Resumo - Antidepressivos

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Resumo Antidepressivos
Hipóteses para depressão
1. Hipótese Monoaminérgica
Observou-se que o fármaco reserpina, um anti hipertensivo, impede o armazenamento de monoaminas (isto é, NA e DA e 5-HT) e com isso há diminuição da quantidade de monoaminas na fenda sináptica​, levando aos sintomas da depressão.
Além disso, viu-se que os fármacos antidepressivos aumentam a quantidade de monoaminas.
Logo, essas duas evidências sustentam essa hipótese de que a diminuição dessas monoaminas pode levar ao quadro depressivo.
· Fatores a favor dessa hipótese: estudos bioquímicos revelam que dosagem dos metabólitos, NA e 5-HT, no líquido cefalorraquidiano (LCR) e urina de pacientes com depressão estão em menores quantidades.
· Fatores contra essa hipótese: essas alterações bioquímicas dos metabólitos são observadas tanto na depressão quanto na mania.
2. Hipótese Neurotrófica
Diminuição da concentração plasmática de BDNF em indivíduos deprimidos 
BDNF: fator neurotrófico derivado do cérebro - proteína dimérica, da família das neurotrofinas. Influencia o desenvolvimento do SNC durante a vida embrionária e está envolvido no crescimento, diferenciação, plasticidade e apoptose dos neurônios no adulto, participando assim na integridade neuronal ao longo da vida. 
Receptores: 
· TRkB: receptor acoplado à cinase B da tirosina → sobrevivência celular e longterm potentiation.
· p75RNT: receptor p75 das neurotrofinas → reduz as sinapses (origina diminuição das espinhas dendríticas) e pode inibir a apoptose.
· Aumento de BDNF facilitaria a função hipocampal; 
· Explicaria a discrepância temporal entre as ações farmacodinâmicas e terapêuticas;
· Tratamentos antidepressivos, por meio de diferentes mecanismos, induziram tipos semelhantes de adaptações moleculares e celulares;
· Essas alterações estariam envolvidas na fisiopatologia dos transtornos
A síntese das monoaminas
· A síntese de NA e DA
Para relembrar, o precursor comum entre os dois neurotransmissores é a tirosina. 
Tirosina vira L-DOPA, transformada em dopamina e internalizada em vesículas. Com a indução de um potencial de ação, a vesícula libera dopamina (DA) na fenda sináptica. Se estivermos falando de noradrenalina (NA), a dopamina se transforma em NA e após um potencial de ação chegar, será a NA liberada na fenda sináptica.
O excesso de neurotransmissor jogado na fenda, tanto para a DA quanto para NA, é recaptado para o interior do neurônio através de um transportador (transportador de dopamina ou transportador de noradrenalina). Logo, esse transportador serve como um aspirador: pega justamente o excesso que foi jogado na fenda sináptica, restabelecendo o meu equilíbrio.
E quando a NA ou DA são recaptadas, elas serão inativadas pela enzima MAO, tornando-se DOPGAL (para NA) e DOPAC (para DA).
· A síntese de 5-HT
Agora, a origem desta vem de um outro aminoácido, o triptofano.
Basicamente o triptofano, com ação enzimática, se transforma em 5-hidroxitriptofano e, após uma descarboxilação, vira o 5-HT (a serotonina). O 5-HT vai ser internalizado em vesícula e ao chegar um potencial de ação, é liberada na fenda sináptica.
E, da mesma forma que as anteriores, tenho um transportador que aspira o excesso de 5-HT da fenda sináptica para restabelecer o equilíbrio. A MAO a inibe ao transformar o 5-HT em 5-hidroxindolacetaldeído.
Os inibidores da MAO (iMAO)
	Temos como exemplos os fármacos fenelzina e tranilcipromina.
Essa classe de fármacos, infelizmente, possui muitos efeitos adversos, justamente por sua ação: não atinge apenas os neurônios, mas várias células que se utilizam da MAO.
