Melanogênese e seus adendos

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Gabrielle França, CESUPA 2021 
Introdução 
É um processo complexo em que a melanina, 
principal pigmento biológico envolvido na 
pigmentação cutânea, é formada. A coloração 
da pele humana é percebida na epiderme, onde 
os melanócitos estão localizados e dentro deles 
os melanossomos: organelas intracelulares 
especializadas similares aos lisossomos, 
principalmente por conterem as mesmas 
proteínas estruturais. Com a exposição à 
radiação ultravioleta (UV), a Melanogênese é 
aumentada pela ativação de uma enzima chave: 
a tirosinase*. 
* É uma glicoproteína localizada na membrana dos 
melanossomos, estruturalmente, a tirosinase possui um 
domínio catalítico voltado para o interior do melanossomo, 
seguido de um pequeno domínio transmembrana e um 
domínio voltado para o citoplasma. 
Processo 
O elemento inicial do processo biossintético 
da melanina é a tirosina, um aminoácido 
essencial. A tirosina sofre atuação química da 
tirosinase, complexo enzimático cúprico-
proteico, sintetizado nos ribossomos e 
transferido, através do retículo endoplasmático 
para o Aparelho de Golgi, sendo aglomerado 
em unidades envoltas por membrana, ou seja, 
os melanossomos. 
O papel da tirosinase é o de catalisar as duas 
primeiras reações da Melanogênese: Em 
presença de oxigênio molecular, a tirosinase 
oxida a tirosina em dopa (dioxifenilalanina) e 
esta em dopaquinona. A partir desse momento, 
a presença ou ausência de cisteína determina 
o rumo da reação para síntese de feomelanina 
ou eumelanina. 
 
Na ausência de cisteína (glutationa), a 
dopaquinona é convertida em ciclodopa 
(leucodopacromo) e esta em dopacromo. Há 
duas vias de degradação de dopacromo: uma 
que forma DHI (dopa,5,6 diidroxiindol) em 
maior proporção; e outra que forma DHICA (5,6 
diidroxiindol-2-ácido carboxílico) em menor 
quantidade. A tirosinase relacionada à proteína 
1 (Tyrp 1) parece estar envolvida na catalisação 
da oxidação da DHICA à eumelanina. 
Por outro lado, na presença de cisteína, 
dopaquinona rapidamente reage com tal 
substância para gerar 5-S-cisteinildopa, e, em 
menor proporção, a 2-S-cisteinildopa. Logo, as 
cisteinildopas são oxidadas em intermediários 
benzotiazínicos e, finalmente, produzem 
feomelanina. 
 
O receptor de melanocortina do tipo 1 (MC1-
R) controla a taxa de eumelanina e de 
feomelanina, dentro dos melanossomos. Essa 
proporção representa um importante 
determinante da sensibilidade solar no ser 
humano. 
Após a melanina ser sintetizada, os 
melanossomos com o pigmento, são injetados 
no interior dos queratinócitos, da unidade 
epidérmicomelânica correspondente, pelos 
prolongamentos dendríticos dos melanócitos, e 
tendem a distribuir-se no citoplasma de forma 
a protegê-lo das radiações ultravioleta. 
 
 
 
 
 
