Diretrizes-oncológicas-2_Parte16

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Capítulo
16
CÂNCER DE PÂNCREAS 
Daniel da Motta Girardi
Gustavo dos Santos Fernandes
Patricia Izetti
Ricardo de Alencar Vilela
INTRODUÇÃO 
O pâncreas apresenta funções exócrinas e endócrinas, e 95% dos tumores malignos 
se originam do pâncreas exócrino. Adenocarcinoma é o principal tipo histológico e será 
tema deste capítulo. Dentre os tumores exócrinos, 90% têm origem no ducto pancreático, 
e 85% deles são adenocarcinomas ductais. Entre os tipos histológicos menos frequentes, 
estão o carcinoma de células acinares, o pancreatoblastoma, o carcinoma sólido pseudo-
papilífero e o cistoadenocarcinoma seroso.1 As neoplasias endócrinas do pâncreas serão 
abordadas em capítulo específico.
O câncer de pâncreas é a neoplasia mais letal do trato gastrointestinal. No momento 
do diagnóstico, menos de 20% dos casos são ressecáveis; os demais são irressecáveis ou 
metastáticos.2 A detecção precoce e o tratamento cirúrgico são as únicas opções curativas, 
porém as taxas de recorrência beiram os 80%, e a sobrevida global (SG) em cinco anos 
para esses pacientes é de apenas 14%.2 Apenas 20% a 30% das recorrências são locais; 
a maioria recorre sistemicamente.3 No cenário metastático, ou de neoplasia inoperável, 
a doença é fatal e mesmo com a incorporação de novas drogas nas últimas décadas, a 
sobrevida mediana permanece inferior a um ano.4
O tabagismo é um dos principais fatores de risco para o câncer de pâncreas. Es-
tima-se que 26% a 30% dos casos estejam relacionados ao tabagismo.5 O risco de de-
senvolvimento da doença também aumenta com a idade: 80% dos casos ocorrem em 
pacientes entre 60 e 80 anos; raramente ocorre antes do 40 anos de idade.5 A obesidade 
[índice de massa corporal (IMC) > 30] também aumenta o risco em 2,08 vezes em re-
lação a pessoas com IMC < 25.5 Diabetes, tanto do tipo I quanto do tipo II, aumenta 
em cerca de duas vezes o risco desenvolver a doença.5 Outros fatores com resultados 
contraditórios em estudos são a infecção por Helicobacter pylori (H. pylori) e a ingestão 
excessiva de carne processada.5
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS228
Cerca de 5% a 10% dos casos podem estar relacionados a uma causa hereditária.5 
Indivíduos com pelo menos dois parentes de primeiro grau com câncer de pâncreas têm 
o dobro de risco de desenvolvimento da doença.5 Além disso, várias síndromes familiares 
estão associadas com câncer de pâncreas, sendo as principais: síndrome de Lynch, síndro-
me de Peutz-Jeghers, mutações do BRCA2, síndrome de Li-Fraumeni, síndrome familiar 
atípica do múltiplo melanoma mole e adenoma familiar polipoide.5 
EPIDEMIOLOGIA 
O câncer de pâncreas é responsável por 2% das neoplasias malignas e corresponde 
a 4% do total de mortes por essa doença. Em cerca de dois terços dos casos, o tumor aco-
mete a cabeça pancreática e em um terço, o corpo e a cauda.6
Os casos de câncer de pâncreas têm aumentado com o passar dos anos, sendo re-
gistrado um aumento de 87% da estimativa de incidência ao longo do período de 2005 
a 2012. Foram estimados, para 2012, 6.284 casos, atingindo de maneira semelhante ho-
mens e mulheres (51% dos casos ocorrem em homens).7 A incidência estimada da doença 
varia de acordo com a idade, passando de 10 casos para cada 100.000 habitantes entre os 
40 e 50 anos para 116 para cada 100.000 habitantes acima dos 80 anos.6 As maiores taxas 
de incidência foram encontradas nas regiões Sul e Sudeste, seguidas pelo Centro-Oeste e, 
finalmente, pelo Nordeste e Norte.7
EXAMES PARA ESTADIAMENTO 
 � Tomografia computadorizada (TC) de abdome: além de estadiamento, permite 
definir a ressecabilidade do tumor (acurácia de 80% a 90%).8 O exame trifásico 
(fase arterial, arterial tardia e venosa) é a modalidade mais indicada com sensi-
bilidade de 89% a 97%.9 
 � Ressonância nuclear magnética (RNM): pode ser utilizada na impossibilidade 
de realização do exame tomográfico. Parece ter auxílio na detecção de lesões 
