Farmacocinética: Absorção, Biodisponibilidade e Meia Vida

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Introdução: 
A farmacocinética consiste no caminho que a 
substância química, o medicamento faz no 
organismo desde a administração até a 
eliminação. O medicamento pode ser absorvido, 
distribuído, biotransformado e excretado. Para 
que esses processos ocorram e para que um 
medicamento exerça seu efeito em um 
determinado local é necessário que esse 
medicamento após a dissolução da forma 
farmacêutica, consiga atravessar as barreiras 
celulares e alcance seu local de ação- biofase. 
 
Biodisponibilidade: 
Mede a quantidade de um medicamento, contido 
em determinada forma farmacêutica, que ao ser 
administrado a um organismo vivo atinge a 
circulação sanguínea de forma inalterada. De 
forma mais abrangente considera a 
biodisponibilidade como a quantidade de um 
medicamento que atinge não só a circulação 
sanguínea como também o local de ação- biofase. 
Com os dados da biodisponibilidade, determina-
se: 
• Quantidade absorvida de medicamentos. 
• Velocidade de absorção 
• Permanecia de um medicamento nos 
líquidos do organismo 
• Correlação com as respostas 
farmacológicas e/ou tóxicas. 
Essas informações são importantes para: 
• Posologia: como ele deve ser utilizado, 
frequência, dose. 
• Forma farmacêutica 
• Índice terapêutico: denomina a segurança 
do medicamento, quanto maior o índice 
terapêutico, menor a faixa de erro. 
OBS: Os estudos de biodisponibilidade 
também têm grande importância para a 
adequação da dose utilizada em pacientes 
portadores de insuficiência hepática ou renal. 
 
Bioequivalência: 
Consiste na utilização dos conhecimentos de 
biodisponibilidade para que possa realizar 
comparações de diferentes formulações, 
contendo o mesmo princípio ativo, a mesma 
dose, a mesma via de aplicação e na mesma 
espécie animal. 
OBS: Comparação com medicamentos 
genéricos tem que ter mais de 80% de 
similaridade com o medicamento não 
genérico. 
Entre as várias espécies animais, existem 
diferenças na biodisponibilidade de um 
medicamento e elas são marcantes quando 
são comparadas espécies monogástricas e 
poligástricas. 
 
 
 
 
A área sob a curva representa a real quantidade de 
substância disponível no organismo para exercer 
sua ação – Biodisponibilidade. 
Para fazer a conta da curva, basta dividir em 
trapézios e calcular a área. 
 
 
h- altura; B- base maior, b- base menor 
Figura 1Farmacologia aplicada a medicina veterinária 
A= h (B+b)/2 
A ASC equivale a soma das áreas dos trapézios. 
Quanto maior a área do ASC maior é a exposição 
do animal ao medicamento 
 
Meia vida: 
É o tempo necessário para a concentração 
plasmática de um fármaco reduzir a metade. A 
via de administração é sempre feita em dose 
única intravenosa, pois tem 100% de 
biodisponibilidade, não há perda. Então para 
garantir a quantidade da metade da dose tem 
que garantir que não houve perda 
Exemplo: a concentração de um medicamento 
aplicado por via intravenosa de uma única dose, 
de 200 ng/ml de sangue; após 4 horas, a 
concentração reduz para 100 ng/ml de sangue. 
Portanto, para esse medicamento o tempo de 
meia-vida é de 4 horas, isto é, o tempo 
necessário para que a concentração sanguínea 
caia pela metade. 
As informações fornecidas pela meia vida são: 
• Duração de ação após dose única: após 
uma única dose de medicamento, quanto 
maior a meia vida, maior o tempo durante 
o qual a concentração plasmática do 
medicamento permanecerá no intervalo 
de efetividade farmacológica ou mesmo 
alcançará a dose tóxica. 
• Tempo para alcançar o equilíbrio 
• Tempo necessário para a eliminação 
• Frequência de dose: para que haja a 
manutenção da concentração terapêutica 
sempre que chegar no valor da meia vida 
tem que repetir a dose inicial para 
conseguir manter a concentração no 
organismo durante o tratamento. 
Índice terapêutico: também conhecida como 
margem de segurança, é a relação entre a dose 
tóxica e a dose efetiva. 
Janela terapêutica: faixa entre a concentração 
mínima eficaz e a concentração máxima eficaz.
 