 
Sendo assim, a melanogênese apresenta três 
passos distintos e importantes: o passo inicial é 
a produção de cisteinildopa, que continua tão 
intensa quanto for à quantidade de cisteína 
presente; o segundo passo é a oxidação da 
cisteinildopa para formar feomelanina; o 
terceiro é a produção de eumelanina, onde 
somente tem início, após a maioria de a 
cisteinildopa ser deletada. 
Melanossomos 
A síntese de melanina ocorre exclusivamente, 
nos melanossomos, sendo dependente de 
vários genes. Essas organelas desenvolvem-se 
em uma série de estágios morfologicamente 
definidos, desde estruturas despigmentadas 
(estágio I) até organelas listradas repletas de 
melanina (estágio IV). A diferença fenotípica 
fundamental entre as raças mais pigmentadas e 
menos pigmentadas não reside na produção de 
melanina ou no número de melanócitos, mas, 
principalmente, na qualidade de seus 
melanossomos. 
Os melanossomos nos indivíduos negros são 
maiores e mais maduros do que nos brancos e 
são armazenados mais como unidades do que 
como grupamentos. Nos queratinócitos, a 
degradação dos melanossomos maiores é 
retardada, o que também contribui para os 
níveis mais altos de pigmentação cutânea, 
nesses casos. Os processos, aos quais se levam 
a essa diferença de comportamento, precisam 
ser melhores elucidados. 
Nos melanossomos da pele normal, a 
melanina é extremamente densa, sendo um 
polímero nitrogenado, insolúvel e de alto peso 
molecular, formando um pigmento que, além 
de dar cor à pele, desempenha função 
protetora, filtrando e absorvendo as RUV. 
Desempenha, portanto, um importante papel 
fotoprotetor contra danos da RUV, como 
evidenciado por uma inversa correlação entre o 
conteúdo de melanina da pele humana e a 
incidência de carcinomas de pele e melanomas. 
 
Tipos de melanina 
A taxa das duas é determinada por um 
balanço de variáveis: expressão de enzimas 
pigmentares, disponibilidade de tirosinase e 
agentes redutores específicos da célula. 
Os principais fatores reguladores para a 
quantidade e qualidade da melanina, produzida 
pelos melanócitos, incluem: RUV, α-MSH 
(hormônio estimulante de melanócitos do tipo 
α ou melanocortina), ASP (proteína sinalizadora 
AGOUTI) e MC1-R. 
 
OBS: melanina, per se, também possui uma 
ação na homeostase oxidativa da pele: a 
eumelanina é capaz de sequestrar e quelar 
radicais livres derivados de oxigênio e de 
carbono, ao passo que a feomelanina não 
possui estas habilidades e, ainda, é capaz de 
gerar radicais livres na presença de UV. A 
melanina, por sua carga negativa, é capaz de se 
ligar a aminas e a metais pesados. 
EUMELANINA 
- Polímero marrom, alcalina e insolúvel; 
- Absorve e dispersa a luz UV, atenuando sua 
penetração na pele e reduzindo os efeitos 
nocivos do sol (Fotoproteção); 
- Menos predisposição à lesão; 
- Maior concentração em peles escuras. 
Feomelanina 
- Polímero alcalino, solúvel e amarelado; 
- Potencial gerador de radicais livres em 
resposta a raios ultravioleta (Fotoproteção); 
- Maior predisposição a lesões; 
-Maior concentração em pele clara. 
Hormônios e genes 
Em experimentos, injeções de α-MSH e β-
MSH nos indivíduos humanos levaram a um 
escurecimento da pele, tanto que isso resultou 
na elevada Melanogênese, dentro dos 
melanócitos epidérmicos, e aumentou o 
transporte dos melanossomos, derivados de 
melanócitos, para os queratinócitos, sem a 
necessidade de exposição à RUV. A 
hiperpigmentação cutânea foi também 
observada, quando indivíduos humanos foram 
injetados com altas doses de hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH). 
O hormônio estimulante de melanócitos do 
tipo α ou melanocortina (α-MSH), que é 
derivado da clivagem proteolítica da 
proopiomelanocortina (POMC) na glândula 
pituitária. Queratinócitos humanos são capazes 
de sintetizar α-MSH e β-MSH, em quantidades 
fisiológicas. O α- MSH e também produzido em 
melanócitos e células de Langerhans. 
 Evidencias indicam que estes hormônios tem 
um papel parácrino, na regulação das funções 
dos melanócitos. Mais de 120 genes tem sido 
identificados e parecem regular a pigmentação, 
porem, os efeitos do α-MSH são mediados pelo 
MC1-R, o qual e expresso na superfície dos 
melanócitos, sendo considerado o ponto chave 
para pigmentação. 
O α-MSH sinaliza, através do MC1-R, 
ativando a adenilciclase (AC) e aumentando a 
adenosina monofosfato cíclico (AMPc) 
intracelular, resultando em produção do 
pigmento escuro de eumelanina. 
Se o MC1-R esta envolvido em outras vias 
sinalizadoras, ainda permanece desconhecido, 
mas a ativação do MC1-R influencia as 
quantidades relativas de feomelanina e 
eumelanina produzidas, sendo sua perda de 
atividade, associada a cabelos vermelhos ou 
amarelos. 
 