pequenas que têm a visualização mais difícil pela tomografia.9 
 � Tomografia por emissão de pósitrons (PET) e tomografia por emissão de pósi-
trons/tomografia computadorizada (PET/CT): vêm sendo usadas de manei-
ra crescente para diagnóstico e estadiamento, porém ainda não são usadas de 
rotina. A PET/CT é mais sensível do que a PET sozinha e pode auxiliar na 
detecção de doença metastática inicial.9 O estudo PET-PANC, apresentado na 
Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) em 2016, demonstrou sen-
sibilidade de 92,7% e especificidade de 75,8% para o diagnóstico. Além disso, 
foi associado à melhora do estadiamento, evitando uma ressecção fútil em 20% 
dos pacientes com intenção cirúrgica inicial. Nesse trabalho, a análise de custo-
-efetividade se mostrou favorável para a realização de PET para diagnóstico e 
estadiamento do câncer de pâncreas.10 
 � Ultrassonografia endoscópica (EUS): não é necessária de rotina, sendo empre-
gada de forma complementar à TC de abdome para melhor avaliação de inva-
são vascular e/ou de linfonodos. Pode auxiliar também na realização de biópsia 
durante a investigação inicial. 
Capítulo 16 • CÂNCER DE PÂNCREAS 229
 � Laparoscopia de estadiamento não é rotina em todos os centros, mas pode ser 
utilizada, especialmente em pacientes com risco elevado de doença disseminada 
e em pacientes com dúvidas em relação à ressecabilidade. 
 � Radiografia de tórax: usada para avaliação de acometimento pulmonar. A tomo-
grafia de tórax sem contraste é uma alternativa à radiografia para o estadiamento.
 Estadiamento para câncer de pâncreas (American Joint Committee on Cancer – AJCC, 7a edição)
Tumor primário (T)
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor limitado ao pâncreas ≤ 2 cm
T2 Tumor limitado ao pâncreas > 2 cm
T3 Tumor se estende além do pâncreas, sem acometer tronco celíaco ou artéria mesentérica superior 
T4 Tumor se estende além do pâncreas, acometendo tronco celíaco ou artéria mesentérica superior 
Linfonodos regionais (N)
N0 Ausência de linfonodos regionais metastáticos
N1 Presença de linfonodo regionais metastáticos
Metástase a distância
M0 Sem evidência de metástase a distância
M1 Presença de metástase a distância
 Agrupamento TNM para câncer de pâncreas
Estádio T N M
0 Tis N0 M0
IA T1 N0 M0
IB T2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T1-3 N1 M0
III T4 Qualquer N M0
IV Qualquer T Qualquer N M1
TRATAMENTO DA DOENÇA LOCALIZADA RESSECÁVEL 
Após cuidadosa avaliação inicial e estadiamento, o câncer de pâncreas pode ser di-
vidido em ressecável, marginalmente ressecável (borderline) e irressecável (localmente avan-
çados e metastáticos).11 Os tumores marginalmente ressecáveis são aqueles em estádio III 
com envolvimento menor que 180 graus da artéria mesentérica superior ou tronco celíaco 
ou com pequeno envolvimento da artéria hepática, da veia mesentérica superior, das veias 
pulmonares ou da confluência desses vasos.11 Aqueles considerados irressecáveis são os 
que envolvem em mais de 180 graus a artéria mesentérica superior ou tronco celíaco ou, 
no caso, de qualquer outro envolvimento vascular não passível de reconstrução.11
Para os tumores ressecáveis, o tratamento-padrão consiste em ressecção cirúrgica 
realizada por equipe cirúrgica especializada, seguida de quimioterapia adjuvante, sendo 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS230
esse o único tratamento potencialmente curativo. Dessa forma, o tratamento cirúrgico 
radial nesse cenário sempre deve ser oferecido a todos os pacientes. A quimioterapia ad-
juvante é considerada o tratamento-padrão após a cirurgia. A radioterapia tem papel 
questionável. O uso da gencitabina baseia-se no estudo de fase III CONKO-001, que 
demonstrou ganho em SG para o braço que recebeu seis ciclos de gencitabina adjuvante 
em relação ao grupo que permaneceu em observação (22,8 meses vs. 20,2 meses, p = 
0,005); em cinco anos a SG estimada era de 21% versus 9%, respectivamente12 (grau de 
recomendação 1iA).
