Genética: Conceitos e Heranças

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Carolina Pretti – TXIV A 
 
 
 
 
 
 
Genética 
 
INTRODUÇÃO E CONCEITOS ............................................................................................................................................ 41 
CROMOSSOMOS HUMANOS E CROMOSSOMOPATIAS ................................................................................................... 41 
DESENVOLVIMENTO SEXUAL .......................................................................................................................................... 42 
EPIGENÉTICA................................................................................................................................................................... 43 
PADRÕES DE HERANÇA ................................................................................................................................................... 44 
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE ........................................................................................................................................ 44 
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA ........................................................................................................................................... 44 
HERANÇA LIGADA AO X DOMINANTE .......................................................................................................................................... 44 
HERANÇA LIGADA AO X RECESSIVO ............................................................................................................................................. 44 
HERANÇA LIGADA AO Y (HOLÂNDRICA) ....................................................................................................................................... 44 
CODOMINÂNCIA E ALELOS MÚLTIPLOS ........................................................................................................................................ 44 
HERANÇAS NÃO MENDELIANAS...................................................................................................................................... 44 
GENÉTICA DO CÂNCER .................................................................................................................................................... 45 
MUTAÇÕES ........................................................................................................................................................................... 46 
PATÓGENOS .......................................................................................................................................................................... 46 
EPIGENÉTICA ......................................................................................................................................................................... 46 
GENOMA DO CÂNCER .............................................................................................................................................................. 46 
MUTAÇÕES NO CÂNCER ........................................................................................................................................................... 46 
MUTAÇÕES DRIVERS E PASSENGERS ............................................................................................................................................ 46 
HETEROGENEIDADE TUMORAL .................................................................................................................................................. 46 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Carolina Pretti – TXIV A 
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Introdução e conceitos 
O gene é uma sequência de nucleotídeos que codifica um produto funcional (proteína 
ou RNA). 
Nas células humanas, possuímos DNA no núcleo e na mitocôndria. Ao ser entendido 
pela célula, o DNA se copia como RNA (sendo transportador, ribossômico, mensageiro, 
micro RNA), sendo mensageiro, vai se traduzir como uma proteína. 
Cromatina é o conjunto entre o DNA e proteína (a proteína se associa para “caber” 
no núcleo). Esta é subdividida em heterocromatina, porção do cromossomo genetica-
mente inativa, que se cora intensamente e que se encontra condensada, exceto durante 
a divisão celular e eucromatina, porção dos cromossomos que se cora fracamente e 
permanece descondensada e geneticamente ativa, exceto durante a divisão celular 
Cromossomo é equivalente a cromatina em seu grau máximo de condensação, visível 
apenas durante a divisão celular 
A sequência promotora é a sequência que antecede o gene para o reconhecimento 
deste para transcrição 
O imprinting genómico (marcação genética) é o fenómeno genético no qual certos 
genes são expressos apenas por um alelo, enquanto o outro é metilado (inativado). É 
considerado um processo epigenético 
Todas as células são iguais, o que as diferencia são as proteínas que cada uma deixa 
ativa, a partir do DNA que carregam. 
Para que haja produção de lipídeos, carboidratos e qualquer outra substância que não 
seja proteína, são produzidas enzimas e, a partir delas, surgem todas as outras subs-
tâncias. Portanto, a produção de proteínas a partir do DNA coordena todas as outras 
atividades do metabolismo. 
Os radicais livres são moléculas ou átomos que perderam um elétron e procuram esse 
elétron em qualquer outra molécula, porém se esse elétron vem do DNA, isso causa 
uma mutação. Por isso, radicais livres são prejudiciais ao corpo e podem ser combatidos 
com substâncias antioxidantes. 
Na epigenética, a característica dos seus hábitos influencia nas próximas gerações 
(Lamarck). 
A herança monogênica é a teoria mendeliana, é a mutação de um único gene que 
causa a patologia → difere de uma doença cromossômica.
Cromossomos humanos e cromossomopatias
A citogenética é responsável pelo estudo dos cromossomos 
Cariótipo: fotomicrografia de cromossomos de um indivíduo, recortada e organizada 
de maneira característica, visando ao diagnóstico de anomalias genéticas relacionadas 
ao número, à morfologia, tamanho e posição dos cromossomos. Durante a realização, 
bloqueia-se a divisão celular na metáfase devido ao maior grau de condensação do cro-
mossomo. 
Transluscência nucal: exame que serve para medir a quantidade de líquido na região 
da nuca do feto, feito durante o ultrassom, realizado entre a 11ª e a 14ª semana de 
gestação. Este exame serve para calcular o risco de o bebê apresentar alguma malfor-
mação ou síndrome 
Os cromossomos são filamentos de cromatina condensados, evidentes durante a di-
visão celular. A cromatina é composta pela junção de DNA, proteínas Histonas e prote-
ínas não-histônicas. 
As células somáticas são formadas por 23 pares de cromossomos (2n), sendo estes 
22 pares de cromossomos autossomos e 1 par de cromossomos sexuais. Os gametas 
também são formados por 23 cromossomos (n) 
Cada um dos cromossomos é identificado através de técnicas como o padrão de 
bandeamento G, técnica usada em citogenética para produzir um cariótipo visível pela 
coloração de cromossomos condensado, onde são usados como pontos de referência os 
centrômeros, telômeros e bandas específicas 
FISH – Fluorescence In Situ Hybridization: evidenciamento dos cromossomos por colo-
ração fluorescente 
As cromossomopatias podem ocorrer nos gametas, causando síndrome ou aborta-
mento ou nas células somáticas, causando câncer ou envelhecimento celular. São alte-
rações do número de cromossomos fetais, habitualmente relacionadas a problemas na 
formação do óvulo e que estão associadas diretamente à idade materna 
Podem ser: 
o Numéricas: sendo alterações esporádicas 
 Euploidia: Variação completa (em todo o genoma) do número haploide (n). Um dos 
exemplos de triploidia, pode ser a mola hidatiforme, originada por duplicação dos 
cromossomos paternos (mola completa - ocorre apenas com conjuntos paternos 
a mais. Ocorre por conta de um ovócito sem núcleo que na tentativa de ser 
recuperado pelo sptz, duplica o material genético paterno e causa a mola. Não é 
possível ter vida porque falta o complemento genético materno),ou pela fecun-
dação de um ovócito por 2 espermatozóides (mola incompleta). Euploidias não são 
compatíveis com a vida 
 Aneuploidia: Variação do número de cromossomos (1 ou mais cromossomos a mais 
ou a menos). A trissomia, tetrassomia ou monossomia de um cromossomo inteiro 
raramente é compatível com a vida, entretanto, alguns ainda são compatíveis, 
porém com sequelas, causados por um erro de disjunção cromossômica meiótica 
(normalmente na meiose materna, porque os ovócitos são formados quando em-
brião e quanto mais tempo demora pra ser fertilizado, maior a chance de erros 
de disjunção, por isso que a idade em que a mulher engravida influencia na chance 
de cromossomopatias) 
 Mosaicismo: células com vários números distintos de cromossomos, parte dos 
núcleos é 2n e parte é 2n±1 → erro de não disjunção mitótica pós-zigótico 
 Osteogênese imperfeita: há uma alteração de proteína, alteração de um gene 
que se expressa na gênese dos ossos; além de ser um problema monogênico. 
 Trissomia do 21, 13 e 18: acontecem apenas trissomias nesses cromossomos 
pois eles são os que têm menos quantidade de genes, sendo o menor de todos, 
o 21 e, portanto, a quantidade de tecidos e sistemas acometidos por ele é 
menor e, portanto, ter uma alteração nele torna menos estruturas alterada 
e por isso ele é o mais compatível com a vida. Quanto maior a quantidade de 
genes que o cromossomo tem, maior a chance de uma aneuploidia ser incom-
patível com a vida. 
 Trissomia do 21 – síndrome de Down: 47, XY, +21. Ocorre por não disjunção 
materna → meiose I (mais frequente) ou II. O que causa a síndrome de Down 
é a dosagem gênica, ou seja, é o excesso de genes, mas não mutação gênica. 
A idade materna interfere. Fenótipo característico: baixa estatura, compor-
tamento cognitivo, hipotonia ao nascimento, características dismórficas (faciais 
– patognomônicas), cardiopatia congênita, retardo mental, doença de Alzhei-
mer, hipotireoidismo, neoplasias (LLA, LMA e leucemia megacariocítica aguda). 
94% trissomia livre, 2,5% mosaicismo e 3,5% translocação. 
 Trissomia do 13 – Síndrome de Patau: 47, XX+13. Idade materna interfere 
(superior a 35 anos em 40% dos casos). Fenótipo característico: cardiopatias, 
rins policísticos, atrofia ou ausência das últimas costelas e vértebras, fenda 
palatina. 75% trissomia livre, 20% translocação e 5% mosaicismo. 
 Trissomia do 18 - Síndrome de Edwards: 47, XX+18. Idade materna interfere. 
A taxa de sobrevivência é de 3 mulheres para1 homem. 95% de chance de 
aborto espontâneo. Somente 5% sobrevivem até 1 ano. Fenótipo caracterís-
tico: microcefalia, micrognatia, onfalocele, atraso do crescimento e baixa es-
trutura, mãos fortemente fechadas (dedo indicador maior que os outros), ano-
malias genitais, orelhas disfórmicas, palato ogival. 
 Monossomia do X – Síndrome de Tuner: 45, X. A monossomia de um cromos-
somo inteiro quase sempre é letal. É a causa de 10% das perdas gestacionais 
durante o 1º trimestre e por 1% dos natimortos. Todos os 45, X puros devem 
ter algum grau de mosaicismo, mesmo não detectável Fenótipo: baixa estatura, 
atraso na puberdade, anomalias cardíacas e renais, pescoço alado, edema de 
mãos e pés, implantação baixa dos cabelos, displasia/hipoplasia das unhas, ore-
lhas rodadas, mandíbulas pequenas, Nenis múltiplo-pigmentadas, palato 
alto/ogival 
o Estruturais: quebra cromossômica seguida de reconstituição em uma combinação 
anormal, são menos comuns que a aneuploidia. A troca cromossômica ocorre es-
pontaneamente em uma frequência baixa. Pode ser induzida por agentes clastogê-
nicos (radiação ionizante, infecções virais e substâncias químicas) 
 Translocações Balanceadas: Os conjuntos cromossômicos apresentam o comple-
mento normal de material cromossômico, não há perda de genes, porém há risco 
de transmissão para os descendentes 
 Recíproca (equilibrada): ocorre uma troca de segmentos não-homólogos, vai 
ser transmitida para os filhos, mas eles não apresentarão manifestações clí-
nicas. Um exemplo é o Cromossomo Filadélfia, que causa de leucemia mieloide 
crônica - LMC, translocação do cromossomo 9 com o cromossomo 22 (braço 
longo) 
 Robertsoniana: envolve dois cromossomos acrocêntricos (13, 14, 15, 21 e 22), 
que se fundem perto da região do centrômero com a perda dos braços curtos 
a qual não é deletéria (múltiplas cópias de RNA ribossômico). São 
 
