Imunologia dos Tumores

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Rafaela Pamplona 
Imunologia dos Tumores 
 O câncer surge da proliferação e disseminação descontroladas de clones 
de células transformadas 
 O crescimento de tumores malignos é determinado pela capacidade de 
proliferação das células tumorais e pela capacidade delas de invadir os 
tecidos do hospedeiro e metastatizar para locais distantes 
 A letalidade dos tumores malignos se deve ao crescimento descontrolado 
dentro de tecidos normais, causando danos e prejuízos funcionais 
 O caráter maligno reflete 
- Defeitos na regulação da proliferação celular 
- Resistência das células tumorais à morte apoptótica 
- Capacidade das células tumorais de invadir os tecidos do hospedeiro e 
formar metástases para locais distantes 
- Evasão tumoral dos mecanismos de defesa imune 
 Função fisiológica do sistema imune é de reconhecer e destruir clones 
de células transformadas antes que se transformem em tumores e de 
eliminar tumores depois de formados 
 Vigilância imunológica: é controle e a eliminação das células malignas pelo 
sistema imune 
 Imunoeditoração do câncer: descrever os efeitos do SI na prevenção da 
formação de tumores e definir as propriedades imunogênicas, 
selecionando as células tumorais que escapam à eliminação 
 
Características Gerais da Imunidade Tumoral 
 SI interage com a célula tumoral durante a formação e o desenvolvimento 
 Processo envolve a seleção de mecanismos de evasão pelas células 
tumorais, permitindo o seu crescimento até o estágio clinicamente 
detectável 
 Teoria da imunoedição tumoral é constituído de três fases 
Três “Es” da imunoedição 
- Eliminação: inicialmente, o sistema imune reconhece as células 
transformadas e recruta moléculas pró-inflamatórias 
- Equilíbrio: no segundo momento, as células tumorais selecionadas que 
não foram destruídas geram variantes que carregam mutações 
possibilitando a resistência. Na fase de equilíbrio, coexistem as células de 
baixa imunogenicidade que compõem o tumor e as células e moléculas 
responsáveis pelo controle do crescimento 
- Evasão: fase final, após esta seleção natural darwiniana, as células 
tumorais se desenvolvem agora em um ambiente anérgico 
 
 
 Tumores estimulam respostas adaptativas específicas 
- Circundados por infiltrados de células mononucleares, compostos por 
linfócitos T, células natural killer (NK) e macrófagos ativados 
- Linfócitos e macrófagos ativados estão presentes nos linfonodos que 
drenam os locais de crescimento tumoral 
- As respostas imunes contra os tumores definem a imunidade adaptativa, 
ou seja, a especificidade e a memória, a função fundamental dos 
linfócitos 
 As respostas imunes frequentemente falham em evitar o crescimento de 
tumores 
- Tumores apresentam mecanismos especializados para evadir da SI 
- As células tumorais são derivadas das células do hospedeiro e 
assemelham-se a células normais 
- Os tumores que crescem sofreram mutações que reduzem a 
capacidade de estimular fortes respostas imunes 
- O crescimento rápido e a disseminação de um tumor supera a 
capacidade do SI de controlar eficazmente o tumor 
 O SI pode ser ativado para eliminar eficazmente as células tumorais e 
erradicar tumores 
- O aumento da resposta antitumoral do hospedeiro é o objetivo do 
tratamento 
 
Antígenos Tumorais 
 Classificação de acordo com os padrões de expressão 
- Antígenos específicos do tumor: antígenos expressos apenas nas 
células tumorais 
- Antígenos associados ao tumor: antígenos tumorais que também são 
expressos nas células normais 
 Classificação moderna é baseada na estrutura molecular e na origem dos 
antígenos expressos pelas celular tumorais, que estimulam respostas de 
células T ou de anticorpos nos seus hospedeiros 
 
 
 
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Rafaela Pamplona 
Produtos de Genes Mutados 
 Transformação neoplásica resulta das alterações genéticas em proto-
oncogenes em genes supressores de tumor 
 Genes cujos produtos são necessários para a transformação maligna ou 
para a manutenção do fenótipo maligno 
- Produzidos por: mutações pontuais, deleções, translocações 
cromossômicas ou inserções de genes virais que afetam os proto-
oncogenes celulares ou genes supressores de tumor 
- São proteínas nucleares e citosólicas que são degradadas no 
proteassoma e podem ser apresentadas ao MHC de classe I nas células 
tumorais 
 Antígenos tumorais podem ser produzidos por genes mutados 
aleatoriamente cujos produtos não estão relacionados ao fenótipo maligno 
- Os agentes carcinogênicos que induzem os tumores podem mudar 
aleatoriamente qualquer gene do hospedeiro 
- A via apresentadora de antigeno MHC I pode apresentar os peptídeos 
a partir de qualquer proteína citossólica mutada de qualquer tumor 
 
