Mecanismos de imunidade inata

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MECANISMOS DE IMUNIDADE INATA 
 INTRODUÇÃO 
--> Imunidade inata não requer um longo período de 
indução --> já nasce com o mecanismo de resposta
--> Depende de receptores de membrana da linhagem 
germinativa --> as células são formadas já com receptores 
iguais para padrões de patógenos
--> Funções: 
Resposta inicial aos micróbios invasores1.
Mecanismos efetores inatos são utilizados na 
resposta adquirida --> ex.: invasão bacteriana --> na 
região da invasão a bactéria vai sofrer o ataque das 
defesas inatas --> enquanto a bactéria se multiplica, o 
corpo desenvolve uma resposta adquirida --> a 
resposta adquirida sinaliza para que mais células da 
resposta inata se concentrem no local de invasão, 
aumentando a quantidade e a especificidade dessas 
células. 
2.
Estimula respostas imunes adquiridas --> 1ª resposta 
inata gera um processo inflamatório que é essencial 
para ativar a imunidade adquirida 
3.
Inicia reparo tecidual --> a células da resposta inata 
reconhecem substâncias oriundas da destruição 
celular --> ex.: cristais intracelulares
4.
 IMUNIDADE ADQUIRIDA X IMUNIDADE INATA 
--> AD: receptores específicos 
Receptores com distribuição clonal --> várias cópias 
diferenciadas --> cada célula com um tipo de 
receptores específico 
-
--> IN: receptores gerais --> não é específico para uma cepa 
ou subespécie de organismo invasor 
Receptores com distribuição não clonal --> vão ter os 
mesmos receptores --> ex.: receptor semelhante a 
Toll, receptor de N-formilmetionil, Receptor de 
manose receptor scavenger...
-
Receptores só reconhecem padrões de 
microrganismos tipicamente invasores, não 
reconhecem antígenos próprios --> no processo de 
maturação das células de defesa inata há a 
destruição de células que reconheçam antígenos 
próprios
-
--> Podemos dividir a imunidade inata em 3 partes: 
Barreiras físicas e químicas --> barreira epitelial 
(junções oclusivas), defensinas secretadas pelas 
células epiteliais, linfócitos intraepiteliais (tipo T 
epiteliais e B-CD1).
-
Células --> macrófagos, neutrófilos, células dendríticas 
e células NK (não são fagócitos)
-
Imunidade inata humoral --> sistema complemento e 
citocinas --> fatores de coagulação, PCR, proteínas do 
sistema, MBL e citocinas (TNF, IL-1, IL-12, IL-5, IL-10, 
TGF-beta, quimiocinas, IFN- alfa e beta...)
-
 RECONHECIMENTO IMUNE INATO 
--> Estruturas características de patógenos --> que não 
existem no corpo humano --> PAMP (Padrões moleculares 
associados aos patógenos)
--> Diferentes classes de microrganismos expressam 
diferentes PAMPs --> bactérias, fungos, vírus..) 
--> Podemos citas:
Fitas duplas de RNA produzidas pelos vírus (dsRNA dos 
vírus)
-
Ilhotas CpG não metiladas do DNA de bactérias --> no 
DNA humano as regiões de CpG estão metiladas para 
enovelamento do DNA, logo quando há essas 
repetições CG aumentada e sem metilação --> sinal da 
presença de bactéria
-
Proteínas iniciando com N-formilmetionina típicas de 
bactérias
-
Lipopolissacarídeos (LPS) --> bactérias Gram (-)-
Ácido lipoteicóico --> bactérias Gram (+)-
Oligossacarídeos ricos em manose --> glicoproteínas 
microbianas
-
--> Produto microbianos que são reconhecidos são muitas 
vezes essenciais à sobrevivência do patógeno
--> DAMP (padrões moleculares associados a danos) --> seu 
reconhecimento ativa o reparo tecidual --> ex.: proteínas 
nucleares, proteínas induzidas por estresse e cristais
Podem ser produzidos por lesões celulares assépticas --. 
Queimadura, toxinas, trauma, redução de do 
suprimento sanguíneo..
-
Em alguns casos as células saudáveis do sistema imune 
inato são induzidas a produzir DAMP para ampliar a 
resposta imune inata às infecções.