· Mecanismo de ação: se ligam de forma covalente a MAO, causando uma inibição irreversível. A recuperação da atividade enzimática pode levar semanas.
Temos alguns IMAO que não fazem ligação covalente, atuando em inibição reversível da enzima. Em caso de aumento da concentração de NA, por exemplo, a ligação do fármaco com a MAO será desfeita. Assim, esses iMAO não tem efeito muito satisfatório (um exemplo é a moclobemida).
· Usos terapêuticos: não é uma classe de fármacos de primeira escolha, existem classes de antidepressivos mais seletivos que geram menos efeitos adversos e não possuem interações com alimentos. Os IMAO possuem uso específico, como, por exemplo, no uso quando tratamento com ADT falham, em fobias, etc.
· Efeitos colaterais: 
· SNC: Insônia, Irritabilidade, Agitação; conversão de depressão inibida em ansiosa agitada com risco de suicídio; conversão de depressão em hipomania ou mania 
· SNA: Boca seca; Retenção urinária; Constipação; Impotência, ejaculação precoce 
· ACV: Hipertensão 
· Outros: Síndrome tipo lúpus (hidralazina); Hepatotoxicidade; Discrasias sanguíneas; Rashes; Ganho de peso
estes são mais notórios que os efeitos benéficos do medicamento. Geralmente os eventos adversos acontecem antes mesmo dos efeitos benéficos, o que faz com que o paciente desista do tratamento.
Interação — iMAO com alimentos ricos em tiraminas (fermentados): a tiramina possui atividade simpático mimética — aumenta liberação de NA. O uso concomitante com iMAO pode acarretar em níveis altos de NA e causar eventos adversos como aumento de pressão arterial, cefaléia latejante grave e outros. A dieta deve ser restrita.
Os antidepressivos tricíclicos (ADTs)
Temos como exemplo a imipramina e desipramina.
Os ADT’s tem como objetivo aumentar o nível de neurotransmissores na fenda sináptica, atuando justamente no transportador que recapta os neurotransmissores, o bloqueando de alguma forma.
Existem milhares de fármacos com diferentes nomes, que são mais tóxicos, menos tóxicos, mais bem absorvidos, menos absorvidos e por aí vai. O importante é saber que interferem na recaptação de neurotransmissor. Os ADT’s bloqueiam os 3 transportadores (o transportador de dopamina, serotonina e noradrenalina). Como interage em todos, posso acabar tendo consequências múltiplas. E não só bloqueiam receptores de recaptação, como outros pelo SN, o que leva aos diversos efeitos colaterais deles (bloqueiam receptores muscarínicos (colinérgicos), histaminérgicos do tipo 1, α-2 e β-adrenérgicos, serotoninérgicos diversos e mais raramente dopaminérgicos).
Logo, também não é uma classe de fármacos de primeira escolha.
· Efeitos colaterais: como acaba bloqueando uma série de receptores, acabam atuando como antagonistas deles. Assim, podemos ver:
· Cardiovascular: Bloqueiam os canais de sódio, no coração e no cérebro: pode causar arritmias e parada cardíaca em overdose, bem como convulsões. 
· Efeitos anticolinérgicos(M1): náusea, vômitos, anorexia, boca seca, visão turva, confusão, constipação, taquicardia e retenção urinária. 
· Efeitos anti-histaminérgicos(H1): sedação, ganho de peso e confusão (no idoso). 
· Efeitos antiadrenérgicos(alfa-1): hipotensão ortostática, taquicardia reflexa, sonolência e tonteira. 
· Podem precipitar mania em pacientes com transtorno afetivo bipolar
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS)
Temos, como exemplo, a fluoxetina (prozac), paroxetina, sertralina, etc.
São os fármacos de primeira escolha, por agirem seletivamente em cada receptor e assim, possuem menos efeitos adversos. Além disso, possuem baixa toxicidade e são mais seguros em superdosagem.
Uso terapêutico: é bastante amplo: depressão, ansiedade crônica (TOC, transtorno do pânico, etc.), bulimia nervosa, etc.