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fenotipicamente normais, mas a alteração pode aparecer nos gametas e na 
prole (não balanceada) → haverá manifestação clínica na criança 
 Inserção: é um tipo de translocação não-recíproca - um dos cromossomos 
sofre deleção, mas não há perda do gene, pois ele vai pro outro cromossomo 
na mesma célula 
 Inversão: um cromossomo sofre duas quebras e é invertido. Podem ser peri-
cêntricas (incluem o crentrômero) ou paracêntricas (não incluem o centrô-
mero) 
 Translocações não-balanceadas: Se houver material adicional ou ausente → fe-
nótipo provavelmente anormal decorrente de duplicação (trissomia parcial) ou 
deleção (monossomia parcial) 
 Deleção: Perda de um segmento cromossômico → desequilíbrio. Portador de 
uma deleção é monossômico para a informação genética do segmento corres-
pondente 
 Síndrome de Cri-du-Chat: Deleção do braço curto do cromossomo 5. Mortali-
dade alta. 80%: mutação “de novo” → aconteceu na criança, não nos pais 
(geralmente relacionada à idade paterna), 10%: translocação parental e 10%: 
aberrações citogenéticas raras. Fenótipo: Período neonatal: choro (desaparece 
em alguns meses), miado de gato, baixo peso ao nascimento e dismorfismos 
craniofaciais 
 Duplicação: origina-se de uma segregação anormal da meiose de um portador 
de uma translocação ou inversão. Podem romper genes levando a alguma alte-
ração fenotípica 
 Isocromossomos: um braço está faltando e o outro está duplicado 
 Cromossomos marcadores: são pequenos, não identificados. Geralmente são 
adicionais ao complemento cromossômico normal 
 Cromossomos em anel: formam-se quando ocorre duas quebras e as pontas 
do cromossomo reúnem-se em uma estatura em anel 
 Deleções 
 Inserções
Desenvolvimento sexual
Testículos: os espermatozoides são produzidos no lúmen do túbulo seminífero. Esse 
túbulo é formado por um epitélio de células chamadas células de Sertoli (secretam hor-
mônios durante o desenvolvimento embrionário, chamados anti-Mulleriano - HAM. Na 
fase adulta, possuem outras funções) e entre estas, existem células de linhagem es-
permatogênica. As células de Leydig (produzem testosterona e INSL-3) estão fora do 
túbulo 
Ovários: os folículos são a junção de ovócitos + células granulosas (enzima aromatase 
que converte andrógeno em estrógeno) + células da teca (secretam andrógenos). Os 
óvulos são produzidos nos folículos ovarianos, que possuem em seu interior, o ovócito, 
células granulosas e células que envolvem o folículo (células da Teca). O que representa 
a célula de Sertoli é a célula granulosa, a célula de Leydig é representada pela célula de 
Teca (que também produz andrógenos - testosterona - hormônios de ação masculini-
zante); assim como os folículos são o mesmo que as células de linhagem espermatogênica. 
A testosterona produzida pela Teca está constantemente sendo convertida em estró-
geno por uma enzima presente nas células granulosas, chamada aromatase. 
 
