Fisiologia cardíaca - acoplamento eletromecânico

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Fisiologia cardíaca - acoplamento eletromecânico
Acoplamento eletromecânico
● Resposta elétrica dispara a resposta mecânica
Músculo estriado cardíaco
● Esse tecido é muito importante para o acoplamento entre contrair e relaxar
● O coração por meio desse músculo, é uma célula excitável capaz de fazer a
transdução eletromecânica, e gerar as fases de sístole e diástole
● Esse músculo formado por unidades funcionais unidos pelos discos
intercalares com junções comunicantes, tem também uma boa quantidade de
vasos sanguíneos capilares
● O coração extrai e consome 80% do O2 que lhe é fornecido. Qualquer
interrupção de fornecimento de O2 gera um quadro de isquemia
● Fibroblastos: estruturas essenciais para formação de fibras elásticas,
conteúdo de colágeno estrutural
○ Esse colágeno precisa estar numa quantidade correta, pois ele é
importante para um excesso de distensão das cavidades. Excesso de
colágeno gera fibrose miocárdica, o que vai dificultar a capacidade das
câmeras de se distenderem e receberem sangue
○ O colágeno atua como um isolante elétrico
● Mitocôndrias
○ Estão em grande quantidade pois são as unidades energéticas, são a
fonte geradora de ATP, que é essencial para contração e relaxamento
○ A síntese de ATP é muito ligada ao uso de ácido graxo, usa glicose em
pequena quantidade e os ácidos graxos em grande quantidade
● Retículo sarcoplasmático
○ Sarcômeros são envoltos por estrutura tubular: retículo
sarcoplasmático
○ Armazenamento de cálcio -> essencial para fisiologia do coração
○ O cálcio é o íon sinalizador para todo o processo de acoplamento
● Túbulo T
○ Membrana plasmática se invagina, formando uma estrutura
especializada chamado túbulo T
○ Ajuda na condução do potencial
○ Interação com o retículo é essencial para o acoplamento
● Olhando o sarcômero
○ Delimitado por linhas Z, separando em bandas: A, I (isotrópica), H,
onde no meio tem a linha M
○ Banda A formada por filamento grosso no centro, e na periferia tem
filamento grosso e fino
○ Banda I: possui exclusivamente filamentos finos
○ Filamento grosso: miosina
○ Filamento fino: actina globular, tropomiosina (envolve a actina), e
troponina (formada por 3 subunidades: T, que tem afinidade por
tropomiosina, I, e C que é sensível ao cálcio)
Miosina
● Miosina é uma proteína de alto peso molecular, e com hidrólise se quebra em
meromiosina leve (cauda proteica) e meromiosina pesada (onde tem cauda e
cabeça da miosina). Essa cabeça é essencial para contração e relaxamento.
Se hidrolisa a pesada, tem S1 e S2
● S2 encurta e distende durante o processo de contração e relaxamento
● Cabeça da miosina
○ Tem proteínas que tem afinidade a actina
● Para essa parte interagir com a actina, o sítio de ligação da actina precisa
também estar exposto para a ligação
● Na cabeça também tem uma região de ligação à nucleotídeos, que nesse
caso é o ATP, que quando se liga a essa região, ele é clivado em ADP + P, e
isso fica na cabeça da miosina o tempo necessário até que tenha o estímulo
elétrico para interação entre actina e miosina. Essa interação gera uma
mudança conformacional que libera o P, liberando energia necessária para
encurtamento do sarcômero
● Cadeias leves regulam a velocidade com que o processo de contração e
relaxamento irá acontecer
● Cadeias regulatórias são sensíveis ao hormônio tireoidiano, que faz com que
a interação e a contração seja mais rápido, e o relaxamento também -> maior
volume de sangue ejetado pelo coração
● Hipotireoidismo: prejudica o débito cardíaco, que vai ser reduzido por
alterações na cinética de interação entre actina e miosina
● Com o envelhecimento, essa hidrólise também decai, muda a isoforme da
cadeia regulatória, a hidrólise vai ser mais lenta, e o coração tende a falhar
naturalmente
Entendendo a atuação do cálcio
● Para o acoplamento elétrico disparar uma resposta mecânica, é essencial a
membrana plasmática e o túbulo T
● Excitação: fluxo íonico através da membrana. Preciso de canais
● Quando o platô ocorre, tem influxo de cálcio e efluxo de potássio
● Quando entra cálcio na intimidade de uma membrana e de uma cisterna de
retículos sarcoplasmáticos, esse influxo vai ser o responsável por liberar
cálcio do retículo sarcoplasmático
● Quando entra cálcio, ele vai ser sinalizador para 2 mecanismos posicionados
no retículo: abertura de um canal para cálcio sensível a cálcio. O que leva ele
para o estado aberto é a união do cálcio na fase extracelular desse canal.