-
--> Os receptores que reconhecem PAMP e DAMP são 
denominados: receptores de reconhecimento de padrões
Ativam eventos de transdução de sinal que promovem 
as funções antimicrobianas e pró-inflamatórias
-
Receptores podem ser de membrana, citosólicos ou 
endossômicos 
-
--> existem também proteínas que reconhecem PAMP e estão 
dispersas no sangue 
 Página 1 de Mecanismos de imunidade inata 
 PATOGENICIDADE 
--> Capacidade do microrganismo de ultrapassar as 
barreiras de imunidade inata 
Algumas bactérias revestem-se de uma capa de 
polissacarídeos
-
Micobactérias desenvolvem-se dentro de 
fagossomos - inibem acidificação 
-
 BARREIRRAS EPITELIAIS 
--> Pele e mucosas (Trato gastrointestinal, respiratório e 
genitourinário)
--> Junções ocludentes --> principal mecanismo de 
barreira
--> Lesões no epitélio --> predispõe a entrada de 
patógenos
--> Entrada frequentemente é pelas mucosas --> por 
terem a camada epitelial mais fina, mas possuem outras 
mecanismos:
Muco - glicoproteínas mucinas --> evita a adesão do 
patógeno
-
Remoção por fluxo de secreção --> ação ciliar e 
peristaltismo --> duas patologias que dificultam esse 
fluxo de secreção: fibrose cística (falha nas bombas 
de sódio e reduz a produção de muco), falha no 
peristaltismo intestinal .
-
--> Barreiras físicas: junções, movimento dos fluidos
--> Barreiras químicas: lisozimas, pepsinas, ácido no 
estômago, defensinas e catelicidinas 
--> Barreira microbiológica: flora normal/comensal --> 
competição com microrganismos patógenos por alimento 
--> Produção de substâncias microbicidas:
Lágrima e saliva-
Lisozima-
Fosfolipase A-
Histatina -
--> Estômago
pH ácido-
Enzimas digestivas-
Sais biliares-
Ácidos graxos-
Lisolipídios -
--> Intestino
Criptidinas (alfa-defensinas) --> células de Paneth -
Beta defensinas -
--> Trato respiratório genito-urinário, pele e língua
Peptídeos antibacterianos - Beta-defensinas -
--> Bactérias comensais 
Competem por nutrientes e modificam o pH do 
ambiente (acidificam) --> dificulta a instalação de 
microrganismos patógenos
-
--> Linfócitos T intra-epiteliais
Características de imunidade inata-
Diversidade limitada de receptores-
Não são sinalizados via MHC, são sinalizados via CD1-
--> Linfócitos B1
Cavidade peritoneal-
Diversidade limitadas -
Anticorpos IgM anti-LPS e fosforilcolina - comuns em 
bactérias 
-
--> Mastócitos
Presentes na pele e no epitélio de mucosas-
Secretam citocinas pró-inflamatórias (TNF), Histamina e 
mediadores lipídicos (prostaglandinas) --> grânulos 
citoplasmáticos 
-
Função : alterações vasculares --> inflamação aguda -
--> Fagócitos: Neutrófilos e Macrófagos
Internalizam e matam microrganismos --> produzem 
citocinas pró-inflamatórias 
-
Macrófagos podem estar envolvidos no reparo tecidual-
Neutrófilos:•
Respostas imediatas -
Grânulos específicos - enzimas degradativas (lisozimas, 
colagenases e elastases) --> destroem o tecido no local 
da infecção --> clinicamente forma-se o pus por 
degradação da matriz extracelular
-
Grânulos azurófilos - lisossomos (comum a outros 
granulócitos)
-
Reserva de neutrófilos ligada ao endotélio de grandes 
veias --> a partir do momento onde há invasão tecidual 
eles são liberado na correntes sanguíneas --> ligação 
fraca, logo caso o paciente tenha feito esforço físico 
pode haver alteração da contagem de leucócitos em um 
exame.
-
Macrófago:•
Resposta tardia -
Sobrevida maior - 1 a 2 dias -
Podem se dividir no sítio de inflamação --> sinalização 
do interferon gama
-
Funções: 
Produzem IL-12 que estimulam células NK a 
produziram INF-gama (ativador de macrófagos) 
○
Produzem mediadores da inflamação aguda --> 
ativadores da coagulação, mediadores de reparo 
tecidual (TGF-beta), ativa metaloproteinase 
(remodelação da matriz)
○
-
Localização estratégica --> abaixo do epitélio, sinusoides 
do fígado, interstício dos órgãos, baço, seios linfáticos 
dos linfonodos 
-
 Página 2 de Mecanismos de imunidade inata 
--> Células Dendríticas 
Funções: reconhecimentodos PAMPs e papéis 
efetores na imunidade inata
-
Encontrada em diversos tecidos do corpo -
Detectam microrganismos invasores --> levam 
para os nódulos linfáticos --> resposta 
adaptativa mediada por linfócitos T 
-
Células Natural Killer (NK)•
Linfócitos que atacam vírus e bactérias 
intracelulares 
-
Sua função é desempenhada sem necessidade 
de expansão clonal e diferenciação.