· Efeitos adversos: podemos citar:
· Efeitos gastrointestinais, como náuseas, desconforto e diarréia.
· Disfunção sexual, diminuição da ereção e da libido.
· Cefaléia, distúrbios do sono (insônia), ganho de peso, nervosismo e fadiga.
· Interações:
· Combinação de ISRS com IMAO é perigosa;
· ISRS inibe várias enzimas que metabolizam fármacos;
· Os níveis de ISRS podem ser aumentados por inibidores de CYP450;
· Os níveis de ISRS podem ser diminuídos por indutores de CYP450.
Outros antidepressivos
Podemos citar 3, onde o próprio nome já diz o que esses fármacos fazem:
· Inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN).
Exemplos: Venlafaxina e Duloxetina
Vantagens: poucos efeitos sedativos e muscarínicos;Efeitos colaterais: semelhantes aos ISRS 
· Tricíclico de segunda geração;
· Inibidores seletivos de recaptação de noradrenalina (ISRN).
No Brasil há apenas um medicamento registrado à base de reboxetina, o Prolift® do Laboratório Pfizer
· Inibidores seletivos de recaptação de dopamina (ISRD).
Cada uma dessas classes são mais seletivas aos neurotransmissores correspondentes.
· Antagonistas dos receptores de 5-HT2
Exemplos: 
Trazodona: Antagonista 5-HT2 ; Inibidor fraco de recaptura de 5-HT e NA; Primeiro antidepressivo desenvolvido que não é letal em superdosagem; Muito sedativo (diferenças individuais); Poucos efeitos anticolinérgicos; 
Efeitos colaterais: sedação, tontura, hipotensão ortostática, dor de cabeça, náusea. 
 Nefazodona: Inibidor fraco de recaptura de 5-HT e NA; Antagonista 5-HT2 e 5-HT1C e a1 -adrenérgicos ;
Vantagens: poucos efeitos sedativos e muscarínicos;
Efeitos colaterais: semelhantes aos ISRS.
Transtorno Bipolar
Alterações de humor que se manifestam como episódios depressivos alternando-se com episódios de euforia (também denominados de mania), em diversos graus de intensidade.
· Tipo I: Presença de episódios de depressão e de mania - 1% da população geral.
· Tipo II: Alternância de depressão e episódios mais leves de euforia - hipomania, a prevalência pode chegar a até 8% da população. 
Tratamento de a depressão bipolar I: estabilizadores de humor, o Litio (Li); estabilizadores de humor alternativos farmacologicamente distintos, ex. lamotrigina, gabapentina e topiramato. 
Nenhum medicamento antidepressivo foi estabelecido para ser eficaz na depressão bipolar, quando necessários na depressão bipolar: 
1. Bupropiona e os SSRIs 
2. Pacientes que não respondem às estratégias iniciais: venlafaxina, IMAO 
3. medicamentos antipsicóticos: agentes "atípicos"
Sobre o Lítio: Lítio modula neurotransmissão; Lítio inibe neurotransmissão de dopamina; Lítio induz a regulação negativa dos receptores NMDA (receptor excitatório de glutamato); Lítio promove a neurotransmissão GABAérgica (receptor inibitório de dopamina e glutamato); Modula os sistemas de sinalização celular; Lítio facilita a produção de fatores neuroprotetores 
· Principais pontos: O lítio atua em múltiplos níveis, desde a anatomia macroscópica até a sinalização intracelular microscópica. O uso de lítio está associado a um efeito neuroprotetor, fatores como o BDNF e BCL2 foram implicados neste efeito. Há mudanças na estrutura cerebral associadas ao uso de lítio, algumas dessas estruturas são o córtex cingulado anterior, o córtex pré-frontal ventral, o hipocampo e a amígdala. No nível de neurotransmissão, o lítio modula a neurotransmissão de dopamina, glutamato e GABA. No nível de sinalização intracelular, o lítio inibe proteínas como PKC, MARCKS, GSK-3, IPPase e IMPase.