O uso de quimioterapia adjuvante com 5-fluorouracil (5-FU) e leucovorin (LV) foi 
avaliado no estudo ESPAC-1, com ganho em SG para o braço que recebeu quimioterapia 
versus o braçode observação13 (grau de recomendação 1iA). O estudo de fase III ESPAC-3 
comparou os esquemas de 5-FU e LV com gencitabina. Nesse estudo, que incluiu 1.088 
pacientes, não foi observada diferença estatística em SG para os dois braços (23 vs. 23,6 
meses para os braços de 5-FU + LV e gencitabina, respectivamente; p = 0,39); mais pa-
cientes no grupo 5-FU e LV apresentaram efeitos adversos sérios em comparação com 
os que receberam gencitabina (14% vs. 7,5%, p < 0,001)14 (grau de recomendação 1iD).
Mais recentemente, o estudo ESPAC-4 comparou, em 730 pacientes, a combinação 
de capecitabina + gencitabina versus gencitabina monodroga. Houve ganho estatistica-
mente significativo em SG para o braço da combinação em relação ao braço controle 
(28,0 vs. 25,5 meses, p = 0,032), com SG em cinco anos de 28,8% para o braço combina-
ção versus 16,3% para o braço que recebeu gencitabina monodroga15 (grau de recomenda-
ção 1iA). No congresso da ASCO de 2018 foi apresentado o estudo de fase III PRODIGE 
24/CCTG PA.6. O estudo randomizou 493 pacientes submetidos à ressecção de neopla-
sia de pâncreas para gencitabina ou FOLFIRINOX modificado adjuvante por seis meses. 
A SG foi maior no braço que recebeu mFOLFIRINOX [54,4 vs. 34,8 meses, HR = 0,66, 
intervalo de confiança (IC) 95%, 0,49-0,89] assim como a sobrevida livre de doença que 
foi de 21,6 vs. 12,8 meses, HR = 0,59 (IC 95%, 0,47-0,74)16 (grau de recomendação 1iA).
O papel da quimiorradioterapia (QRT) adjuvante é bastante debatido nessa doença 
e ainda controverso. Estudos iniciais da década de 1980, com número pequeno de pacien-
tes, como o do Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) (grau de recomendação 1iiA), 
demonstraram que o uso da QRT com 5-FU (mantendo-se a droga por um período de 
dois anos) apresentou ganho em SG em relação ao grupo observação (20 vs. 11 meses).17 
Outros estudos maiores não conseguiram reproduzir os mesmos resultados, sendo inca-
pazes de demonstrar ganho em SG para QRT.13,18,19 Mais recentemente, o estudo LAP07 
avaliou o papel da QRT versus quimioterapia em pacientes sem evidência de progressão 
após quatro meses de quimioterapia de indução. Nesse estudo não foi observada diferença 
em SG para QRT em comparação com quimioterapia (16,5 vs. 15,2 meses, respectiva-
mente; p = 0,83)20 (grau de recomendação 1iD).