Um embrião possui gônadas indiferenciadas, contendo dois ductos (de Wolf e de Mul-
ler) que vão chegar ao seio urogenital. Para determinar o sexo de um indivíduo é preciso 
diferenciar a gônada; se for testículo é necessário que ducto de Wolf fique e o de 
Muller suma e vice-versa caso seja um ovário. A genitália externa também precisa ser 
diferenciada 
Inicialmente ocorre a (passo1) diferenciação das gônadas bipotenciais (testículos ou 
ovócitos) com diferenciação dos componentes somáticos. Nas células germinativas pri-
mordiais, a diferenciação das gônadas é feita por meio da diferenciação de suas partes 
(células de seu interior - Leydig e Sertoli, ou granulosa e Teca).No embrião de 3 semanas, 
dentro da parede do saco vitelínico, próximo do alantoide, existem células germinativas 
primordiais (CGP) e, portanto, estão externas ao embrião (ovogônias ou espermatogô-
nias). Essas células começam a migrar ao longo da parede do intestino posterior e do 
mesentério dorsal para as cristas genitais (gônadas bipotenciais), durante o desenvolvi-
mento do embrião, chegando ao seio urogenital – primórdio gonadal (por volta da sétima 
semana gestacional). Os tumores de células germinativas humanas (GCTs) são um grupo 
heterogêneo de neoplasias raras, derivadas de células-tronco do embrião (embrioblasto) 
e da linhagem germinativa, e estão localizados nas gônadas (ovários e testículos) e, prin-
cipalmente em bebês, também em locais extragonadais ao longo da linha média do corpo 
- as regiões sacral, retroperitoneal e mediastinal e a linha média do cérebro. O teratoma 
é causado por células germinativas que não passaram por apoptose e acabam dando 
origem a um tumor extragonadal de células) 
Após esse processo ocorre a (passo 2) diferenciação dos ductos corretos (Wolff em 
meninos e Muller em meninas). A diferenciação dos ductos mesonéricos e paramesoné-
fricos é dependente da formação das gônadas. Ducto de Wolff: epidídimo, ducto defe-
rente e vesículas seminais. Ducto de Muller: Tubas uterinas, útero, cérvix e terço supe-
rior da vagina 
Por fim, ocorre a (passo 3) diferenciação da genitália externa (pênis ou vagina). 
Os níveis de desenvolvimento sexual são a determinação sexual, depende da formação 
das gônadas a partir de uma gônada bipotencial indiferenciada → testículo ou ovário 
(geneticamente programado – passo 1) e a diferenciação sexual, depende da presença 
de hormônios produzidos pelas gônadas (5DHT) → sexo fenotípico (genitália interna e 
externa – passo 2 e 3) 
O sistema urogenital se desenvolve a partir do mesoderma intermediário. A formação 
e diferenciação das gônadas bipotenciais é geneticamente programada. Uma cascata de 
genes determina a região do mesonefro que será comprometida com a formação da 
crista genital que, posteriormente, formará as gônadas, estes genes são essenciais 
para formação da gônada bipotencial a partir do mesonefro. 
Determinação sexual primária: a batalha dos sexos (sexo gonadal). O comprometimento 
da gônada bipotencial indiferenciada em embarcar na organogênese do testículo ou ová-
rio é um processo geneticamente programado. A formação dos ovários é, na verdade, 
a inibição da formação dos testículos. Ativação dos genes pró-testiculares: SRY, Sox9 e 
Dmrt1. Ativação dos genes pró-ovarianos: Wnt4, Rspo1, Foxl2. A principal hipótese é 
que o cromossomo Y é o principal fator na determinação genética do sexo masculino 
em humanos. Basta a presença de um cromossomo Y para que haja um homem. O 
cromossomo Y tem uma região que contém genes para determinação do sexo. Era 
sempre expresso no testículo, devido à proteína SRY (fator de transcrição específico 
- proteína que tem capacidade de reconhecer DNA). Sempre antes de um gene, existe 
uma região chamada região promotora que é reconhecida por uma proteína chamada 
fator de transcrição, todas as células possuem esse fator geral. Com esse reconheci-
mento feito, esses fatores recrutam a RNApolimerase, que vai abrir a dupla fita do 
DNA para iniciar a cópia e formação de um RNAm. Para que esse complexo da RNApo-
limerase funcione, são necessários fatores de transcrição específicos que estarão pre-
sentes em células específicas 
Os cromossomos sexuais possuem regiões homólogas chamadas regiões pseudoau-
tossômicas. O SRY fica nessa região no cromossomo Y. Como são homólogas, podem 
realizar crossing over. Há um mecanismo de compensação da dose, mecanismo que 
regula a expressão de produtos gênicos ligados ao sexo. Nas mulheres, sempre um 
cromossomo X é condensado e inativo, porém esse processo é aleatório e é realizado 
para balancear a expressão dos genes ligados ao X . Nos homens, isso não ocorre porque 
só há um cromossomo X 
Os efeitos do número de cromossomos X são provavelmente o resultado de diferen-
ças inerentes na expressão de genes X que escapam à inativação e, por conseguinte, 
são expressos a partir de ambos os cromossomos X, resultando num maior nível de 
expressão quando estão presentes dois cromossomos X. 
Entretanto, mesmo os cromossomos inativos possuem cerca de 15% genes ativos. 
Dessa forma, mulheres portadoras de Turner, apesar de também só haver um cro-
mossomo X ativo, faltam, nessas mulheres, os 15% do outro cromossomo, ativos. 
Quando ocorrer uma mutação no SRY e padrão cromossômico for XY, ocorrerá sín-
drome de Swyer. Não formam testículos e nem ovários, porém não possuem masculini-
zação do corpo, apesar de ser hipoestrogenada. 
Para que a gônada vire testículo, é necessário a presença do SRY. O SOX9 é ativado 
pelo SRY, no testículo. Entretanto, o SOX9 pode se auto ativar, numa expressão forçada 
 
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do gene, causando a formação de gônada masculina, mesmo tendo padrão cromossômico 
XX (será infértil). 
A primeira coisa que precisa ocorrer é a diferenciação das gônadas, etapa genética. 
A segunda etapa depende da presença ou ausência de hormônios, diferenciando os 
ductos e, por último, a genitália externa. A diferenciação dos ductos vai se diferenciar 
pela presença de testosterona. Assim, o ducto de Wolff se mantém e se diferencia em 
epidídimo. A ausência do hormônio anti-mulleriano faz com que o Ducto de Muller se 
mantenha e nasça uma mulher. Para a genitália externa é necessário ter 5-alfa-redu-
tase (enzima) para formação de pênis, próstata e escroto. A testosterona sofre ação 
dessa enzima e forma 5-DHT. Sem o 5-DHT, forma-se genitália externa feminina. A 
descida dos testículos depende da presença de Insl3 (primeira fase), junto com 5-DHT 
(2a fase). - Testículo embrionário produz hormônio, ovário embrionário não produz nada 
Sexo psicológico: Existe uma diferença cerebral entre homens e mulheres. O conceito 
de gênero na sociedade é muito mais cultural que um fenômeno natural. Hormônios 
gonadais possuem uma certa influência para o gênero. Porém gênero é muito mais 
moldado pela sociedade. A determinação do gênero é uma soma de diversos fatores 
Síndrome da insensibilidade androgênica completa, hiperplasia congênita da adrenal 
(órgãos internos são femininos, mas o excesso de andrógeno masculinizou o corpo), DDS 
ovotesticular (possuem as duas gônadas ao mesmo tempo). 
Quimerismo: células de dois indivíduos diferentes (duas fecundações). Uma quimera 
pode ocorrer a partir de dois óvulos sendo fertilizados por um espermatozóide, ou o 
corpo polar ser fecundado. Misturam-se células com constituições diferentes, formando 
apenas um embrião. A gônada inteira pode ser derivada de um único tipo de célula, 
entretanto ela também pode ser derivada de dois tipos de células, assim como cada 
gônada pode ser derivada de um tipo diferente de célula. Cada variação vai causar um 
tipo de DDS, mas causa principalmente a DDS ovotesticular 
Mosaico: células do mesmo zigoto, mas que sofreram algum tipo de mutação em sua 
constituição. É possível que o corpo inteiro de uma mulher seja XY e as gônadas sejam 
100% XX, dessa forma, ela pode ser mãe e terá uma anatomia feminina. Este é um 
caso de quimera (46XX/46XY) 
DDS ovotesticular: ocorre a partir de uma quimera, em que o cariótipo mais comum 
é 46XX. Dessa forma, pode ter havido uma translocação do SRY para o cromossomo X, 
formando testículo. Entretanto, como a inativação do X é aleatória, em algumas células 
o X inativo é o portador de SRY, assim, há a formação de ovário 
 
