÉTICA OU HEREDITÁRIA?
Câncer é 100% genético, porque as alterações ocorrem dentro dos genes específicos do DNA, mas nem sempre é hereditário.
Maioria dos casos não se trata de uma doença herdada. Ele tem uma característica mais familiar e nem tanto hereditária (de pai para filho).
Em geral quando a doença é chamada de hereditária? É hereditária quando acontece quando no DNA muito jovem (DNA que está sendo produzido ainda), então quando as mutações do DNA no feto. Já o câncer, ele vem das células somáticas (células adultas), causando uma tumoração primária.
As células malignas têm capacidade de invadir tecidos saudáveis, normalmente as células saudáveis não invade o território de outra, porque uma célula passa para as outras informações que ela não deve fazer essa invasão. Porém a célula maligna não reconhece esse sinal de não invasão, por isso ocorre a invasão tecidual.
As células tumorais localizadas têm remoção cirúrgica ou drogas especificas. Já quando as células não respeitam território que elas estão e elas ganham circulação sanguínea ou linfática, atingindo outros tecidos esse tecido começa a ser chamado de metastático ou tumoral secundário. Tumoral primário é no local onde surge a lesão, o secundário é tecido metastático de difícil resposta.
**Como existem 25.000 genes catalogados pelo projeto genoma humano, quer dizer que nesses 25.000 genes podem acontecer alterações nas células somáticas que poderão produzir a doença cancerígena.
Fenótipo de uma célula cancerosa:
· As células normais mantêm seus cromossomos diploides, sempre com crescimento e divisão celular, tanto in vivo quanto in vitro numa sequência, não sendo alterado. Os crescimentos das células ficam sob controle da sua extremidade (telômero), onde existe uma enzima (telomerase) que induz o crescimento, mas de acordo com seu envelhecimento essa região vai diminuindo, e a própria célula vai perdendo a capacidade de crescer e se desenvolver.
· As células cancerosas têm aberrações cromossômicas, onde não é necessariamente no cromossomo diploide, isso ocorre em geral em uma das fitas do cromossomo. Então concluímos que o cromossomo diploide pode sofrer alterações da célula normal em célula cancerosas. Essas alterações ocorrem por proteínas especificas, as quais vão retardar o processo de envelhecimento e o processo de apoptose. 
· Ocorre uma falha na estimulação da apoptose, o que leva a formação de um câncer. 
· A célula cancerosa não tem capacidade de se autodestruir, mas sim de auto evoluir (de crescer, de evoluir cada vez mais). Não sofre o processo de senescência (envelhecimento).
· Tem angiogênese, que é a produção excessiva de vasos sanguíneos e linfáticos que vão manter o crescimento das células cancerosas, fornecendo nutrientes para sua divisão. 
Alterações que ocorrem para formação do tecido tumoral:
· Citoesqueleto – eventos ocorrem na sustentação das células. 
· Superfície das células.
· Adesão entre as células. 
A partir do momento que tem um estimulo para aquele cromossomo diploide, em uma das suas fitas ter lesão, vai ter alteração do citoesqueleto, na superfície das células e nas suas adesões.
O que é um citoesqueleto: constituído por microtubulos, microfilamentos e por filamentos intermediários que vão sustentar a estrutura celular. Ele é formado, principalmente, pela actina e tubulina. Actina é componente do meio muscular e a tubulina são estruturas de filamento proteico de todo o citoplasma, então é importante que sabia que quando tem uma célula cancerosa tem alterações desses componentes que vão estimular a proliferação celular, é preciso que haja alterações para que essas células percam a ligação dessas estruturas, ou seja, ocorre uma desorganização dentro do citoplasma. 
Locomoção:
Quando há alteração do citoesqueleto, ocorre alteração da locomoção das células. Células normais deixam de ser locomover quando se encontram com as células vizinhas normais, porque elas emitem sinais que é para parar a sua evolução, já as células cancerosas ignoram os sinais emitidos pelas células vizinhas e continuam suas atividades de locomoção para invadir. 
Fator de crescimento:
As células normais dependem dos fatores de crescimento, os quais estão sobre controle e liberados apenas quando necessário, que tanto são vistos in vivo quanto in vitro, mas as células cancerosas têm sinais que vão estimular fatores de crescimento tecidual e não tem sob controle. Então são diversos fatores de crescimentos que são liberados no crescimento da célula tumoral, sendo liberado imediatamente o fator de crescimento de vasos sanguíneos e linfáticos e o fator de crescimento epidérmico.
Capacidade de divisão celular:
Células normais tem uma capacidade limitada para se dividir, existe também um aviso desse processo após um número finito de divisões mitóticas para impedir que continue o crescimento e divisão. Porém as células cancerosas são imortais, elas se dividem indefinidamente devido a presença da telomerase, sendo ela que estimula a imortalidade celular tumoral. A fase que mais está alterada é a G1/S do ciclo celular. 
· Telômeros são a fase terminal do cromossomo, e eles que controlam o envelhecimento, os quais vão se encurtando, só que mantém a estabilidade do patrimônio genético. A partir do momento que as telomerases perdem esse controle ocorre formação do câncer. 
· Quando a telomerases estão estimuladas ocorre a proliferação celular, então a célula mantém seu tamanho, mas continua se dividindo só que de forma errônea.
Primeiro evento são as mutações no DNA da célula, depois a manutenção desses ciclos errados, dentro do próprio ciclo, depois manutenção das células lesadas pelas telomerases, e aí acontece as alterações no citoesqueleto, na superfície das células e na adesão entre as células. 