Absorção: 
Define-se como absorção uma série de processos 
pelos quais uma substância externa penetre no 
organismo sem lesão traumática. Para que um 
determinado medicamento seja absorvido é 
necessário que ele atravesse as diversas 
membranas biológicas, como o epitélio 
gastrointestinal, o endotélio vascular e as 
membranas plasmáticas. Nestes fenômenos são 
de vital importância a constituição da membrana 
plasmática, o pH, o pK do medicamento e o 
transporte de membrana. 
 Influência do pH na polaridade dos 
medicamentos: Os medicamentos, na sua 
maioria são compostos orgânicos com 
propriedades de ácidos fracos e bases fracas e, 
portanto, em solução aquosa se apresentam 
parcialmente ionizados. A proporção entre a 
parte ionizada e a não ionizada de um 
medicamento será determinada pelo pH do meio 
onde ele se encontra dissolvido e da constante de 
dissociação do medicamento. 
Cálculo da proporção entre a forma ionizada e 
não ionizada. Se a substância tiver não ionizada é 
mais fácil de passar pela membrana. 
Bases fracas: pH-pK= log (NI/I) 
Ácidos fracos: pH-pK= log (I/NI) 
I: ionizada 
NI: não ionizada 
Exemplo: Tendo um ácido fraco cujo pK= 4,4, 
dissolvido em pH 1,4 valor esse encontrado no 
estômago de animais monogástricos. Qual 
fórmula utilizar? 
Figura 2Farmacologia aplicada a medicina veterinária 
pH-pK= log (I/NI) 
1,4-4,4= log (I/NI) 
-3,00= log (I/NI) 
10^-3= (I/NI) 
1/1000 (I/NI) 
Significa que para cada molécula ionizada existe 
1000 não ionizada. Uma substância ácida em um 
meio ácido é mais fácil ser absorvido. 
 
-No plasma, pH= 7,4? 
pH-pK= log (I/NI) 
7,4-4,4= log (I/NI) 
3= log (I/NI) 
10^3 = (I/NI) 
1000/1= (I/NI) 
Significa que para cada molécula não ionizada 
existe 1000 ionizadas. Substância de caráter 
básico é absorvida melhor em meio de caráter 
básico. 
OBS: Animais herbívoros possuem a urina mais 
básica, enquanto animais carnívoros possuem a 
urina mais ácida. 
A parte não ionizada das moléculas de um 
medicamento tem característica menos polar e 
mais lipossolúvel que a parte ionizada. Como as 
membranas celulares são predominantemente 
lipídicas as moléculas não ionizadas são mais 
facilmente absorvidas. 
As cargas de elétrons existentes na molécula de 
um medicamento têm primordial 
importância na determinação da velocidade de 
sua absorção através das membranas celulares e 
das barreiras tissulares. 
É possível classificar quase todos os 
medicamentos em três categorias: 
• Apolar- não sofrem influência do pH do 
meio em que estão dissolvidos. 
Atravessam qualquer membrana 
biológica. 
• Ácidos orgânicos: o pH do meio é o fator 
que determina a velocidade de absorção 
• Aminos orgânicos: se permanecer na sua 
forma protonada (R–NH3+), isto é, como 
amina que apresenta carga, perde sua 
lipossolubilidade e não consegue 
atravessar as membranas biológicas e, 
assim, não é absorvida. 
OBS: De forma geral para monogástricos, bases fracas 
são mais bem absorvidas em pH alcalino, como o 
encontrado no intestino (pH de 7,5 a 8,0), do que em 
pH ácido encontrado no estômago (pH de 1,2 a 3,0). 
 
 
 
 A dupla camada de lipídeos que constitui a 
membrana celular tem como principal 
característica a impermeabilidade para 
substâncias polares e íons. As moléculas apolares 
passam pela membrana pelo processo de difusão 
simples, por esse motivo os medicamentos 
lipossolúveis são mais facilmente absorvidos. 
 