Proteínas Celulares Superexpressas 
 Antígenos tumorais que induzem respostas imunes podem ser proteínas 
celulares normais, que são anormalmente expressas nas células tumorais 
- Alguns antígenos tumorais são proteínas não mutadas em níveis baixos 
nas células normais e superexpressas nas células tumorais 
Ex.: tirosinase, enzima envolvida na biossíntese da melanina expressa 
nos melanócitos normais e nos melanomas 
- A tirosina é produzida em quantidades tão pequenas e em tão poucas 
células que não é reconhecida pelo SI e não induz a tolerância 
- O aumento na quantidade produzida pelas células do melanoma pode 
desencadear respostas imunes 
 Antígenos de câncer/testículos são proteínas expressas nos gametas e 
trofoblastos e em muitos tipos de canceres, mas não nos tecidos 
somáticos normais 
 
 
 
 
 
Antígenos de Vírus Oncogênicos 
 Os produtos de vírus oncogênicos funcionam como antígenos tumorais 
e induzem respostas de células T especificas que podem servir para 
erradicar tumores 
- Vírus de DNA estão envolvidos no desenvolvimento de vários tumores 
↳ Vírus Epstein-Barr (EBV), que está associado ao linfoma de células B 
e ao carcinoma nasofaríngeo; 
↳ Papilomavírus humano (HPV), que está associado ao carcinoma do 
colo do útero, orofaringe e em outros locais; 
↳ Herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV/HHV-8), 
associado a tumores vasculares. 
- Nos tumores induzidos por vírus de DNA, os antígenos proteicos 
codificados pelos vírus são encontrados no núcleo, citoplasma ou 
membrana plasmática das células tumorais 
- A imunidade adaptativa pode ter capacidade de impedir o crescimento 
de tumores 
- A constatação de resposta imune contra vírus levou ao 
desenvolvimento de vacinas contra vírus oncogênicos 
 
 
 
Antígenos Oncofetais 
 São proteínas expressas em níveis elevados nas células cancerosas e em 
condições normais de desenvolvimento de tecidos fetais, mas não em 
adultos 
- Genes que codificam estas proteínas são silenciados durante o 
desenvolvimento e são reativados na transformação maligna 
 Antigeno carcinoembrionário (CEA) 
- É uma proteína de membrana altamente glicosilada que é um membro 
da superfamília de imunoglobulinas (Ig) e funciona como uma molécula 
de adesão intercelular 
- A expressão do CEA está elevada em muitos carcinomas do colo do 
intestino, pâncreas, estômago e da mama 
- Nível sérico do CEA é utilizado como marcador de diagnóstico 
 α-feto proteína (AFP) 
- AFP é uma glicoproteína circulante normalmente sintetizada e 
secretada na vida fetal pelo saco vitelino e pelo fígado, que é substituída 
proteína pela albumina 
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Rafaela Pamplona 
- Nível sérico elevado de AFP é um indicador de tumores hepáticos ou 
de células germinativas avançados ou de recidiva destes tumores após 
o tratamento 
 
Glicolipídios e Glicoproteínas Alterados 
 A maioria dos tumores expressam altos níveis ou formas anormais de 
glicoproteínas e glicolipídios de superfície, que podem ser marcadores de 
diagnóstico e alvos para terapia 
 Incluem gangliosídeos, antígenos do grupo sanguíneo e mucinas 
 Alguns aspectos do fenótipo maligno dos tumores, incluindo a invasãotecidual e o comportamento metastático, podem refletir propriedades 
alteradas da superfície celular, resultantes da síntese de glicolipídios e 
glicoproteínas anormais 
 Gangliosídeos: são glicolipídios expressos em níveis elevados em 
neuroblastomas, melanomas e diversos sarcomas 
 Mucinas: CA-125 e CA-19-9, expressa em carcinomas de ovário, e a MUC- 
1, expressa em carcinomas da mama e do colo do intestino. 
↳ MUC-1 é uma proteína integral da membrana que indica carcinoma 
ductal da mama 
 
Antígenos de Diferenciação Tecido-Específicos 
 Os tumores podem expressar moléculas que são normalmente expressas 
apenas nas células de origem do tumor e não nas células de outros 
tecidos. 
 Denominados antígenos de diferenciação, pois são específicos para 
determinadas linhagens ou estágios de diferenciação de vários tipos de 
células. 
 Importantes para identificação do tecido de origem dos tumores 
 Os linfomas podem ser diagnosticados como tumores derivados de células 
B por meio da detecção de marcadores de superfície característicos 
desta linhagem, como o CD10 e o CD20 
 
 
Mecanismos Efetores Antitumorais 
 Respostas imunes adaptativas, mediadas por células T, controlam o 
desenvolvimento e a progressão de tumores malignos 
 