 
 
 
 
CARIÓTIPO MUTAÇÃO GÔNADA DERIV. MULLER DERIV. WOLF GENITÁLIA EXTERNA PUBERDADE OBSERVAÇÃO 
46 XY SRY Ovário ou disgenética Tuba e útero X Vagina atraso Mulher XY 
46 XY SOX9 Disgenética Tuba e útero X Vagina ? Problemas ósseas 
46 XY Receptor androgênico Testículo X X Vagina com fundo cego Feminizado Síndrome da insensibilidade 
46 XY HAM Testículo Tuba e útero EP, DD e VS Pênis,escroto e próstata Masculinizado Síndrome da persistência mulleriana 
46 XY 5-alfa-redutase Testículo X EP, DD e VS Genitália ambígua Masculinizada Deficiência de 5-alfa-redutase 
46 XX 21-hidroxilase Ovário Tuba e útero X Genitália virilizada ? Hiperplasia congênita da adrenal 
 
Epigenética
Expressão diferencial de genes sem alterações na sequência de DNA, através de 
mecanismos diferentes, como metilação de DNA e modificações nas histonas (metila-
ções, acetilações, fosforilações...). Refere-se ao estudo de genes únicos ou grupo de 
genes. 
Mecanismo: estímulo → modificações epigenéticas → expressão gênica alterada 
Metilação de citosina no DNA: normalmente no carbono 5, recebe um metil, no local 
em que está ao lado de uma guanina na mesma fila (CpG). lhas CPG: presente na região 
promotora, contendo citosinas e guaninas uma seguida da outra. (CGCGCG). Quando essas 
ilhas aparecem, o DNA torna-se suscetível à sofrer metilação, através da DNA-metil-
transferase, transformando a citosina em 5-metil-citosina. Não se altera a sequência, 
apenas há radicais metil nas CITOSINAS. Citosina metilada nas ilhas CPG: são reconhecidas 
por proteínas ligadoras de citosina metilada. MeCPs (metiled citosines-binding proteins) 
impedem ligações de fatores gerais de transcrição (silenciamento gênico). Isso é o sufi-
ciente para que gêmeos idênticos tenham várias características distintas. Na compara-
ção entre células padrão e células cancerosas, a segunda possui taxa maior de apare-
cimento de metilação de citosina. 
DNMT3a e DNMT3b: metilação “de novo”. O DNA estava normal e de repente, rece-
beu o radical metil, ou seja, metilação de novo, de um novo DNA; através da ativação 
das enzimas por medicamento, meio ambiente, interação social ou nutriente. A metilação 
ocorre nas duas fitas. Quando as fitas se abrem, a partir da fita molde, faz-se uma 
nova. As citosinas novas que apareceram na fita nova, não são metiladas à princípio 
DNMT1: manutenção do padrão de metilação durante replicação do DNA. A partir da 
fita nova, a DNMT1 reconhece a que apenas metade de uma fita encontra-se metilada, 
o que vai fazer com que a segunda fita também seja metilada, mantendo o padrão de 
metilação. Todas as células filhas daquele que foi metilada primeira, serão metiladas a 
partir da DNMT1. Ou seja, esse padrão é herdado, de célula para célula. A DNMT1 sem-
pre reconhece DNA hemimetilado 
Existe metilação do DNA normal, mas existe metilação anormal 
Modificações das histonas: No DNA, há octâmeros de histonas. Existem enzimas res-
ponsáveis por isso, como as HMTs (histonas metiltransferases). Dependendo da histona, 
pode condensar mais, silenciando-as (histona desacetilada) ou descondensar, ativando-
as (histona acetilada). Histonas metiladas podem tanto ser silenciadas como ativadas. As 
caudas de histonas estão sujeitas a múltiplas modificações pós-traducionais catalisadas 
por enzimas. A acetilação de histonas ocorre a partir de enzimas HATs (histonas acetil-
transferase), pode trazer mais cargas negativas, fazendo as histonas se afastarem e 
tornarem o DNA mais descondensado, ativando-o. Com a descondensação do DNA, é 
mais fácil transcrevê-lo. Com a carga negativa trazida pelo acetil, as histonas se afastam 
(cargas iguais se repelem). Como as histonas são responsáveis por ajudar que o DNA se 
mantenha enrolado, o fato delas se afastarem, quer dizer que elas não permitem que 
o DNA se enrole, tornando-se mais fácil de ocorrer a transcrição. Se ficar desacetilado, 
o DNA se enrola e ocorre silenciamento gênico. A acetilação é provisória, existem enzi-
mas que acetilam e enzimas que desacetilam. Entretanto, existem casos patológicos que 
não permitem que elas se desacetilem, deixando-as sempre descondensadas. A proteína 
quinase fosforila. 
Nutrientes, ambiente, fármacos, drogas, interações sociais afeta atividade de enzi-
mas que metilam o DNA ou modificam as histonas, que, por sua vez, alteram a expressão 
gênica. Alterando a expressão gênica, haverá fenótipos diferentes. As patologias cau-
sadas podem ser, cardiovasculares, síndromes metabólicas, obesidades, alcoolismo... 
Interações sociais: a falta de cuidado materno ou abusos na infância provocam maior 
metilação, inativando os genes de receptores de cortisol, impedindo o feedback negativo 
para o cortisol e fazendo com que estes, não respondam controladamente ao estresse 
o Processos epigeneticamente afetados 
 Diferenciação celular: Uma célula testicular e uma célula cerebral possuem o 
mesmo DNA, entretanto a ativação desse DNA é diferente. Por exemplo, ambas 
possuem SOX9, porém na célula testicular há o SRY, que ativa o SOX9, fazendo 
com que a célula testicular seja uma célula testicular. No cérebro, não existe SRY, 
portanto não existe a ativação do SOX9, fazendo com que a célula cerebral NÃO 
seja uma célula testicular. 
 Inativação do cromossomo x nas mulheres ou indivíduos com mais de um x 
 Imprinting (expressão monoalélica dependente do parente de origem): o imprinting 
quer dizer que um dos alelos do cromossomo materno OU paterno estará inati-
vados. Assim, apenas um alelo será expresso nas células. Isso ocorre com 100 
genes, mais ou menos. Porém dependendo do gene, vai ocorrer exclusivamente 
no cromossomo materno ou paterno. Geralmente se dá pela Metilação do DNA. 
Exemplo: o gene A do cromossomo 15 ficará inativo apenas na mãe (sempre) e 
o gene B do mesmo cromossomo ficará sempre inativo apenas no paterno. 
 
