Controle de Qualidade de Matérias Primas e Metodologias de Doseamento - Relatório Prático

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RELATÓRIO CONTROLE DE QUALIDADE DE MATÉRIAS PRIMAS -
COMPARAÇÃO DE METODOLOGIAS DE DOSEAMENTO
Introdução
A crescente demanda por matérias-primas de composição química definida,
com elevada qualidade tem levado as indústrias farmacêuticas a implantar métodos
adequados para garantir que essas matérias-primas cumpram com as
especificações de qualidade.
O Brasil, por exemplo, importa a maior parte dos insumos que utiliza para
fabricar medicamentos e por isso o controle de qualidade dos insumos importados
é de extrema importância. Eles devem atender aos testes e especificações vigentes
do método de análise e à fiscalização da Anvisa.
Para a obtenção de medicamentos eficazes e seguros o controle de
qualidade das matérias primas é imprescindível, pois as matérias primas liberadas
para a fabricação do produto devem estar adequadas aos métodos e especificações
vigentes.
Insumos inadequados podem trazer sérias consequências como por
exemplo: problemas no processo produtivo como solubilidade do insumo,
compressão em caso de sólidos, precipitação do insumo em caso de líquidos,
alteração da aparência do produto; resultados dos testes realizados no produto
acabado fora da especificação; resultados dos testes realizados no produto acabado
fora da especificação no estudo de estabilidade de acompanhamento; reprovação
do lote; denúncia à Anvisa; reclamação de mercado devido ao aspecto do produto e
eficácia e reação adversa no paciente.
Um teste para determinar a qualidade da matéria prima é o de doseamento.
Os ensaios de potência ou doseamento são aqueles que visam quantificar o teor de
substância ativa em medicamentos. As análises quantitativas são realizadas para
estabelecer a concentração dos componentes essenciais em determinada amostra
e esse processo é denominado doseamento.
Os métodos de doseamento são classificados em clássicos e analíticos
instrumentais. Os clássicos são subdivididos em volumétricos e gravimétricos.
Os volumétricos também são conhecidos como análise de titulometria. Há a
volumetria de neutralização que compreende todos os métodos de doseamento
volumétricos baseados em uma reação de neutralização, a volumetria em meio
não-aquoso que é quando fármacos que possuem caráter básico extremamente
fraco são titulados em meio aquoso, a volumetria de complexação que se baseia na
formação de complexos em reações que envolvem um íon metálico e um agente
ligante, volumetria de oxirredução e a volumetria de precipitação.
Os métodos analíticos instrumentais consistem na medida das propriedades
físicas do analito, tais como condutividade, potencial de eletrodo, absorção ou
emissão de luz, razão massa/carga e fluorescência. Entre eles estão inclusos os
métodos espectroscópicos que são caracterizados pela interação entre matéria e
energia eletromagnética, a espectrometria de absorção no UV-visível onde são
empregadas as propriedades dos átomos e moléculas em absorver e emitir energia
eletromagnética e os métodos cromatográficos.
Nesta prática foi utilizado como amostra o ácido acetilsalicílico. O ácido
acetilsalicílico (AAS) é um fármaco utilizado como analgésico, anti-inflamatório,
antipirético, sendo amplamente comercializado e consumido no Brasil e no mundo.
Síntese do ácido acetilsalicílico:
Como precursor de sua síntese utiliza-se o ácido salicílico (AS) que também
é produzido através de sua degradação. A principal impureza presente no AAS é o
ácido salicílico (AS), que é um produto de degradação produzido pela hidrólise do
ácido acetilsalicílico quando as condições de armazenamento não são adequadas
como, por exemplo, em presença de umidade, oxigênio atmosférico e luz.
O ácido acetilsalicílico é termicamente estável em condições normais de
estocagem. O contato com metais eletropositivos como o zinco e alumínio na
presença de umidade gera o gás hidrogênio que é inflamável.
Para avaliar a pureza do AAS, é mais comum determinar a presença de AS
do que medir o AAS presente. Isto é recomendado na Farmacopéia Brasileira e na
Farmacopeia Europeia.
Objetivo
O objetivo desta prática foi quantificar a concentração da substância ativa presente
na matéria prima e verificar se a mesma estava dentro dos padrões estabelecidos
pela farmacopeia brasileira.