Para os tumores potencialmente ressecáveis, a terapia de conversão pode ser consi-
derada, embora não existam resultados com nível elevado de evidência. Entre as opções, 
estão a QRT com fluoropirimidinas ou a quimioterapia sistêmica. Uma análise retrospec-
tiva de 170 pacientes, dos quais 40 foram considerados limítrofes para ressecção cirúrgica, 
34 completaram a QRT de conversão com capecitabina, alcançando 46% de resseca-
bilidade nesse grupo.21 Outra análise retrospectiva unicêntrica com 26 pacientes com 
doença marginalmente ressecável demonstrou que 46% dos pacientes conseguiram ser 
Capítulo 16 • CÂNCER DE PÂNCREAS 231
operados após o tratamento neoadjuvante. O tratamento mais comumente empregado 
foi quimioterapia baseada em gencitabina22 (grau de recomendação 3D). Recentemente, 
no congresso da ASCO de 2018, o estudo PREOPANC-1 avaliou o papel da QRT neo-
adjuvante para paciente com tumores boderline ressecáveis. Um total de 246 pacientes foi 
randomizado para cirurgia seguida de quimioterapia adjuvante versus QRT neoadjuvante 
com gencitabina seguido de quimioterapia adjuvante. A SG foi maior no braço que rece-
beu QRT pré-operatória (17,1 vs. 13,5 meses; HR 0,71; p = 0,047), assim como a sobrevi-
da livre de doença (11,2 vs. 7,9 meses; HR 0,67; p = 0,010).23 (grau de recomendação 1iA)
 Esquemas de tratamento adjuvante para câncer de pâncreas
Quimioterápicos Dose Intervalo
Gencitabina 1.000 mg/m2 D1, D8, D15 A cada 28 dias 
(por 6 ciclos)
5-FU 
Leucovorin
5-FU: 425 mg/m2 D1-D5
Leucovorim: 20 mg/m2 D1-D5
A cada 28 dias 
(por 6 ciclos)
Gencitabina 
Capecitabina
Gencitabina: 1.000 mg/m2 D1, D8, D15
Capecitabina: 1.660 mg/m2 D1-D21
A cada 28 dias 
(por 6 ciclos)
mFOLFIRINOX:
5-FU 
Leucovorin
Irinotecano 
Oxaliplatina
5-FU: 2400 mg/m2 D1 (46h)
Leucovorin: 400 mg/m2 D1
Irinotecano: 150 mg/m2 D1
Oxaliplatina 85 mg/m2 D1
a cada 14 dias
(por 12 ciclos)
TRATAMENTO DA DOENÇA AVANÇADA 
O benefício da quimioterapia sistêmica sobre o tratamento paliativo exclusivo foi 
demonstrado em uma metanálise que incluiu 50 estudos com mais de 7.000 pacientes, 
demonstrando redução de 63% na mortalidade em um ano [hazard ratio (HR) = 0,37; 
p < 0,00001]24 (grau de recomendação 1iA).
O tratamento com gencitabina foi consolidado no estudo de fase III, em que 126 
pacientes foram randomizados para tratamento com gencitabina ou 5-FU. Avaliando-se 
o desfecho de benefício clínico (que envolvia fatores como controle álgico, performance status 
e ganho de peso), melhores resultados foram observados com a gencitabina (23,8% vs. 
4,8%, p = 0,0022), com discreto ganho na SG mediana (5,65 vs. 4,41 meses, p = 0,0025)25 
(grau de recomendação 1iC).
Diversas outras drogas foram avaliadas em combinação com gencitabina e compara-
das com a mesma de maneira isolada, sem que nenhum estudo revelasse ganho de sobre-
vida. Um dos únicos estudos em que a combinação foi superior à gencitabina monodroga 
foi o estudo que avaliou a associação com erlotinibe. Embora positivo, esse esquema não 
é muito utilizado devido ao benefício pequeno (6,24 vs. 5,91 meses; p = 0,038) associado 
a maior custo e maior toxicidade26 (grau de recomendação 1iA).
Outro estudo que avaliou um esquema de poliquimioterapia versus gencitabina foi o 
trabalho que avaliou o papel do nab-paclitaxel. Nesse estudo de fase III, a combinação de 
nab-paclitaxel com gencitabina foi superior ao braço controle em termos de SG (5,5 vs. 
3,7 meses; HR: 0,72; p < 0,001) e sobrevida livre de doença (8,5 vs. 6,7 meses; HR: 0,69; 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS232
p < 0,001), à custa de maior mielotoxicidade e neuropatia periférica27 (grau de recomen-
dação 1iA).