Além disso, o cálcio vai ativar uma bomba de cálcio do retículo, que
transporta cálcio de volta para o retículo. Mas se ele abre um canal e abre
uma bomba ao mesmo tempo, o canal que abre tem uma cinética mais
rápida, e assim, apesar da bomba estar recaptando cálcio, o fluxo de saída de
cálcio durante o platô é muito maior
● Tem muito mais canais para cálcio sensíveis a cálcio do que canais de
membrana sensíveis a voltagem -> liberação muito maior
● Canal de cálcio sensível à cálcio = receptor de reanodina
○ Tem 4 subunidades
○ É um poro, o cálcio flui a favor do gradiente eletroquímico
○ Sempre que aumenta cálcio no microdomínio da membrana durante o
platô, ele ativa um sítio de fosforilação, que abre o canal, e mais cálcio
vai ser liberado para o citosol
● Quando o cálcio vai para o citosol, pois lá no filamento fino tem a troponina C
que tem muita afinidade pelo cálcio. No citosol ele se une a TnC, e há uma
mudança conformacional do trímero da troponina e da tropomiosina
Interação actina/miosina
● Sem cáclio, TnI tem alta afinidade pela actina, e a T está ligada à
tropomiosina (obstrui os sítios de ligação da miosina presente na actina)
● Quando tem influxo de cálcio no platô, ele se liga à TnC, e a TnI perde
afinidade pela actina, e passa a ter mais afinidade pela TnC e pela TnT, e a Tm
se desloca e os sítios de ligação estão expostos para interagir, e há o
processo de contração. Observamos uma mudança conformacional na
cabeça da miosina, e o P que tava lá pela hidrólise do ATP, é liberado na
forma de energia, e há um encurtamento do sarcômero, aproximação das
linhas Z
● A força de contração será maior quanto mais rápido eu hidrolisar ATP
● Sarcômero trafega em 3 estados:
○ Início de relaxamento
○ Estiramento -> aumento de tamanho
○ Encurtamento progressivo
Retomando tudo
● Inotropismo: habilidade do músculo cardíaco de contrair
Relaxamento cardíaco
● O fenômeno elétrico que finaliza o platô e inicia a fase 3 é a inativação do
canal para cálcio. Quando ele sai do estado aberto para o inativado, ele
finaliza o platô. No platô tava entrando cálcio e saindo potássio. Fechando o
canal de cálcio, inicia a repolarização
● É essencial que ocorra a inativação dos canais para cálcio dependente de
voltagem para que possa haver relaxamento do músculo
● Com a inativação, eu não tenho estímulo para manter aberto o canal para
cálcio sensível a cálcio do retículo, e vai cessar a liberação de cálcio para o
citosol. Assim, começa a diminuir as concentrações de cálcio intracelular. Vai
fazer um platô e vai cair. O cálcio que tava ligado à TnC se desliga e vai para o
citosol na forma livre, e vai ser ou recaptado para a mitocôndria ou lançado
para o meio extracelular por dois mecanismos: bomba de cálcio (APTase
cálcio sensível) ou o trocador sódio/cálcio (fluxo favorável de entrada de
sódio permite a saída de cálcio contra o gradiente, é um contratransportador).
● Grande parte do cálcio vai ser recaptado para o retículo por meio de uma
bomba de cálcio localizada no retículo, e a cinética da bomba do retículo é
muito maior do que a bomba presente no sarcolema. Assim, vai mais cálcio
para o retículo do que para o meio extracelular
● Queda gradual das concentrações de cálcio
● Muda a posição da tropomiosina, e vai reduzindo a interação actina/miosina
e o músculo relaxa
● Lusitropismo: jargão clínico para efeitos embutidos no relaxamento do
músculo.
Bomba de cálcio do retículo - SERCA
● O meio extra aqui é o citosol
● A atividade dessa bomba é regulada por uma proteína chamado
fosfolambano, que é alvo de vários mecanismosna fisiologia cardiovascular
● Fosfolamba desfosforilado está unido à bomba -> inibe a atividade da bomba
● Quando aumentam as concentrações de cálcio no citosol, parte ativa
contração, e parte liga à calmodulina quinase, fosforila o fosfolambano, e ele
fosforilado ele deixa de inibir a bomba de cálcio do retículo, então ela recapta
cálcio
● Eventos sistólicos: capacidade da bomba é mascarada pela alta velocidade
de liberação de cálcio do retículo pelo canal de cálcio sensível a cálcio
● Eventos diastólicos: cessou o platô, o cálcio se delsiga da TnC e liga na
calmodulina quinase
● Cálcio no retículo não fica livre, ele está ligado a uma proteína estrutural,
nesse caso, calsequestrina e calreticulina, que são carregadas negativamente
que tem alta afinidade a qualquer íon de carga positiva
Fluxo de cálcio X tempo
● Retirada do cálcio do citosol é 70% pelo retículo, é o cálcio que vai ser
estocado
● 28% sai por meio da ação do trocador Na/Ca
Para além do cálcio no relaxamento - Titina
● Para a linha Z voltar ao seu tamanho original, depende de uma proteína
estrutural que liga o filamento grosso à linha Z -> titina
● Proteína elástica, altamente flexível, distensível
● Impede distensão excessível
● Quando actina e miosina perdem interação, o que faz o sarcômero voltar ao
tamanho original é a energia potencial elástica que foi acumulada nessa
proteína durante dois movimentos cinéticos do miócito: estiramento da titina
(quando os ventrículos ou átrios se enchem durante as diástoles); quando
chega um potencial de ação, o filamento grosso vai se mover em direção à
linha Z encurtando novamente a linha Z, mas ativamente por um processo de
cotração, e a energia cinética de movimentação e encurtação vai encurtar a
titina, e vai fazer com que continue armazenando energia cinética sobre a
forma de energia potencial elástica
● A titina armazena energia tanto no estiramento quanto na contração
● Ela funciona como uma mola. Essa energia vai estar livre para funcionar
novamente quando o potencial voltar para a fase 4, o cálcio voltou para o
citosol, actina e miosina não estão ligadas, e a mola devolve para o
sarcômero a energia cinética para o retorno dele à posição original
● O coração tem 3 fases
○ Encurtamento
○ Primeira fase de relaxamento diastólica
○ Segunda fase diastólica de enchimento
● A titina é essencial para esse processo, o músculo não relaxa totalmente sem
ela