Linfócitos T 
 Principal mecanismo de proteção imune adaptativa contra tumores está 
na eliminação das células tumorais por CTL CD8+ 
 
 
 
- Os CTLs podem desempenhar uma função de vigilância por 
reconhecer e destruir células potencialmente malignas que expressam 
peptídeos derivados de antígenos tumorais que são apresentados 
associados ao MHC de classe I 
- Células mononucleares derivadas do infiltrado inflamatório em tumores 
sólidos, denominadas de linfócitos infiltrantes do tumor (TILs), contém 
CTL com a capacidade de destruir o tumor a partir do qual foram 
derivadas 
- O bloqueio das vias inibitórias, eliminando as contenções das respostas 
imunes, induz o desenvolvimento de fortes respostas de células T 
contra o tumor 
 As respostas de células TCD8+ específicas para antígenos tumorais 
podem exigir apresentação cruzada dos antígenos tumorais pelas células 
dendríticas 
- Processo de apresentação cruzada ou cross-priming gera CTL efetor, 
que são capazes de reconhecer e destruir as células tumorais sem a 
necessidade de haver uma coestimulação 
- As células CD4+ podem desempenhar um papel nas respostas imunes 
antitumorais, proporcionando citocinas para a diferenciação de células 
T CD8+ naive e de memória em CTL efetores 
- As células T auxiliares específicas para antígenos tumorais são capazes 
de secretar citocinas, como TNF e IFNᵧ, que podem aumentar 
expressão do MHC I pelas células tumorais e a sensibilidade à lise por 
CTLs 
- O IFNᵧ também pode ativar macrófagos para eliminar células tumorais 
- Importância do IFNᵧ na imunidade antitumoral é demonstrada pelo 
aumento da incidência de tumores na ausência dessa citocina, do 
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Rafaela Pamplona 
receptor de IFNᵧ ou dos componentes da cascata de sinalização do 
receptor de IFNᵧ 
 
Anticorpos 
 Portadores de tumores podem produzir anticorpos contra vários 
antígenos tumorais 
 Os anticorpos podem destruir as células tumorais através da ativação do 
complemento ou por citotoxicidade dependente de anticorpos, na qual 
macrófagos portadores do receptor Fc ou células NK medeiam a 
eliminação 
 
 
 
Células NK 
 Eliminam muitos tipos de células tumorais, especialmente células que 
apresentam expressão diminuída do MHC de classe I e expressam ligantes 
para receptores de ativação da célula NK 
 Podem destruir células infectadas por vírus e certas linhagens de células 
tumorais, especialmente de tumores hematopoéticos. 
 Respondem à ausência de moléculas do MHC I, pois o reconhecimento 
delas proporciona sinais inibidores para as células NK 
 A capacidade tumoricida das células NK é aumentada pelas citocinas, 
incluindo o IFNᵧ, IL-15 e IL-12, e os efeitos antitumorais destas citocinas são 
parcialmente atribuídos à estimulação da atividade das células NK 
 As células NK ativadas por IL-2, chamadas de células assassinas ativadas 
por linfocina (LAK), são as assassinas mais potentes de tumores do que 
as células NK não ativadas 
 
Macrófagos 
 São capazes tanto de inibir como de promover o crescimento e a 
propagação de cânceres, dependendo do seu estado de ativação 
- Macrófagos M1 podem destruir células tumorais 
- Macrófagos M2 contribuem para a proliferação tumoral, secretando 
fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), TGF-β, e outros 
fatores solúveis que promovem a angiogênese tumoral 
 
 SI pode contribuir para o crescimento de tumores sólidos 
A ativação crônica de algumas células imunes inatas é 
caracterizada por angiogênese e remodelação tecidual, que 
favorecem o crescimento e disseminação tumorais 
 
 
 
Vigilância e Escape Imunes 
 Tumores malignos desenvolvem mecanismos para escapar das respostas 
imunes antitumorais 
 Mecanismos de evasão podem ser classificados 
- Inibição ativa de respostas imunes antitumorais 
- Perda dos antígenos que dirigem essas respostas 
 
 
 
 
 Crescimento seletivo de variantes antigeno-negativas: durante a 
progressão tumoral, subclones fortemente imunogênicos podem ser 
eliminados 
 Perda ou redução da expressão de moléculas de MHC: células tumorais 
podem ser capazes de expressar níveis normais de MHC I, escapando do 
ataque das células T citotóxicas 
 Falta de coestimulação: evita a sensibilização, gera células T anérgicas ou 
induzem a apoptose das cél T 
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Rafaela Pamplona 
 Imunossupressão: agentes oncogênicos suprimem a resposta imune. 
 Mascaramento de antígenos por moléculas de glicocálice 
 Apoptose de células T citotóxicas: expressão do FasL elimina as células 
T tumor-especificas