O esquema FOLFIRINOX (5-FU, oxaliplatina e irinotecano) é o que apresenta me-
lhores resultados no cenário metastático até o momento. O estudo de fase III que com-
parou o esquema FOLFIRINOX com gencitabina incluiu apenas pacientes com ECOG 
0 ou 1 e pacientes com bilirrubina normal ou pouco alterada. Esse estudo demonstrou 
um importante ganho em SG a favor do FOLFIRINOX (11,1 vs. 6,8 meses; HR = 0,57; 
p < 0,001), ganho em sobrevida livre de doença (6,4 vs. 3,3 meses; p < 0,001) e taxa de 
resposta (31,6% vs. 9,4%; p < 0,001), podendo ser considerado o esquema de eleição para 
tratamento de primeira linha de pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático 
com bom performance status28 (grau de recomendação 1iA).
Existe pouca evidência para o tratamento de segunda linha. O estudo de fase III 
CONKO-003 randomizou pacientes que progrediram após usar gencitabina monodroga 
para os esquemas FF (5-FU infusional e leucovorin) ou OFF (adição de oxaliplatina ao 
esquema FF). Esse trabalho demonstrou benefício do esquema OFF em termos de SG (26 
vs. 13 semanas; p = 0,014)29 (grau de recomendação 1iA). Por outro lado, o estudo de fase 
III PANCREOX randomizou 108 pacientes, que progrediram à primeira linha com gen-
citabina, para um braço contendo 5-FU + leucovorin versus outro braço com FOLFOX. 
Curiosamente, o braço FOLFOX teve SG pior que o braço controle (6,1 vs. 9,9 meses).30
Outras combinações em segunda linha como GEMOX (gencitabina e oxaliplatina), 
IROX (irinotecano e oxaliplatina) e CAPOX (capecitabina e oxaliplatina) foram avaliadas 
em estudos de fase II, demonstrando eficácia nesse cenário (grau de recomendação 2D). 
Como monoterapia, 5-FU e LV, gencitabina (se não utilizada na primeira linha) e paclita-
xel podem ser considerados em casos selecionados (grau de recomendação 3D).
 Esquemas de tratamento paliativo para câncer de pâncreas – Primeira linha
Quimioterápicos Dose Intervalo
Gencitabina 1.000 mg/m2 D1, D8, D15 A cada 28 dias
FOLFIRINOX:
5-FU 
Leucovorin
Irinotecano 
Oxaliplatina
5-FU: 400mg/m2 D1 (bolus)
5-FU: 2.400 mg/m2 D1 (46h)
Leucovorin: 400 mg/m2 D1
Irinotecano: 180 mg/m2 D1
Oxaliplatina: 85 mg/m2 D1
A cada 14 dias
Gencitabina
Erlotinibe
Gencitabina: 1.000 mg/m2 D1, D8, D15
Erlotinibe: 100 mg via oral contínuo
A cada 28 dias
Gencitabina
Nab-Paclitaxel 
Gencitabina: 1.000 mg/m2 D1, D8, D15
Nab-Paclitaxel: 125 mg/m2 D1, D8, D15
A cada 28 dias
 Esquemas de tratamento paliativo para câncer de pâncreas – Segunda linha
Quimioterápicos Dose Intervalo
GEMOX:
Gencitabina
Oxaliplatina
Gencitabina: 1.000 mg/m2 D1
Oxaliplatina: 100 mg/m2 D1
A cada 14 dias
Capítulo 16 • CÂNCER DE PÂNCREAS 233
Quimioterápicos Dose Intervalo
OFF:
5-FU
Leucovorin
Oxaliplatina
5-FU: 2.000 mg/m2 D1, D8, D15, D22 (24h)
Leucovorin: 200 mg/m2 D1, D8, D15, D22
Oxaliplatina: 85 mg/m2 D8, D22 
A cada 42 dias
CAPOX:
Capecitabina
Oxaliplatina
Capecitabina: 2.000 mg/m2 D1-D14
Oxaliplatina: 130 mg/m2 D1
A cada 21 dias
IROX:
Irinotecano
Oxaliplatina
Irinotecano: 150 mg/m2 D1
Oxaliplatina: 85 mg/m2 D1
A cada 14 dias
Paclitaxel 80 mg/m2 D1, D8, D15 A cada 28 dias
TÉCNICAS DE RADIOTERAPIA 
A radioterapia, quando indicada de forma adjuvante em combinação com a quimio-
terapia, deve ser prescrita em doses entre 45 e 50,4 Gy, com fracionamento de 1,8 a 2 Gy 
por dia.31 Para os casos de tratamento definitivo, pode-se optar pelas mesmas doses, mas 
com reforço sobre a doença grosseira até um total de 54 a 59,4 Gy.