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 Expressão monoalélica autossômica independente do parente de origem: Podem 
estar imprintados tanto na mãe quanto no pai, num mecanismo aleatório. Isso 
causa diferenças fenotípicas em gêmeos idênticos, por exemplo. Exemplo: re-
ceptores odoríferos, algumas moléculas de adesão e genes de imunoglobulinas. 
Dessa forma, gêmeos idênticos terão capacidades odoríferas diferentes. 
 Expressão diferencial de curto e longo prazo: estímulos ambientais (poluição ou 
cigarro), drogas podem provocar modificações epigenéticas aleatórias. Essas mo-
dificações podem causar doenças adultas de origem embrionária, como obesidade, 
HAS, síndrome metabólica e doenças respiratórias. 
Dissomia uniparental: Quando há um zigoto sem o cromossomo 15 materno ou paterno, 
o zigoto faz uma tentativa de resgate, duplicando o cromossomo 15. Como consequência, 
há duas situações: ter dois cromossomos 15 do mesmo genitor. Existem vários genes no 
cromossomo 15, mas há um gene imprintado da mãe e um do pai, ou seja, se ocorre 
uma dissomia uniparental, ambos os genes virão imprintados ou ativos, tendo ausência 
ou excesso de expressão gênica. 
Síndrome de Prader-Willi: 2 cromossomos 15 maternos, dissomia uniparental materna, 
os dois genes A virão imprintados e os dois B virão ativos 
Síndrome de Angelman: 2 cromossomos 15 paternos, dissomia uniparental paterna, 
os dois genes B virão imprintados e os dois A virão ativos 
Pode ser causada pelo imprinting duplo do gene B, pela deleção do gene B materno 
que deveria ser ativo ou uma mutação no gene B materno, ou seja, seria como se não 
tivesse o gene B, causando também a síndrome. A teoria é que havia uma trissomia (2 
paternos e 1 materno ou 2 maternos e 1 paterno) e a célula “jogou um dos genes fora”, 
porém restaram 2 genes do mesmo progenitor 
 
Padrões de herança
A dominância e a recessividade se dão pela dosagem genética, ou seja, para que uma 
característica dominante seja expressa, ela não precisa estar em dose dupla. Já a 
recessiva tem essa necessidade, de forma que apenas apresentará aquela caracterís-
tica o indivíduo que apresentar dois alelos do mesmo tipo (aa). 
Na herança monogênica autossômica ambos os sexos possuem a mesma chance de 
obter a característica. Além disso, homozigose apresenta uma gravidade fenotípica 
maior. Geralmente, nas doenças, a homozigose é letal. 
Toda característica é determinada por uma questão multifatorial, além das influências 
epigenéticas 
Herança autossômica dominante 
Doenças exemplo de herança autossômicadominante são: doença de Huntington, re-
tinoblastoma, acondroplasia, hipercolesterolemia familial. 
Uma herança precisa ser herdada, portanto se nenhum dos pais possuir a condição, 
e confirmada a paternidade, há um caso de mutação “de novo”. Quando isso ocorre, o 
risco de recorrência entre os pais não afetados é muito baixo e o risco de nova mutação 
está associado à avançada idade paterna em alguns distúrbios. 
A penetrância da herança autossômica dominante é reduzida, isso quer dizer que ela 
possui uma penetrância incompleta, ou seja, existem pessoas que portam o gene, porém 
não possuem expressão do mesmo. Penetrância é a proporção de indivíduos de um 
genótipo tal, que mostram o fenótipo esperado, já que existem indivíduos que apesar de 
portar o genótipo para uma característica, não expressam a característica determi-
nada. 
Além disso, apresentam expressividade variável, ou seja, indivíduos com o mesmo 
genótipo nem sempre expressarão a mesma gravidade da característica, ex: Síndrome 
de Treacher-Collins. Outro fator na herança autossômica dominante é que pode ter um 
início tardio, que é o indivíduo portador de uma condição, mas que não a expressa até a 
idade adulta. Ex: cânceres hereditários 
Herança autossômica recessiva 
Assim como na dominante, ambos os sexos possuem a mesma probabilidade de serem 
afetados. A condição é expressa apenas em dose dupla de alelos iguais (aa). De um casal 
afetado, só nascerão indivíduos afetados. Ex: anemia falciforme, albinismo, fibrose cís-
tica e fenilcetonúria. 
Possui uma expressividade mais uniforme e geralmente manifesta-se no início da vida. 
Raramente ocorrem por mutação “de novo”. A consanguinidade é uma característica 
comum quando se há uma criança com alguma doença autossômica recessiva rara. 
Metabolismo normal da fenilalanina: A fenilalanina é obtida a partir da dieta (proteínas 
e vegetais) e possui duas vias de metabolismo. Sendo uma a partir da enzima fenilalanina 
hidroxilase, que a transformará em tirosina, resultando em catabolismo e proteínas 
endógenas. A segunda via é transformando a fenilalanina diretamente em proteínas 
endógenas. 
Metabolismo anormal da fenilalanina: Sem a presença da enzima fenilalanina hidroxi-
lase, a fenilalanina é transformada em ácido hidroxifenilacético e ácido fenilacético, res-
ponsáveis pelo atraso mental. Além de também ser transformada em proteínas endó-
genas (segunda via de metabolismo normal). O metabolismo anormal caracteriza a fenil-
cetonúria. 
Herança ligada ao X dominante 
Todos os homens portadores transmitem o gene para todas suas filhas, o que quer 
dizer que as mulheres têm mais chance de receber o alelo dominante que os homens, 
pois podem receber tanto da mãe quanto do pai, enquanto os homens possuem apenas 
a possibilidade de receber da mãe. Pode ser mais branda nas mulheres (heterozigose) e 
letal nos homens. Ex: deficiência de OTC, raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X e sín-
drome de Rett 
Herança ligada ao X recessivo 
Nesse caso é muito mais provável que homens tenham, já que o alelo deve estar em 
homozigose e, portanto, a mulher deve herdar o alelo recessivo tanto do pai quanto da 
mãe. Enquanto o homem precisa de apenas um alelo recessivo, já que possui um único 
X. A maior parte dos afetados é homem e recebeu o alelo de pais que não possuem a 
expressividade da doença, ou seja, mãe heterozigota e pai normal. Ex: daltonismo, he-
mofilia e distrofia muscular de Duchene. 
Herança ligada ao Y (holândrica) 
Apenas homens são afetados e todos os filhos de homens afetados serão afetados 
também. Ex: hipertricose auricular 
Codominância e alelos múltiplos 
Codominância ocorre quando ambos alelos são dominantes, dessa forma nenhum so-
bressai sobre o outro. Já os alelos múltiplos ocorrem quando vários alelos agem juntos 
para determinar uma mesma característica, sem ter um dominante ou recessivo 
 
 
 