Substâncias químicas carcinogênicas:
Elas vão agir produzindo mutações, as quais produzem proteínas de forma errada que estimulam a formação de câncer. 
· Fuligem.
· Fumaça do cigarro.
· Defumação de um produto/alimento: também tem substâncias que podem ser carcinogênicas. 
· Radiações ultravioletas: tem ação direta sobre o DNA, produzindo as proteínas mutagênicas que levam ao câncer.
Vírus: 
Os principais são: tanto vírus DNA quanto vírus RNA. 
· DNA: os adenovírus são os mais comuns (é o vírus da gripe comum), vírus do herpes, polioma vírus e o simian vírus (estão ligados ao HTLV e também ao HIV).
· RNA: vírus da hepatibe B está ligado com o câncer hepático; o HPV relacionado com o câncer cervical feminino, mas pode também causa um câncer genital na região peniana masculina; vírus Epstein-Barr está relacionado com o linfoma de Burkitt; vírus do herpes pode ocasiona o sarcoma da Kapossi; HIV da família do HTVLT3 pode causar leucemia linfocítica do tipo T ou Sarcoma de Kapossi. Epstein-Barr além do linfoma, pode produzir uma doença que determina muitos gânglios linfáticos, febre, odinofagia, garganta extremamente irritada, disfagia e isso é transmitido através de secreções, principalmente bucal (ligadas ao beijo). Esse vírus pode também estar ligado a mononucleose, onde episódios repetitivos podem no futuro desencadear a formação do linfoma de Burkitt, que é muito grava e leva a óbitos com frequência. 
Esses vírus infectam as células e transformam elas em células cancerosas, devido a liberação de proteínas virais, as quais interferem nas atividades de regulação celular relacionadas ao crescimento das células. Atuam no próprio ciclo celular na fase G1/S, na ação das telomerases e na redução da apoptose.
Estudos epidemiológicos:
· Intensa relação entre o meio ambiente e os hábitos pessoais com o câncer.
· A poluição ambiental, o tipo de trabalho, em especial ambientes quimicamente poluídos.
· Efeito cumulativo dos compostos e sub-compostos químicos. Componentes do tabaco, da poeira ambiental, arsênio em industrias.
· Alguns ingredientes na dieta, por exemplo, gordura animal e álcool, pode aumentar risco de desenvolvimento de câncer (certos aditivos, corantes artificiais, tem um muito usado que é o tratrazinaque dá aspecto amarelado/avermelhado e estão principalmente em carnes embutidas) 
· Certos componentes de frutas e vegetais podem reduzir o risco de câncer. 
Por que a maioria das células não se transformam em células cancerosas?
Porque são necessários vários eventos, não é uma única ou algumas mutações não provocam essa transformação cancerosa, é preciso que essa transformação se repita em todas as etapas do ciclo celular ou da ação da telomerase, mas quando vira célula cancerosa perde todo esse controle, vai acumular mutações, as propriedades de funcionamento dessas células se alteram e ela passa a ter uma formação muito mais agressiva.
Eventos de transformação:
1. Progressão da célula através do ciclo celular – aumento do crescimento de células no tecido. As células cancerosas atingem a fase G1/S e as telomerases. 
2. Adesão das células as células vizinhas. Atua no citoesqueleto das células, onde ele passa a ser lesado e os microtúbulos e as proteínas lesadas, acabam invadindo os outros tecidos
3. Apoptose. Pela própria ação da telomerase que não para, então não realiza apoptose.
4. Restauração do DNA lesado, podem permanecer num “estado de latência” (ou dormência), durante toda uma vida. Muitas vezes não consegue restaurar o DNA.
Metilas são substancias que estão mantendo a estrutura do DNA e no câncer ocorre sua perda.
Primeiro há uma invasão local para depois ocorrer as metástases. 
Pode ocorrer reparo, parar só na deleção e não ter formação de tumoração, porém em geral quando o gatilho dispara não ocorre essa restauração. 
Proteomas:
São todas as proteínas expressas e codificadas pelo genoma. Então todas proteínas expressas pelos 25.000 genes eles são chamados de proteomas. 
São essas proteínas que vão sofrer a ação deletéria, da produção de células cancerosas e aí ocorre todo esse erro de multiplicação.
Genes que estão implicados na carcinogênese:
1. Genes supressor de tumor:
· Atua como freio das células, ou seja, codifica proteínas que restringem o crescimento de células e as preveni de se tornarem malignas.
2. Oncogenes:
· Os proto-oncogenes que vão manter a atividades normais das células, mas quando recebem algum estimulo de supressão se transformam em oncogenes que pode desenvolver uma tumoração.
· Principal: p53 visto na maioria dos canceres. Quando esse gene protetor da não formação cancerosa se desestrura, ocorre formação dessa alteração genética. 
O proto-oncogene regula a ação do oncongene, mas quando desregula essa ação, acaba tendo a formação do câncer.
A partir de uma mutação ocorre uma quebra sequencia cromossômica e se tiver expressão do anti-oncogene essa mutação não se prolifera, agora se não tiver a ação de supressão, o oncogene se ativa e tem a expressão das proteínas das células cancerosas, e com isso perde a adesão celular, altera citoesqueleto e ganha circulação sanguínea. 
Proto-oncogêneses: 
Codificam proteínas com várias atividades funcionais que atuam na fisiologia normal das células, podem ser ativadas por vários mecanismos biológicos no sentido de se converterem em oncogenes. Essas ativações podem decorrer de mutações que alteram as propriedades e as expressões dos proto-oncongenes, bem como por quebra cromossômica.
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