Em relação às doses de SBRT (stereotactic body radiation therapy), ainda não se tem um 
esquema de escolha. Há grande variação de esquemas de fracionamento entre os estudos 
de fase II publicados até o momento, entre eles: 30 Gy em três frações,30 45 Gy em três 
frações,32 25 Gy em cinco frações33 ou 33 Gy em cinco frações.34
O planejamento radioterápico do câncer de pâncreas deve ser realizado de forma 
conformacional tridimensional, com base em imagens tomográficas. O volume-alvo 
de tratamento em casos de tumores ressecados deve incluir o leito operatório, anasto-
moses e drenagem linfática de alto risco. Já no caso de tumores irressecáveis, devem-se 
incluir a doença grosseira (volume tumoral grosseiro – GTV) e regiões de drenagem 
[volume-alvo clínico (CTV) nodal], com reforço de 9 Gy sobre a região do GTV. Em 
relação à drenagem linfática, para tumores da cabeça do pâncreas, deve-se garantir a 
inclusão dos linfonodos celíacos, porta-hepáticos, pancreaticoduodenais e suprapan-
creáticos no volume-alvo de tratamento (CTV nodal). Para tumores do corpo/cauda, 
devem-se incluir os linfonodos porta-hepáticos, pancreaticoduodenais, suprapancreá-
ticos laterais e do hilo esplênico.
ESTUDOS EM ANDAMENTO 
Há vários estudos estão em andamento para câncer de pâncreas. Na doença localiza-
da dois estudos comparam esquemas de adjuvância com três fármacos versus gencitabina: 
um avalia o esquema FOLFOXIRI versus gencitabina (NCT02355119) e o outro, o esque-
ma FOLFIRINOX versus gencitabina (NCT02172976). Outro estudo de fase III avalia a 
combinação de FOLFIRINOX com radiocirurgia para tumores localmente avançados 
e irressecáveis (NCT01926197). Outro estudo compara a gencitabina adjuvante versus 
FOLFIRINOX perioperatório (NCT02172976).
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS234
Na doença metastática, destacamos um estudo avaliando o papel do nimotuzumabe 
(anticorpo monoclonal anti-EGFR – receptor do fator de crescimento epitelial) asso-
ciado à gencitabina como primeira linha de tratamento em pacientes KRAS selvagem 
(NCT02395016). Na segunda linha, um estudo avalia o papel do nab-paclitaxel associado 
à gencitabina versus o esquema OFF, após falha com a gencitabina (NCT02506842). 
No cenário de doença metastática, alguns estudos têm abordado diferentes estraté-
gias de imunoterapia associada à quimioterapia: um deles compara a droga AM0010 com 
FOLFOX versus FOLFOX sozinho como segunda linha após falha com a gencitabina 
(NCT02923921) e outro avalia a droga GV1001 associada à gencitabina + capecitabina 
versus gencitabina + capecitabina sozinhos em primeira linha (NCT02854072).
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
1. Hoff PMG. Tratado de oncologia. São Paulo: Atheneu; 2013. v. 2.
2. Popp FC, Popp MC, Zhao Y, Betzler C, Kropf S, Garlipp B, et al. Protocol of the PANCALYZE trial: a 
multicenter, prospective study investigating the tumor biomarkers CXCR4, SMAD4, SOX9 and 
IFIT3 in patients with resected pancreatic adenocarcinoma to predict the pattern of recurrence 
of the disease. BMC Cancer. 2017;17(1):229.