Metodologia
Monografia do AAS
DESCRIÇÃO
Características físico-químicas. Pó cristalino branco ou cristais incolores.
Ponto de fusão (5.2.2): em torno de 143 ºC.
Solubilidade: Pouco solúvel em água, muito solúvel em álcool etílico.
IDENTIFICAÇÃO
A. No espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da amostra, dispersa em
brometo de potássio, há máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro
de ácido acetilsalicílico SQR, preparado de maneira idêntica.
B. Misturar pequena quantidade da amostra com água, aquecer por alguns minutos.
Resfriar. Adicionar uma ou duas gotas de cloreto férrico SR. Desenvolve-se
coloração vermelho-violeta.
ENSAIOS DE PUREZA
Aspecto da preparação. Dissolver 1 g da amostra em 9 mL de álcool etílico. A
preparação é límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia a líquido
de alta eficiência (5.2.17.4).
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 237 nm; coluna de 250 mm
de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica
quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 µm), mantida à temperatura
ambiente; fluxo da Fase móvel de 1,0 mL/minuto. Preparar as soluções descritas a
seguir imediatamente antes do uso.
Fase móvel: mistura de ácido fosfórico, acetonitrila e água (2:400:600).
Solução amostra: dissolver 0,10 g da amostra em acetonitrila e completar o volume
para 10 mL com o mesmo solvente.
Solução padrão 1: dissolver 50,0 mg de ácido salicílico até o volume de 50 mL com
Fase móvel. Diluir 1 mL dessa solução com Fase móvel até 100 mL.
Solução padrão 2: dissolver 10,0 mg de ácido salicílico até o volume de 10 mL com
Fase móvel. Diluir 1 mL dessa solução com 0,2 mL da Solução amostra até 100 mL
com Fase móvel. Injetar replicatas de 10 µL da Solução padrão 2.
A resolução entre ácido acetilsalicílico e ácido salicílico é, no mínimo, 6,0. O desvio
padrão relativo das áreas de replicatas sob os picos registrados é, no máximo,
2,0%.
Procedimento: injetar, separadamente, 10 µL da Solução padrão 1 e da Solução
amostra, registrar os cromatogramas durante sete vezes o tempo de retenção do
ácido salicílico e medir as áreas sob os picos. Desconsiderar os picos com área
inferior a 0,25 vezes a área sob o pico principal obtido com a Solução padrão 1.
Qualquer pico secundário obtido com a Solução amostra deve ser menor que o pico
principal obtido com a Solução padrão 1 (0,1%). A soma das áreas sob os picos
secundários obtidos com a Solução amostra deve ser menor que 2,5 vezes a área
sob o pico principal obtido com a Solução padrão 1 (0,25%).
Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 2 g da amostra em acetona, completar o volume
para 25 mL com o mesmo solvente e adicionar 2 mL de água. Adicionar 1,2 mL de
tioacetamida SR e 2 mL de tampão acetato pH 3,5. Homogeneizar e deixar em
repouso por cinco minutos. Qualquer coloração desenvolvida não é mais escura do
que a do padrão, preparado com 25 mL de acetona, 2 mL de Solução padrão de
chumbo (10 ppm Pb), 1,2 mL de tioacetamida SR e 2 mL de tampão acetato pH 3,5.
No máximo 0,001% (10 ppm).
Perda por dessecação (5.2.9.1). Determinar em 1 g da amostra, em dessecador
contendo sílica-gel, à temperatura ambiente, sob pressão reduzida, até peso
constante. No máximo 0,5%. Resíduo por incineração (5.2.10). Determinar em 1 g
da amostra. No máximo 0,1%.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Contagem do número total de micro-organismos mesofílicos (5.5.3.1.2). Cumpre o
teste.
Pesquisa de micro-organismos patogênicos (5.5.3.1.3). Cumpre o teste.
DOSEAMENTO
Pesar, com exatidão, cerca de 1 g de amostra, transferir para erlenmeyer de 250 mL
com tampa e dissolver em 10 mL de álcool etílico. Adicionar 50 mL de hidróxido de
sódio 0,5 M SV. Deixar emrepouso por uma hora. Adicionar 0,2 mL de fenolftaleína
SI como indicador e titular com ácido clorídrico 0,5 M SV. Realizar ensaio em branco
e efetuar as correções necessárias. Cada mL de hidróxido de sódio 0,5 M SV
equivale a 45,040 mg de C9H8O4.