-
Seus receptores de ativação reconhecem 
ligantes de células infectadas 
-
Seus receptores de inativação reconhecem 
ligantes de células saudáveis --> MHC classe 1
-
Funções: Matar células infectadas e ativar 
macrófagos
-
Moléculas solúveis de reconhecimento e moléculas 
efetoras da imunidade inata: 
•
Funções: 
Como Opsoninas: ligam-se aos microrganismos e 
aumentam a capacidade de fagocitose pelos 
macrófagos, neutrófilos e células dendríticas
-
Promovendo resposta inflamatória --> induzem 
recrutamento de fagócitos para o sítio de 
infecção
-
-
Componentes do sistema imune humoral:
Anticorpos naturais --> número limitado por 
especificidade
-
Sistema complemento --> proteínas plasmáticas 
que opsonizam microrganismos, promove 
recrutamento de fagócitos e morte direta de 
patógenos. 
-
-
 RECONHECIMENTO DOS MICRÓBIOS PELOS FAGÓCITOS 
Nas células da imunidade inata (fagócitos, 
células dendríticas, células epiteliais e 
endoteliais) --> família de receptores capazes de 
reconhecer PAMPs e DAMPs
-
Receptores podem estra localizados --> na 
membrana plasmática, nas endomembranas 
(endossomos) e no citoplasma
-
Ativação dos receptores --> vias 
intracelulares --> mudanças no citoesqueleto, na 
membrana ou na expressão dos genes.
-
--> Alguns tipos de receptores: 
Receptores semelhantes a Toll (TLR)•
Superfície e interior das células ( 9 subtipos) -
Reconhecimento do PAMPs: LPS, ácido tecóico, flagelina, 
RNA de fita dupla manose...
-
Funções: citocinas (TNF, IL-1, IL-2), quimiocinas, moléculas 
de adesão, moléculas coestimuladoras e citocinas 
antivirais. 
-
Receptores lectinas tipo C•
Reconhecimento de carboidratos (manose) --> promove 
fagocitose 
-
Receptores de 7 alfa-hélices
Ligantes: Resíduos de n-formilmetionil, Quimiocinas 
e Peptídeos gerados pelo sistema complemento - C3
-
•
Um dos pamps se liga ao receptores 7-alfa-helice --> 
alterações espaciais --> ativa regiões intracelulares --> 
altera cascatas de sinalização até o núcleo células do 
neutrófilo --> induz produção de microbicidas --> queima 
respiratória --> vai gerar radicais livres --> NO, Ânion 
Superóxido, superóxido dismutase que irão destruir o 
microrganismo fagocitado. 
-
Óxido nítrico (NO) --> óxido nítrico sintetase-
Ânion Superóxido ---> NADPH oxidase-
Peróxido de hidrogênio --> superóxido dismutase-
OBS.: Deficiência genética da NADPH oxidase --> não 
consegue matar os microrganismos fagocitados --> 
suscetíveis a infecções bacterianas e fúngicas
Receptores de manose •
Se liga a resíduos terminais de manose --> específico de 
paredes bacteriana
-
Receptores da porção Fc •
anticorpo pode ativar o macrófago -
Receptores CD14 E TLR4•
Lipopolissacarídeos (LPS) - endotoxinas presentes nas 
paredes das bactérias Gram negativos 
-
Se liga a uma proteína ligante - LBP - que apresenta ao 
CD14 e se liga ao TRL4
-
OBS.: Choque séptico
Sinalização muito grande desse reconhecimento de 
PAMPs no organismo 
-
Leucócitos super estimulados --> produzem chuva de 
citocinas 
-
LPS de Gram negativos-
TLR4 ativa uma cascata de sinalização -
Liberação sistêmica de TNF-alfa -
Aumenta a coagulação e edema sistêmico -
Falência múltipla de órgãos --> óbito -
 RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS 
Local de infecção --> liberação de citocinas e quimiocinas 
no tecido pelas células de defesa --> quimiocinas vão agir 
nos endotélios próximos ao tecido infectados
-
 Página 3 de Mecanismos de imunidade inata 
Ligação a receptores de quimiocinas --> integrinas 
passam de baixa afinidade para alta finidade 
-
Rolagem mediada por selectinas 1.