3. Parikh AA, Maiga A, Bentrem D, Squires MH, Kooby DA, Maithel SK, et al. Adjuvant therapy in 
pancreas cancer: does it influence patterns of recurrence? J Am Coll Surg. 2016;222:448-56. doi: 
10.1016/j.jamcollsurg.2015.12.031.
4. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouche O, Guimbaud R, Becouarn Y, et al. FOLFIRINOX versus 
gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-25.
5. Ilic M, Ilic I. Epidemiology of pancreatic cancer. World J Gastroenterol. 2016;22(44):9694-705.
6. Inca – Instituto Nacional de Câncer. Pâncreas. Disponível em: <http://www2.inca.gov.br/wps/
wcm/connect/tiposdecancer/site/home/pancreas>. Acesso em: 17 ago. 2017.
7. Perrotta de Souza LM, Moreira JPL, Fogaça HS, Luiz RR, de Souza HS. Pancreatic Cancer Incidence 
and Lethality Rates in Brazil: An Ecological Study. Pancreas. 2017;46(5):699-706. 
8. Shrikhande SV, Barreto SG, Goel M, Arya S. Multimodality imaging of pancreatic ductal 
adenocarcinoma: a review of the literature. HPB (Oxford). 2012;14(10):658-68. doi: 10.1111/j.1477-
2574.2012.00508.x.
9. Pietryga JA, Morgan DE. Imaging preoperatively for pancreatic adenocarcinoma. J Gastrointest 
Oncol. 2015;6(4):343-57. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2015.024.
10. Ghaneh P, Wong WL, Titman A, Plumpton C, Vinjamuri S, Johnson C, et al. PET-PANC: Multi-
center prospective diagnostic accuracy and clinical value trial of FDG PET/CT in the diagnosis 
and management of suspected pancreatic cancer. J Clin Oncol. 2016;34(Suppl; abstr 4008).
11. Vincent A, Herman J, Schulick R, Hruban RH, Goggins M. Pancreatic cancer. Lancet. 2011;378(9791): 
607-20. doi: 10.1016/S0140-6736(10)62307-0.
12. Oettle H, Post S, Neuhaus P, Gellert K, Langrehr J, Ridwelski K, et al. Adjuvant chemotherapy with 
gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic 
cancer: a randomized controlled trial. JAMA.;297(3):267-77.
13. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, Bassi C, Dunn JA, Hickey H, et al. A randomized trial 
of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med. 
2004;350(12):1200-10. 
Capítulo 16 • CÂNCER DE PÂNCREAS 235
14. Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C, Ghaneh P, Cunningham D, Goldstein D, et al. Adjuvant 
chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer 
resection: a randomized controlled trial. Jama. 2010;304(10):1073-81.
15. Neoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P, Psarelli EE, Valle JW, Halloran CM, et al. Comparison 
of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with 
resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. 
Lancet. 2017;389(10073):1011-24. 
16. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, Abdelghani MB, Wei AC, Raoul JL, et al. Unicancer GI PRODIGE 24/
CCTG PA.6 trial: A multicenter international randomized phase III trial of adjuvant mFOLFIRINOX 
versus gemcitabine (gem) in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinomas. J Clin 
Oncol 36, 2018. (suppl; abstr LBA4001)
17. Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy 
following curative resection. Arch Surg. 1985;120(8):899-903.
18. Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, van Pel R, Couvreur ML, Veenhof CH, et al. Adjuvant 
radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and 
periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative 
group. Ann Surg. 1999;230(6):776-. 
19. Stocken DD, Buchler MW, DervenisC, Bassi C, Jeekel H, Klinkenbijl JH, et al. Meta-analysis of 
randomised adjuvant therapy trials for pancreatic cancer. Br J Cancer. 2005;92(8):1372-81. 
20. Hammel P, Huguet F, van Laethem JL, Goldstein D, Glimelius B, Artru P, et al.; LAP07 Trial Group. 
Effect of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients With Locally Advanced 
Pancreatic Cancer Controlled After 4 Months of Gemcitabine With or Without Erlotinib: The 
LAP07 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;315(17):1844-53.