 
 
Na maioria das vezes o processo de absorção do 
medicamento se dá de forma passiva. No 
entanto, em algumas substâncias, absorção se dá 
por processos ativos. 
 Processos passivos: Não há gastos de 
energia, nesses casos a membrana funciona como 
uma estrutura porosa e inerte, que as moléculas 
de medicamentos transpõem por difusão. 
• Difusãosimples: as moléculas de 
medicamento se distribuem para o meio 
que tem menos concentração. Para que 
esse processo ocorra é importante que as 
moléculas sejam apolares e apresentem 
peso molecular compatível com com a 
camada lipídica da membrana a ser 
atravessada. 
• Difusão facilitada: é mediado por um 
carreador, a velocidade de difusão é 
consideravelmente maior que a difusão 
simples. Ex: Entrada de glicose na maioria 
das células do organismo. 
• Filtração: comum para a transferência de 
muitas substâncias de tamanho pequeno 
(hidrossolúvel, polar ou apolar). O 
medicamento atravessa a membrana 
através de canais, que dependendo da 
porção do corpo varia de tamanho, 
presente nas membranas. A 
permeabilidade de substâncias químicas 
através dos canais aquosos é importante 
na excreção renal, na remoção de 
1. Membrana celular 
 
1.1. Passagem de substâncias pela membrana 
 
substâncias químicas do líquido 
cerebroespinhal e na passagem de 
substâncias químicas através da 
membrana sinusoidal hepática. 
Processos ativos: a substância é movida 
através de carreadores contra o gradiente 
de concentração, necessitando do gasto 
de energia derivada da hidrólise de ATP 
ou de outras ligações ricas em energia. 
Este processo exige alto grau de 
especificidade estrutural e 
estereoquímica. Sendo assim, durante o 
transporte, se duas substâncias físico-
quimicamente correlatas que precisam do 
mesmo transporte ao mesmo tempo, uma 
pode impedir o transporte da outra. 
 
 
 
• Mucosa Gastrointestinal: revestido por 
células epiteliais muito unidas uma as 
outras, com bloqueio completo dos 
espaços intercelulares, forçando as 
membranas se fundirem somente através 
de membranas celulares. Por esse motivo 
é importante que às substâncias sejam 
solúveis na membrana para passar pela 
barreira gastrointestinal. 
• Barreira epiteliais da pele, córnea e 
bexiga: as células apresenta muito unidas 
impedindo a passagem de substâncias 
entre os espaços intercelulares. A única 
forma de penetração é a difusão, 
exclusivamente para substâncias químicas 
apolares. 
• Barreira Hematoencefálica: formada 
basicamente por paredes contínuas dos 
capilares, com poucas vesículas de 
pinocitose, associadas a células 
endoteliais, unidas por extensas junções 
intimas e pequenas expansões pelas 
células da glia. Impedem que substâncias 
com alto peso molecular ou polares 
penetrem no SNC. 
• Capilares com mácula: são encontradas 
em músculos, vísceras, ossos, entre 
outros. Apresentam zonas frouxas na 
junção entre as células que permitem que 
substâncias químicas não ligadas a 
proteínas plasmáticas possam sair do seu 
interior e alcançar o espaço extracelular. 
• Capilares fenestrados: característico de 
órgãos excretor e secretor. As fenetrações 
abertas entre as células tornam possível o 
pronto acesso das substâncias químicas 
livres, ou seja, aquelas não ligadas a 
proteínas plasmáticas para os espaços 
intercelulares. 
• Capilares com bloqueios completos: 
possuem o espaço intercelular ocluídos, a 
travessia pelo interior das células 
epiteliais destes capilares é a única 
passagem de uma substância química 
para o espaço extracelular. 
 
Distribuição: 
Após sua absorção o medicamento pode ficar sob 
a forma livre no sangue, ligar a proteínas 
plasmáticas, ou ser sequestrado para depósitos 
no organismo. Somente medicamentos na forma 
livre são distribuídos para os tecidos. 
A distribuição é o fenômeno em que um 
medicamento após ter chegado ao sangue 
(absorção) sai desse compartimento e vai para o 
seu local de ação. 
Os medicamentos abandonam a via circulatória 
para o espaço intercelular por processo de 
difusão através das membranas celulares dos 
capilares ou ainda por poros ou fenestrações 
existentes nas paredes dos capilares. 
As diferenças nas concentrações de alguns 
medicamentos encontradas nos tecidos distintos, 
após tempo suficiente para a difusão da mesma 
pelos diferentes compartimentos, podem ser 
explicadas por afinidades diversas dos 
medicamentos pelos vários tecidos ou ainda pela 
existência de transporte especializado. 
É importante levar em conta a água corporal que 
representa cerca de 50 a 70% do peso do 
organismo distribuída em quatro 
compartimentos: Líquido extracelular constituído 
de plasma sanguíneo, líquido intersticial e linfa, 
líquido intracelular e líquido transcelular. No 
interior desses compartimentos aquosos, as 
moléculas de medicamento existem em solução 
2. Barreiras tissulares 
livre e na forma ligada, na forma molecular ou 
iônica, de acordo com o pH do compartimento. O 
equilíbrio da distribuição entre os vários 
compartimentos depende: da capacidade de um 
medicamento atravessar as barreiras teciduais de 
cada compartimento; da ligação do medicamento 
no interior desses compartimentos; da ionização 
e da lipo-ou hidrossolubilidade das moléculas dos 
medicamentos. 
 