 
Heranças não Mendelianas
Não são monogênicas 
Herança poligênica pura: São diversos genes, não necessariamente no mesmo “loci” 
(local) que possui efeito sobre a mesma característica. Podem aumentar ou diminuir a 
expressão de uma característica, entretanto, geralmente possuem efeito aditivo sobre 
a característica. Ex: determinação da cor da pele e cor do olho (genes mais importantes 
na determinação da cor do olho são: OCA2 e HERC2). 
Herança multifatorial: Além de envolver vários genes, envolvem fatores ambientais 
também. Estão envolvidas tanto características normais como altura, peso e personali-
dade, como características patológicas como diabetes, HAS, glaucoma e câncer. O fe-
nótipo desse tipo de herança é medido a partir da contribuição da genética, do ambiente 
familiar e de fatores externos. É possível determinar um maior risco de recorrência de 
uma determinada característica, quando mais de um membro da família possui. Quanto 
mais grave for a malformação maior será o risco de recorrência, além de sofrer o 
efeito limiar genotípico. O efeito de limiar é responsável por separar a população, já que 
as características multifatoriais não ocorrem de maneira contínua na população; assim, 
a população é separada em normais e anormais. Já o limiar genotípico é a quantidade 
mínima de genes necessários para que a característica seja expressa em um determi-
nado ambiente, pois a característica multifatorial é feita tanto a partir de poligenes 
quanto de fatores ambientais. Ex: defeitos de fechamento do tubo neural - separam a 
população em normal e anormal, além de ser causada por inúmeros defeitos gênicos. 
Doença mitocondrial x herança mitocondrial: A doença mitocondrial pode ter qualquer 
padrão de herança, sendo autossômico ou ligado ao sexo, ou herança materna para 
mutações do mtDNA. Podem ser causadas por mutações no genes do núcleo (DNA 
nuclear) ou no DNA mitocondrial (mtDNA). São o grupo mais comum de distúrbios meta-
bólicos herdados. A herança mitocondrial é sempre materna, os indivíduos afetados 
podem ser de ambos os sexos, na mesma proporção. Apesar das doenças mitocondriais 
serem capazes de ter qualquer tipo de padrão de herança, ainda é necessário levar-se 
em conta a possibilidade de haver heteroplasmia, pois isso pode resultar proles que 
podem ter níveis marcadamente diferentes de heteroplasmia do que sua mãe. O DNA 
mitocondrial sofre uma diluição durante a formação da célula germinativa, seguido de 
uma replicação seletiva dos genomas presentes no DNA mitocondrial. Ou seja, cada célula 
haverá uma linhagem diferente de DNA mitocondrial. Quanto mais mutações de mtDNA 
 