TNF e IL-2 --> estimulam o recrutamento -
Células endoteliais expressam selectinas-
Leucócitos circulantes no sangue expressam 
ligantes para selectinas
-
Ligação fraca --> por isso o leucócito rola, 
conectando e desconectando pelo endotélio. 
-
Quimiocinas --> afinidade por integrinas2.
Quimiocinas são expressas na superfície endotelial -
Adesão mediada pelas integrinas3.
Fagócitos IL-1 e TNF --> maior expressão de integrinas-
Fixação do leucócito ao endotélio-
Reorganização do citoesqueleto --> diapedese 
(transmigração)
-
Transmigração de leucócitos.4.
Quimiocinas --> entrada dos leucócitos no tecido -
Acúmulo de leucócitos em torno do agente infeccioso-
MECANISMOS DE ATUAÇÃO DA IMUNIDADE INATA 
Inflamação •
Reconhecimento e destruição de patógenos-
Recrutamento de leucócitos-
Fagocitose •
Captura ativa de microrganismos --> PAMP e 
DAMP dão reconhecidos 
-
Fagossomo + lisossomo --> fagolisossomo --> 
queima/explosão respiratória (Produção de 
radicais livres)
-
Morte de muitos patógenos, mas alguns 
sobrevivem à fagocitose 
-
Ativação de mecanismos microbicidas --> IFN-
gama (Interferon Gama) 
-
Atuação das células NK•
Não possuem receptores de reconhecimento 
padrão --> possuem receptores de ativação e 
inativação 
-
Células infectadas, com lesões ou estressadas --> 
expressão alterada de moléculas superficiais --> 
ligam-se aos receptores de ativação --> induzem 
apoptose na célula
-
Mecanismo: ativadas as células NK degranulam --> 
grânulos contendo: 
Perforinas (aumentam a permeabilidade da 
membrana da célula)
○
Granzimas ( substância que induz a 
apoptose)
○
-
Além disso, as células produzem Interferon gama 
que ativam macrófagos.
-
Macrófago --> fagocita um patógeno --> inicia a 
liberação de IL-2 --> esse IL-2 ativa células NK que passa 
a secretar interferon gama (IFN-gama) ---> ativa as 
funções de degradação no macrófago
-
 SISTEMA COMPLEMENTO 
--> Composto por várias proteínas plasmáticas que trabalham 
juntas na opsonização de microrganismos, recrutamento de 
fagócitos e na morte direta de patógenos.
Sua ativação é por meio de uma cascata proteolítica --> 
amplificação dos produtos proteolíticos 
-
--> Vias de ativação do sistema complemento: 
Via clássica: usa-se uma proteína denominada C1q para 
detectar anticorpos ligados à antígenos. Participa 
principalmente dos mecanismos efetores da imunidade 
adaptativa, embora também haja na adaptação inata 
uma vez que anticorpos IgM (anticorpos naturais) 
ligam-se à C1q
1.
Via alternativa: quando uma proteína do sistema 
complemento chamada C3 reconhece diretamente 
certas estruturas da superfície microbiana --> ex.: LPS 
bacteriano 
2.
Via das lectinas: desencadeada por uma proteína 
plasmática chamada de lectina ligante de manose 
(MBL) --> reconhece resíduos terminais de manose 
presente em glicoproteínas e glicolipídios microbianos
3.
--> A ativação e reconhecimento de microrganismos por 
qualquer uma das vias resulta: recrutamento sequencial e na 
montagem de outras proteínas.
 Página 4 de Mecanismos de imunidade inata 
OUTRAS PROTEÍNAS EU PARTICIPAM DA IMUNIDADE 
INATA 
Lectina ligadora de manose (MBL)1.
Opsonização de bactérias -
Proteína C reativa (PCR)2.
Liga-se a cápsula de bactérias pneumocócicas-
Opsonização ativando via clássica-
Fatores de coagulação 3.
Podem servir para limitar a disseminação-
CITOCINAS 
Molécula que vai regular a resposta imune-
Funções:-
Recrutamento celular -
Ativação celular -
Aumento da síntese de proteínas e de células da 
resposta imune
-
Infecções virais: IFN-alfa e IFN-beta-
Mediadores da inflamação local: IL-1, TNF e 
quimiocinas
-
Estimulam NK: IL-12 e IL-15-
Ativam macrófagos: IFN-gama-
Limitam a inflamação local: IL-10 e TGF-beta-
 Página 5 de Mecanismos de imunidade inata