 
 
Uma quantidade significativa de medicamento 
absorvido por um organismo tende a ligar-se de 
forma reversível às proteínas plasmáticas. 
Quando a fração livre abandona a circulação, uma 
nova porção do medicamento ligado se libera das 
proteínas, refazendo o equilíbrio. Pode-se considerar 
a ligação com proteínas plasmáticas como um 
reservatório circulante do medicamento 
potencialmente ativo. No entanto, com a mudança 
nos níveis destas proteínas plasmáticas, como nas 
hipoproteinemias, ocorre aumento da toxicidade de 
medicamentos que apresentam alta afinidade a essas 
proteínas. 
A administração concomitante de dois medicamentos 
com alta porcentagem de ligação plasmática pode 
ocasionar um aumento da atividade ou da toxicidade 
de um deles. Isto ocorre porque estes dois 
medicamentos competem com os mesmo sítios de 
ligação dessas proteínas, havendo, portanto, o 
deslocamento de um deles para a forma livre, 
responsável pelos efeitos farmacológicos ou tóxicos. 
A albumina plasmática é a mais importante proteína 
plasmática envolvida na ligação com medicamentos. 
Parece haver preferência de medicamentos ácidos 
pela albumina e de medicamentos básicos pela 
betaglobulina e as glicoproteínas ácidas. 
 
Biotransformação: 
Consiste na trasnformação química de 
substâncias, sejam elas medicamentos ou 
agentes tóxicos, dentro do organismo, visando 
favorecer a eliminação. A biotransformação 
permite a formação de metabólitos que são 
habitualmente mais polares e menos 
lipossolúveis do que a mólecula orignal, 
favorencendo a eliminação. Este processo 
também resulta na inativação farmacológica do 
medicamento. O fígado é o principal local em que 
ocorre a biotransformação, responsável por 
ações enzimáticas exercerem a ação de 
biotransformação ou metabolização. 
Toda substância química absorvida pelo sistema 
gastrointestinal vai obrigatoriamente até o fígado 
através da veia porta, no qual é biotransformada- 
mecanismo conhecido como efeito de primeira 
passagem- posteriormente alcança o restante do 
corpo. O fígado não é o único local em que se dá 
a biotransformação de medicamentos e agentes 
tóxicos. 
Nos processos de biotransformação há duas 
etapas: 
 
 
As reações de fase 1 normalmente acontecem no 
sistema microssomal hepático no interior do REL. 
Convertem o medicamento original em 
metabólitos mais polares por oxidação, redução 
ou hidrólise. Os metabólitos podem tornar-se 
ativos e vão para o sangue ou torna-se inativos 
onde ocorre o objetivo do processo de 
transformação. 
Adiciona radicais OH, COOH, NH2, o que faz 
perder a atividade farmacológica. 
 
 
 
Este processo envolve o acoplamento entre o 
medicamento ou seu metabólito a um substrato 
endógeno, como ácido glicurônico, radicais 
sulfatos, acetatos ou ainda aminoácidos. 
 
1. Ligação de medicamentos às proteínas plasmáticas 
Reações de fase 1 
Reações de fase 2 
Os produtos das oxidações da fase 1, podemna 
fase 2, sofrer reações mais profundas, onde há o 
acréscimo de substância endógenas o que torna 
mais fácil de ser eliminada. 
Algumas destas reações são catalisadas por 
enzimas citoplasmáticas. Nesta fase ocorre os 
processos de conjugação de aminoácidos, 
glucuronidação, metilação e sulfatação. 
 