Carolina Pretti – TXIV A 
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tiver, mais grave será a expressão da doença, a partir do limiar de heteroplasmia (nú-
mero mínimo de mitocôndrias mutantes para que o indivíduo desenvolva a doença). 
→ Heteroplasmia: mistura de duas ou mais linhagem de mitocôndrias. 
→ Homoplasmia: uma única linhagem de mitocôndrias. 
Expansão de nucleotídeos: É uma sequência de nucleotídeos que, por mutação, passa 
a se repetir. Pode aumentar de geração em geração e quanto maior o número de 
repetições, mais precoce e grave são os sintomas da doença (antecipação gênica). Po-
dem ser de trinucleotídeos, tetra, penta e até dodecanucleotídeos. Essa expansão pode 
causar ganho de função (doença de Huntington) e perda de função (síndrome do X frágil). 
o Síndrome do X frágil: uma doença ligada ao X recessiva, com maioria dos homens 
afetados e é consequência da perda de função causada pela expansão. Causa de-
ficiência mental, macrorquidia e face alongada. Possui uma fragilidade no braço longo 
do cromossomo X (aumentado de repetições CGG). É a segunda maior causa de 
deficiência mental. 
o Doença de Huntington: atrofia do núcleo caudado e do putamen. Causa declínio cog-
nitivo, dificuldades comportamentais, incoordenação e distonia. Causado pela expan-
são de CAG no gene da huntingtina. Normalmente, ela é uma proteína citoplasmática; 
entretanto, quando mutada é uma proteína nuclear que regula a ação de fatores 
de transcrição, além de atuar na autofagia. De 36-40 repetições,possui uma pe-
netrância incompleta; acima de 41 possui penetrância completa e acima de 60, há 
antecipação gênica. 
o Dissomia uniparental: segmentos homólogos são originários de somente um dos pais. 
Resulta de uma não disjunção miótica, com isso o organismo tenta corrigir o erro, 
duplicando o que não tinha ou eliminando o excesso. Pode ser uma isodissomia 
(mesmo cromossomo duplicado) ou heterodissomia (homólogos de um único genitor). 
Quando há um erro de disjunção meiótica, uma das células-filha será heterodissô-
mica e a outra será isodissômica, pois se uma não separa, a outra não terá nada. 
O caso de dissomia vai depender de qual célula será fecundada posteriormente. 
Pode ser que a dissomia não cause nenhuma alteração. Entretanto, ela pode causar 
anormalidade por Imprinting genômico (que é a ativação diferencial dos genes, de-
pendendo do genitor). 
o Imprinting genômico: é um processo normal, em que um gene ou vários são marca-
dos bioquimicamente com informações sobre sua origem, e assim, serão ativados 
ou inativados, enquanto o do outro genitor terá a conformação inversa, para que a 
célula mantenha seu funcionamento normal. A ativação e inativação desses genes 
ocorre por meio da metilação. Alguns genes podem sofrer metilação ao serem 
transmitidas durante a meiose materna ou paterna, o que determinará a função 
do gene. Ao ter uma dissomia uniparental, os genes homólogos do outro cromossomo 
sofrem metilação e suas funções são perdidas. Os defeitos de imprinting mais 
comuns são a Síndrome de Angelman e síndrome de Prader-Willi
Genética do câncer
Tumores benignos: A maioria dos tumores primários são benignos e não causam danos 
ao hospedeiro, exceto em raros casos onde a expansão dessa massa celular localizada 
pressione algum órgão ou tecido vital. Alguns tumores benignos podem causar problemas 
clínicos devido à liberação de altos níveis hormonais. Exemplos: adenoma (atinge glându-
las), lipoma, ependinoma (atinge células ependimárias), papiloma (atinge epitélios), con-
droma (atinge cartilagem) 
Tumores malignos (câncer): é o crescimento descontrolado das células. Podem causar 
metástase; fibrosarcoma, carcinoma, leiomiosarcoma 
o Tecido epitelial: revestimento (carcinoma) e glandular (adenosarcoma) 
o Tecido conjuntivo: propriamente dito (fibrbosarcoma), adiposo (liposarcoma), carti-
laginoso (condrosarcoma), ósseo (osteosarcoma) e sanguíneo (leucemias e linfomas) 
- SARCOMAS 
o Tecido muscular: estriado (rabdomiosarcoma) e liso (leiomiossarcoma) 
o Tecido nervoso: neuroblastoma e gliomas 
o Tecido sanguíneo: leucemia ou linfomas 
O câncer é o conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento 
desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se 
(metástase) para outras regiões do corpo. Para que haja câncer a mutação tem que 
ser em genes que vão estar envolvidos na multiplicação celular, os que estimulam a 
divisão (ganho de função) ou os que inibem a divisão (perda de função) 
Pode ter causas externas, relacionam-se ao meio ambiente e aos hábitos ou costumes 
próprios de um ambiente social e cultural, possuem maior incidência ou internas, gene-
ticamente pré-determinadas, estão ligadas à capacidade do organismo de se defender 
das agressões externas. 
O câncer é uma doença genética, embora seja complexo e fatores não genéticos e 
ambientes desempenham claramente um papel em muitas etapas do processo neoplá-
sico. Ao contrário de outras doenças em que uma única mutação causa a doença, ne-
nhum único defeito gênico vai “causar” câncer. As células dos mamíferos têm diversos 
meios de proteção contra os efeitos letais das mutações, somente quando diversas 
mutações ocorrem um câncer invasivo se desenvolve. Assim, é melhor pensar em mu-
tação em genes que contribuem para tumorigênese em vez de causar câncer. 
“Todo câncer pode ser considerado genético, mas nem todo é hereditário” 
Por alterações genéticas entende-se mutações (alterações na sequência de nucleo-
tídeos do DNA) ou causas epigenéticas (alterações na expressão de determinados ge-
nes) presentes em algumas células somáticas do indivíduo. Por causas hereditárias en-
tende-se as alterações herdadas pela linhagem de células germinativa, ou seja, altera-
ções presentes em todas as células do indivíduo. 
Toda célula tem um ciclo celular, que é dividido em duas etapas, uma fase em que ela 
está se dividindo (mitose – exceção para células germinativas que fazem meiose) e 
outra que não está se dividindo (interfase – fases S, G1 e G2). Quando ela não está se 
dividindo ela está exercendo suas funções. 
As células sabem que tem que se dividir por meio de uma sinalização, que geralmente 
vem em forma de hormônio ou em fator de crescimento e se ligam em receptores 
específicos na fase G0 para começar sua divisão. 
Na fase G0 a partir das ciclinas ligadas a CDK (quinase dependente de ciclina) a fase 
passa a ser G1, realizando produção de proteínas e enzimas necessárias para a divisão 
celular 
Em G1 a célula se prepara para se dividir e assim ocorre o acúmulo de enzimas de 
multiplicação. A fase S é dedicada para replicar o DNA. Assim que duplicar, há uma 
checagem para ver se não houve nenhum erro, mas se ocorrer, o ciclo é interrompido 
ou faz com que a célula morra, a proteína P53 funciona como uma barreira, pois induz 
a apoptose de células que apresentam algum erro. Se estiver tudo certo entramos no 
processo de divisão. Os neurônios e células musculares cardíacas nunca saem da fase 
G0. 
Assim, ocorre uma cascata de sinalização intracelular: fator de crescimento → re-
ceptor do fator de crescimento → proteínas de transdução de sinal → fator de 
transcrição 
No queratinócito o sinalizador se chama EGF e o receptor se chama EGRF e é uma 
proteína quinase, quando o ligante se liga a EGRF quinase se fosforila, ficando ativo, e 
passa a ter capacidade de fosforilar outras proteínas numa cadeia, terminando na 
fosforilação de um fator de transcrição (capaz de reconhecer um enhancer e de se 
ligar ao DNA, ativando o processo de transcrição), este fator de transcrição vai ativar 
o gene de produção da ciclina, que vai se ligar ao CDK e dispara o ciclo de divisão celular 
Fator de transcrição: qualquer proteína que tem a capacidade de se ligar ao DNA e 
que ativa a transcrição 
Ciclina/CDK (ciclin depentent kinase): proteínas capazes de fosforilar; depende de 
ciclina. Um receptor que é proteína quinase, fosforila o seu ligante, que ao se fosforilar 
podem fosforilar outros fatores. Ao fosforilar um fator de transcrição (proteína capaz 
de se ligar ao DNA; reconhece os enhancers). O complexo ciclina-CDK faz com que se 
inicie o ciclo celular. 
Proteína P53: induz apoptose ou bloqueia ciclo celular para evitar que erros do DNA 
não se propague (mecanismos de defesa) 
Alterações gênicas de genes relacionados à multiplicação celular 
o Protooncogeneses: codifica proteínas que estimulam a proliferação celular ou inibem 
a apoptose (fator de crescimento, receptor do fator de crescimento, proteína de 
transdução do sinal, fator de transcrição). São “aceleradores”. Possuem alteração 
dominante (basta um gene alterado). Para acelerar demais: mutação com ganho de 
função ou ativação epigenética (DNA desmetilado, ou acetilação de histonas) 
 Mutação no protooncogene passa se chamar oncogenes: 
 Mutação missense: altera um aminoácido; há ganho de função → hiperativa 
 Mutação na região regulatória: altera um nucleotídeo; há hipercodificação → 
superprodução 
 Amplificação do gene: aumento de cópias de um determinado gene 
 Translocação cromossômica: gene atua sobre o controle do promotor de outro 
gene. Proteína de fusão: quando há uma combinação de duas proteínas codifi-
cadas por genes diferentes 
o Genes supressores de tumor: codificam proteínas que inibem a proliferação celular 
ou estimulam a apoptose (p53, BRCA1, BRCA2, Rb). São “freios”. Possuem alteração 
recessiva (ambos os genes devem ser afetados). Para não ter freio: mutação com 
 
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perda de função ou silenciamento epigenético (metilação do DNA ou desacetilação 
de histonas) 
 Mutação no gene supressor de tumor passa se chamar gene supressor de tu-
mor mutado 
 Mutação missense: perda de função 
 Translocação: resulta numa proteína truncada 
 Deleção ou inserção: alteram a sequência dos aminoácidos, levando a uma perda 
de material genético 
o Genes de reparo de DNA: São proteínas que reparam o DNA. Diminuem a taxa de 
mutação. Quanto mais a célula se multiplica, maior chance de ocorrem mutações 
espontâneos. Perda de função: aumenta a taxa de mutação nos protoncogenes ou 
nos genes supressores de tumor. Possuem alteração recessiva (ambos os genes 
devem ser afetados) 
Mutações 
As mutações podem ser: 
o Espontânea: replicação do DNA 
o Hereditária: germinativa 
o Induzida: fatores físicos (raio X, raio UV); químicos (conservantes, agrotóxicos); bio-
lógicas (vírus HPV, hepatite; bactérias como cepas de H. pillori; parasitas) → único 
tipo de mutação que pode ser evitada 
o Pontual: altera um nucleotídeo (missense, nosense e frameshift) 
As mutações podem ocorrer em: 
o Células somáticas: ocorrem em tecidos não germinativos e não são herdáveis 
o Células germinativas: estão presentes nos gametas (gônadas). É passada para os 
descendentes, logo se houver uma mutação nestas células a chance de os filhos 
terem a mesma mutação é de 100%. De geração em geração 50% da prole tem 
chance de herdar (meiose) 
A mutação está em todas as células, contudo, o gene está ativo apenas em alguns 
tecidos 
Patógenos 
Quase 20% de todos os cânceres podem ser atribuídos a organismos patogênicos, 
as infecções resultam na desregulação da expressão gênica tanto por mecanismos 
genéticos quanto epigenético. Outra característica dos cânceres induzidos por patóge-
nos é a ocorrência de inflamação crônica devido à ativação dos braços inatos e adapta-
tivos do sistema imunológico. 
Vírus tumorais: HPV, EBV, HBV e HCV, HTLV-1, KSHV 
Oncovírus são necessários, mas não suficientes para desenvolvimento do câncer (10-
12% dos cânceres humanos são causados por infecções oncovirais e 80% destas ocor-
rem no mundo em desenvolvimento) 
O câncer aparece no contexto de infecção crônica muito tempo após a infecção 
aguda. O sistema imune pode ter papel protetor ou deletério, alguns cânceres causados 
por vírus aparecendo no contexto de imunossupressão e outros com inflamação crônica 
Epigenética 
 