21. Stokes JB, Nolan NJ, Stelow EB, Walters DM, Weiss GR, de Lange EE, et al. Preoperative 
capecitabine and concurrent radiation for borderline resectable pancreatic cancer. Ann Surg 
Oncol. 2011;18(3):619-27. 
22. McClaine RJ1, Lowy AM, Sussman JJ, Schmulewitz N, Grisell DL, Ahmad SA. Neoadjuvant therapy 
may lead to successful surgical resection and improved survival in patients with borderline 
resectable pancreatic cancer. HPB (Oxford). 2010;12(1):73-9. 
23. Van Tienhoven G, Versteijne E, Suker M, Groothuis KBC, Busch OR, Bonsing BA, et al. Preoperative 
chemoradiotherapy versus immediate surgery for resectable and borderline resectable 
pancreatic cancer (PREOPANC-1) : A randomized, controlled, multicenter phase III trial. J Clin 
Oncol 36, 2018. (suppl; abstr LBA4002).
24. Yip D, Karapetis C, Strickland A, Steer CB, Goldstein D. WITHDRAWN: Chemotherapy and 
radiotherapy for inoperable advanced pancreatic cancer. Cochrane Database Syst Rev. 
2009;(4):CD002093.
25. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, et al. 
Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients 
with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol. 1997;15(6):2403-13. 
26. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, et al. Erlotinib plus gemcitabine 
compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial 
of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 2007;25(15):1960-6.
27. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, Chiorean EG, Infante J, Moore M, et al. Increased survival in 
pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013;369(18):1691-703.
28. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouche O, Guimbaud R, Becouarn Y, et al. FOLFIRINOX versus 
gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-25. 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS236
29. Oettle H, Riess H, Stieler JM, Heil G, Schwaner I, Seraphin J, et al. Second-line oxaliplatin, folinic 
acid, and fluorouracil versus folinic acid and fluorouracil alone for gemcitabine-refractory 
pancreatic cancer: outcomes from the CONKO-003 trial. J Clin Oncol. 2014;32(23):2423-9.
30. Gill S, Ko YJ, Cripps C, Beaudoin A, Dhesy-Thind S, Zulfiqar M, et al. PANCREOX: A Randomized 
Phase III Study of 5-Fluorouracil/Leucovorin With or Without Oxaliplatin for Second-Line 
Advanced Pancreatic Cancer in Patients Who Have Received Gemcitabine-Based Chemotherapy. 
J Clin Oncol. 2016.
31. Regine WF, Winter KA, Abrams RA, Safran H, Hoffman JP, Konski A, et al. Fluorouracil vs gemcitabine 
chemotherapy before and after fluorouracil-based chemoradiation following resection of 
pancreatic adenocarcinoma: a randomized controlled trial. JAMA. 2008;299(9):1019-26. 
32. Polistina F, Costantin G, Casamassima F, Francescon P, Guglielmi R, Panizzoni G, et al. 
Unresectable locally advanced pancreatic cancer: a multimodal treatment using neoadjuvant 
chemoradiotherapy (gemcitabine plus stereotactic radiosurgery) and subsequent surgical 
exploration. Ann Surg Oncol. 2010;17(8):2092-101. 
33. Hoyer M, Roed H, Sengelov L, Traberg A, Ohlhuis L, Pedersen J, et al. Phase-II study on stereotactic 
radiotherapy of locally advanced pancreatic carcinoma. Radiother Oncol. 2005;76(1):48-53. 
34. Gurka MK, Collins SP, Slack R, Tse G, Charabaty A, Ley L, et al. Stereotactic body radiation therapy 
with concurrent full-dose gemcitabine for locally advanced pancreatic cancer: a pilot trial 
demonstrating safety. Radiat Oncol. 2013;8:44-52. 
35. Herman JM, Chang DT, Goodman KA, Dholakia AS, Raman SP, Hacker-Prietz A, et al. Phase 2 
multi-institutional trial evaluating gemcitabine and stereotactic body radiotherapy for patients 
with locally advanced unresectable pancreatic adenocarcinoma. Cancer. 2015;121(7):1128-37. 
	16