Excreção: 
Um medicamento pode ser excretado após a 
biotrasnformação ou na forma inalterada. Os 
principais órgãos responsáveis pela excreção de 
medicamentos são: rins (medicamentos 
hidrossolúveis são excretados); fígado (após a 
biotransformação os medicamentos são 
excretados pela bile; pulmões (excreção de 
medicamentos voláteis). 
Em animais de produção ganha importância a 
excreção pelo leite e ovo. 
 
 
 
Constitui o principal processo de eliminação de 
medicamentos, principalmente os polares ou 
pouco lipossolúveis em pH fisiológico. Há fatores 
que podem interferir na excreção renal, como, 
alta ligação com proteínas plasmáticas (acima de 
80%), que impossibilita ao medicamento ligado 
atravessar os poros das membranas do 
glomérulo. 
Alguns medicamentos com capacidade de 
penetrar no líquido tubular, via filtração 
glomerular e excreção tubular proximal, podem 
apresentar também uma baixa taxa de excreção, 
pois sofrem uma reabsorção na porção distal do 
néfron. Medicamentos com características de 
ácidos orgânicos fracos com pK por volta de 3, 
como é o caso dos saliciatos, quando dissolvidos 
em pH ácido, como os encontrados na urina de 
cães e gatos, encontram-se em maior proporção 
na forma molecular, portanto são facilmente 
reabsorvidos por difusão passiva pelas 
membranas celulares, de volta para o interior do 
organismo. Este fato fornece a base para 
tratamentos da intoxicações de animais que 
sofreram ingestão excessiva de determinados 
medicamentos, pois é pela alcalinização da urina 
que ocorre o aumento da excreção de ácidos 
orgânicos fracos e é por meio da acidificação da 
urina que favorece a excreção de medicamentos 
com caráter básico. 
A eliminação de um medicamento pode ser 
expressa pela depuração renal ou clearance 
renal, que é definida como o volume de plasma 
que contém a quantidade de substância que é 
removida pelo rim por unidade de tempo. 
A depuração renal varia acentuadamente para 
diferentes medicamentos e é fundamental para 
determinação da dosagem (dose por unidade de 
tempo). 
A depuração total descreve a eficiência com que 
ocorre a eliminação de um medicamento em um 
organismo. Esta eliminação se refere à excreção 
do medicamento não modificado, isto é, na sua 
forma original, pelas diversas vias de excreção. 
 
 
 
A depuração renal de um medicamento é o 
resultado de três processos: (a) filtração 
glomerular; (b) secreção ativa nos túbulos 
proximais; e (c) reabsorção passiva da urina para 
o sangue ao longo de todo o túbulo renal. 
 
 
Alguns medicamentos e seus respectivos 
metabólitos são eliminados por via hepática por 
intermédio da bile. 
Vários fatores determinam a excreção biliar, 
como o peso molecular e a polaridade da 
molécula do medicamento a ser eliminado, sendo 
o principal tamanho da molécula. 
Algumas substâncias eliminadas na bile, ao 
alcançarem o intestino, podem ser reabsorvidas. 
Este fato dependerá da lipossolubilidade, ou 
ainda da conjugação destes medicamentos com 
glicuronídeos; neste último caso, estes 
compostos podem sofrer hidrólise causada pela 
βglicuronidase, sintetizada pela microbiota 
intestinal, e tornar a ser reabsorvidos pelo 
organismo. Esta excreção hepática, seguida de 
reabsorção intestinal, é denominada ciclo êntero-
hepático de um medicamento. Este processo, 
quando ocorre de forma significativa, é 
responsável muitas vezes pelo retardo na 
Excreção Renal 
Cl total= Cl renal + Cl extrarrenal 
 
 
Excreção Biliar 
excreção total de determinados medicamentos, 
que muitas vezes serão encontrados na urina 
vários dias após a administração da última dose. 
 
 
 
Sofre influência do pH que tem que está 
levemente superior no sangue que no leite, o que 
favorece a excreção de drogas. 
Excreção de medicamentos no leite é prejudicial 
ao filhote, pois tem déficit na biotransformação. 
O efeito da droga no leite pode gerar prejuízos no 
consumo humano como intoxicação, 
hipersensibilidade, resistência a antimicrobianos. 
 
Fatores que modificam os efeitos das 
drogas 
 
• Ph do local 
• Forma farmacêutica líquida, suspensão e 
sólida 
• Área da superfície de absorção e 
circulação 
• Diferenças na biotransformação 
• Ligamentos com proteínas plasmáticas 
• Interação com alimento 
Excreção pelo leite