DOSEAMENTO POR MÉTODO ESPECTROSCÓPICO - padronização ponto
simples
Preparo da solução de referência
Pesar 10 mg de AAS, passar para um balão volumétrico de 10 ml, colocar 5 ml de
H2O e 2 ml de NaOH 1N, agitar,completar o volume com água e misturar. Passar
uma alíquota de 5 ml para um balão volumétrico de 100 ml diluir com NaOH 0,1 N e
misturar. esta solução contém 50 ⲙg/ml de AAS
Solução da amostra
Pesar uma porção equivalente a 50 mg de AAS, passar para um balão volumétrico
de 50 ml, colocar 20 ml de água destilada e 10 ml de solução de NaOH 1 N
completar o volume com água. Passar uma alíquota de 5 ml para um balão
volumétrico de 100 ml diluir com NaOH 0,1 N e agitar
Procedimento
Determinar a absorbância da solução de referência e da solução da amostra a 298
nm utilizando o NaOH como branco.
Resultados e discussão
Doseamento do AAS por espectroscopia.
valor pesado absorbância
padrão 0,103 g 0,890
1 0,054 g 0,966
2 0,050 g 0,986
3 0,0510 g 0,371
Correção da quantidade de AAS na solução padrão:
10,3/10 = 1,03
alíquota de 5 ml - 1,03 x 5 = 5,15
5,15/100 = 0,0515
concentração final = 51,5 ⲙg/ml
Fator de diluição - 50/5x100 = 1000
Amostra 1
51,5 —- 0,890
x ——- 0,966 x= 55,89 ⲙg/ml
Amostra 2
51,5 —— 0,890
x ———--0,986 x= 57,05 ⲙg/ml
Amostra 3
51,5 ——- 0,890
x ——- 0,371 x= 21,46 ⲙg/ml
Média das amostras (não foi usado a amostra 3)
55,89 + 57,05 = 112,94/2 = 56,47 ⲙg/ml
Média das amostras x fator diluição
56,47 x 1000 = 56470 ⲙg
em miligramas = 56,47 mg
Média dos valores pesados
54 + 50 =104/2 = 52 mg
Valor pesado 52 — 100%
amostra 56,47 — X X= 108,59%
Os valores presentes na farmacopeia são, no mínimo, 99,5% e, no máximo, 101,0%
de C9H8O4, então a amostra está fora dos padrões.
Como não foi medido exatamente 10 mg do padrão foi feita uma correção de
concentração, o que pode ter interferido nos resultados. Os possíveis resultados
podem estar relacionados com erro humano.
Doseamento do AAS por titulação
Na titulação em branco foi gasto exatamente 50 ml de HCl
Na titulação com ácido acetilsalicílico foram gastos 27,4 ml de HCl
Volume que reagiu
50 - 27,4 = 22,6 ml
Cada ml equivale a 45,040 mg de AAS
22,6 x 45,040 mg = 1017,904 mg —> 1.017 g de AAS
Valor pesado 1,0096 ——100%
valor encontrado 1,017 — X
X= 100,7%
Os valores presentes na farmacopeia são, no mínimo, 99,5% e, no máximo, 101,0%
de C9H8O4, então a amostra está dentro dos padrões.
Apesar do método espectroscópico ser mais preciso que a titulação, os dados
obtidos pelo primeiro método não estavam dentro dos padrões farmacopeicos.
Provavelmente o erro ocorreu devido a problemas na preparação das amostras por
parte das equipes, tanto é que um valor nem foi considerado nos cálculos.
REFERÊNCIAS
TEVES, Maria Lucila Ujvari de. Acido Acetilsalicilico. 2003. Disponível em:
https://www.oswaldocruz.br/download/fichas/%C3%81cido%20acetilsalic%C3%ADli
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VALÉCIO, Marcelo de. CONTROLE DA QUALIDADE DE INSUMOS FARMACÊUTICOS É
FUNDAMENTAL PARA EFICÁCIA DO MEDICAMENTO. 2019. Disponível em:
https://www.ictq.com.br/industria-farmaceutica/990-controle-da-qualidade-de-insu
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PASSOS, Elisangela de Andrade. Métodos Instrumentais de Análise. 2011.
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