O gene murino AGOUTI, o qual foi 
recentemente clonado, esta localizado no 
cromossomo 2 e codifica a proteína ASP, 
composta por 131 aminoácidos, e age como 
antagonista competitivo de MC1-R, 
bloqueando sua ativação pelo α-MSH. A 
feomelanogenese pode ser estimulada por um 
tratamento in vitro com ASP recombinante 
purificada. 
 
 
Fototipos de pele- Fitzpatrick 
A mais famosa classificação dos fototipos 
cutâneos é a criada em 1976 pelo médico 
norte-americano Thomas B. Fitzpatrick. Ele 
classificou a pele em fototipos de um a seis: 
 
Contextualizações 
COR DO CABELO: Cor natural do cabelo é 
produzida a partir de pequenos grânulos de 
pigmento - melanina - encontrados dentro da 
camada fibrosa - córtex do cabelo. Luz penetra 
nas camadas translucidas da cutícula, alguns 
dos quais são refletidos de volta ao olho. A cor 
que percebemos depende do que luz é refletida 
de volta; o tipo, quantidade e mistura dos dois 
pigmentos encontrados dentro de cabelo 
natural determinam a cor visualizada. A 
combinação da eumelanina e feomelanina 
criam a cor natural do cabelo e a concentração 
determina a profundidade. 
VITILIGO: O vitiligo é uma doença 
caracterizada pela perda da coloração da pele. 
A doença é caracterizada por lesões cutâneas 
de hipopigmentação, ou seja, manchas brancas 
na pele com uma distribuição característica. O 
diagnóstico do vitiligo é essencialmente clínico, 
pois as manchas hipopigmentadas têm, 
geralmente, localização e distribuição 
características. A biópsia cutânea revela a 
ausência completa de melanócitos nas zonas 
afetadas, exceto nos bordos da lesão, e o 
exame com lâmpada de Wood pode ajudar na 
detecção da doença em pacientes de pele 
branca. 
ALBINISMO: O albinismo oculocutâneo é uma 
desordem genética na qual ocorre um defeito 
na produção da melanina, pigmento que dá cor 
a pele, cabelo e olhos. A mutação envolvida 
determina a quantidade de melanina produzida, 
que pode ser totalmente ausente ou estar 
parcialmente presente. Devido à deficiência de 
melanina, pigmento que além de ser 
responsável pela coloração da pele, a protege 
contra a ação da radiação ultravioleta, os 
albinos são altamente suscetíveis aos danos 
causados pelo sol. Apresentando 
frequentemente, envelhecimento precoce, 
danos actínicos e câncer da pele, ainda muito 
jovens. 
CLAREAMENTO: Existe uma variedade de 
produtos comercialmente disponíveis para o 
clareamento cutâneo. Clinicamente, estes 
produtos também são utilizados para o 
tratamento de desordens hiperpigmentares, 
tais como o melasma. Existem várias 
substâncias que podem reduzir o nível de 
pigmentação da pele. Os principais mecanismos 
de atuação destas substâncias residem na 
inibição da síntese de melanina. 
A tirosinase é o alvo mais comum para o 
clareamento cutâneo. A hidroquinona age por 
se ligar às histidinas do domínio ativo da 
tirosinase, além de induzir à geração de 
espécies reativas de oxigênio, as quais 
danificam lipídeos e proteínas como a própria 
tirosinase; um dos substitutos é o arbutin que 
inibe a tirosinase por ligação competitiva e 
reversível; há também os ácidos: kójico e 
azeláico produzidos por microrganismos, eles 
agem prevenindo a interação da tirosina com a 
tirosinase, funcionando como um inibidor 
competitivo. 
Outros modos de fazer o clareamento são: 
evitar o transporte da melanina para os 
queratinócitos; descamar essas células com 
melanina já retida, uso de antioxidantes.