Genoma do câncer 
Mutações condutoras = “drivers”: mutações que conferem vantagem de crescimento 
na célula a qual a mutação ocorreu 
Gene driver: protooncogenes, GST (ex: p53), gene de reparo do DNA – pode sofrer 
mutações drivers ou passenger. Se temos uma mutação com perda de função em um 
protooncogene, temos, portanto, uma mutação passenger em um gene driver 
Mutações passageiras = “passenger”: mutações não sujeitas à seleção positiva. Biolo-
gicamente neutras ou não conferem vantagem de crescimento 
Gene passenger: não está relacionado à proliferação das células (ex: gene da quera-
tina) – pode sofrer mutação passenger 
Tumores sólidos mais comuns (cólon, mama, cérebro): em torno de 33 a 66 genes 
com mutações, 95% mutações pontuais (afeta um único nucleotídeo) e 5% de deleções 
e inserções 
Tumores discrepantes (melanoma, pulmão): em torno de 200 mutações, principal-
mente envolvidos com fatores mutagênicos (obs: um câncer de pulmão num fumante 
tem 10x mais mutações) 
Tumores pediátricos: de 6 a 9 mutações, precisa de menos mutações, pois se multi-
plicam em grandes quantidades naturalmente 
Mutações no câncer 
Total de alterações que afetam genes codificadores de proteínas em tumores sele-
cionados. Número médio e os tipos de alterações genômicas por tumor, incluindo substi-
tuições de base única (SBS), pequenas inserções e deleções (indels), amplificações e 
deleções homozigóticas, tal como determinado por estudos de sequenciamento de todo 
o genoma. Para colorretal, mama e câncer ducto pancreático e meduloblastomas, trans-
locações também estão incluídas. 
Podem ser: 
o Substituições de base única: 
 Mutação missense: troca de um nucleotídeo vai causar alteração de um aminoá-
cido, dependendo do local dessa proteína pode haver ganha ou perda de função 
 Nonsense: troca de um nucleotídeo vai inserir um stop códon precoce, causando 
perda de função 
 Inserção/deleção: mudança da janela de leitura, provavelmente mutação frame 
shift, causando perda de função 
 Silenciosa 
o Inserção ou deleção de pequenos ou grandes fragmentos do DNA, rearranjo do 
DNA, aumento do número de cópias (amplificação), redução do número de cópias 
(deleções), aneuploidias, aquisição de sequências exógenas (vírus) e mudanças epi-
genéticas 
O P53 é considerado guardião do genoma. O TP53 (17p13) é segundo principal gene 
supressor de tumor descoberto. Mutado em, aproximadamente, 50 % dos tumores 
humanos. 
Mutagênese aumentada: quando a célula perde TP53 ela também perde o controle 
do ciclo celular que é necessário para reparo do DNA lesado  aumento de células com 
mutações 
Perda da apoptose: importante ativador da morte celular programada → muitas 
células falham em entrar em apoptose em resposta a lesões no DNA. 
Grande prevalência em câncer de: ovário, esôfago, colo reto, cabeça e pescoço, pân-
creas, pulmão, pele, entre outros. 
Mutações drivers e passengers 
Os oncogenes são definidos como genes condutores nos quais as mutações conduto-
ras são ativantes ou resultam em novas funções. Tendem a ser afetados por amplifi-
cações ou mutações missense: mutações driver (condutoras) podem ser herdadas; 
exemplos clássicos incluem mutações BRCA1 e BRCA2 em câncer de mama e ovário 
familiar em mutações de APC em polipose adenomatosa familiar 
Os genes supressores de tumor são genes condutores nos quais as mutações con-
dutoras são inativantes ou resultam em perda de função. Tendem a ser afetados por 
deleções ou mutações nonsense ou frameshift 
Os genes de estabilidade e de reparo de DNA, diminuem a frequência de mutações 
aleatórias no DNA, são responsáveis por reparar erros durante a replicação normal do 
DNA ou mesmo erros induzidos por exposição à agentes mutagênicos., reparam erros 
em grandes processos como a recombinação e segregação cromossômica. Os produtos 
destes genes mantêm alterações genéticas à uma taxa mínima. As mutações reduzem 
a atividade do produto gênico ou inativam ou provocam mutações nos outros genes 
(protooncogenes e supressores de tumor) em alta taxa 
Heterogeneidade tumoral 
Várias amostras de sítios primários e metastáticos do tumor de 4 pacientes com 
carcinoma renal, antes e após o tratamento. Cerca de dois terços das mutações que 
foram encontradas em biópsias individuais não foram uniformemente detectável em 
todas as regiões da amostra de tumor do mesmo paciente. 
Um perfil gene “prognóstico favorável” e um perfil genético “prognóstico desfavorá-
vel” foram expressos em diferentes regiões de um mesmo tumor. Assim, uma única 
biópsia do tumor, o padrão de diagnóstico do tumor e a pedra angular de decisões em 
medicina personalizada, não pode ser considerada representativa da paisagem de anor-
malidades genômicas em um tumor. 
Intratumoral: heterogeneidade entre as células do tumor primário. 
 
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Intermetastática: heterogeneidade entre as diferentes lesões metastáticas em um 
mesmo paciente. No caso aqui ilustrado, cada uma metástase foi derivada de um sub-
clone diferente. 
Intrametastática: heterogeneidade entre as células de cada metástase desenvolve-
se quando as metástases crescem. 
Inter-paciente: heterogeneidade entre os tumores de diferentes pacientes. As mu-
tações nas células fundadoras dos tumores destes dois pacientes são quase completa-
mente. 
Diagnóstico de câncer geralmente é baseado em amostragem do tumor por biópsia 
ou punção aspirativa por agulha fina que inevitavelmente captura apenas uma pequena 
fração de todas as células do tumor e, portanto, não pode ser representativade todos 
os subclones (representado por células de diferentes cores). A análise destas biópsias, 
que provavelmente amostra os clones predominantes, é utilizada para guiar decisões de 
tratamento. Se for bem-sucedido, o tratamento elimina o clone dominante, mas os clones 
que são resistentes à terapia (representado por células amarelas) são selecionadas 
positivamente a progressão da doença. 
Metástases distantes podem surgir a partir de células que disseminam cedo durante 
o desenvolvimento do tumor, antes do tratamento, ou mesmo no momento do diagnós-
tico, ou pode desenvolver-se a partir de clones que sobreviveram ao tratamento inicial. 
Portanto, a composição clonal de lesões metastáticas pode diferir significativamente do 
da amostra do tumor primário, e tratamentos que são desenhados de acordo com as 
análises da amostra inicial de diagnóstico podem ser ideais para o tratamento da doença 
metastática.