Drogas antineoplásicas

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Drogas antineoplásicas 
Vitória Araujo T7 
 
Introdução 
-Câncer é o nome dado ao quadro que apresenta o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os 
tecidos e órgão, podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do corpo. 
-O processo patogênico do câncer envolve perda dos mecanismos normais de controle que regulam sobrevida, 
proliferação e diferenciação celular, podendo haver anormalidades cromossômicas qualitativas e/ ou quantitativas, 
incluindo várias translocações e aparecimento de sequencias gênicas amplificadas. Além disso, células tronco 
tumorais, as quais estão presentes no interior da massa tumoral, conservam a capacidade de sofrer ciclos repetidos, 
de proliferação e migrar para locais distantes do corpo, favorecendo a metástase. 
-Como se comportam as células cancerosas? 
® Multiplicam-se de maneira desncontrolada; 
® Têm a capacidade para formar novos vasos sanguíneos que as nutrirão e manterão as atividades de crescimento 
descontrolado; 
® O acumulo dessas células forma os tumores; 
® Adquirem a capacidade de se desprender do tumor e migrar; 
® Chegam ao interior de um vaso sanguíneo ou linfático e, através desses, disseminam-se, chegando a órgãos 
distantes do local onde o tumor se iniciou, formando as metástases; invasividade; 
® Menos especializadas nas suas funções do que as suas correspondentes normais; 
-Ciclo celular: 
® As células devem passar pelas fases do ciclo celular (G0, G1, S, G2, M). A porcentagem aproximada de tempo 
consumido em cada fase por uma célula maligna é de 39% (S), 19% (G2), 2% (M), 40% (G1), levando- se em 
consideração que G1 pode variar bastante. 
® O entendimento do ciclo celular torna- se importante para a definição do tratamento, uma vez que existem 
fármacos específicos do ciclo celular (ECCS), os quais atuam de maneiras distintas em fases diferentes. Por outro 
lado, há também disponíveis fármacos não específicos (ICCs), os quais conseguem destruir células tanto em Go 
quanto no ciclo. 
 
Quimioterápicos 
-Quimioterapia: 
® É o método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por 
agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou 
quimioterapia antiblásica; 
® Uso: 
× Indução primária para doença avançada ou para cânceres sem outra abordagem efetiva 
1. Tratamento primário para pacientes portadores de CA avançado para os quais não existe tratamento 
alternativo. 
2. Principal conduta no paciente com doença metastática avançada. 
× O objetivo é melhorar a qualidade global de vida e prolongar o tempo de progressão do tumor. Confere 
benefício de sobrevida em relação a apenas terapia de suporte, logo deve ser precoce. Nesse sentido, é 
estratégia potencialmente curativa em apenas um subgrupo de doentes avançados como Linfoma Hodgkin e não 
Hodgkin, LMA, câncer de células germinativas, coriocarcinoma e infantis (LLA, Burkitt, Wilms e 
rabdomiossarcoma embrionário). 
® Tipos e finalidades: 
× Curativa: quando é utilizada com o objetivo de se conseguir o controle completo do tumor; 
× Adjuvante: quando se segue a cirurgia curativa, tendo o objetivo de esterilizar células residuais ou circulantes, 
diminuindo a incidência de metástases à distância; 
× Neoadjuvante ou prévia: quando indicada para se obter a redução parcial do tumor, visando a permitir uma 
complementação terapêutica com a cirurgia e/ou radioterapia; 
× Paliativa: não tem finalidade curativa. Usada com a finalidade de melhorar a qualidade da sobrevida do 
paciente; 
*Obtém- se cura de cerca de 1/3 dos pacientes por estratégias de tratamento local, como cirurgia, radioterapia (RT), 
quando o tumor permanece localizado no momento do diagnóstico. Quando estabelecido mais precocemente, o 
diagnóstico pode levar a maior taxa de cura com os tratamentos locais. Em casos remanescentes, as micrometástases 
indicam necessidade de tratamento sistêmico com quimioterapia (QT). Já na doença localmente avançada, QT costuma 
a ser combinada com RT para possibilitar a ressecção cirúrgica. Em contrapartida, QT isolada cura < 10% dos casos 
de câncer quando o estágio já é avançado. 
-Formas de aplicação: 
® Intramuscular; 
® Subcutânea; 
® Intralesional; 
® Intratecal; 
® Intravenosa; 
® Uso tópico; 
® Via oral; 
-Associação de fármacos: 
® Fármacos como monoterapia em doses clinicamente toleráveis têm se mostrado ineficazes (com raras exceções como 
linfoma de Burkitt e coriocarcinoma). Dessa forma, torna- se cada vez mais frequente a associação de fármacos 
(poliquimioterapia) no tratamento das neoplasias malignas. 
® Vantagens da poliquimioterapia (poliQT): 
× Destruição máxima das células dentro da faixa de toxicidade tolerada pelo hospedeiro para cada fármaco. 
× Maior faixa de interação entre fármacos e células tumorais com diferentes anormalidades genéticas 
(população tumoral heterogênea). 
× Pode impedir ou retardar o desenvolvimento subsequente de resistência celular aos fármacos. 
-Fatores relacionados com a dose: 
® A intensidade da dose é um dos principais fatores que limitam a capacidade da quimioterapia e radioterapia de 
produzirem cura. 
® A curva dose resposta dos sistemas biológicos costuma ser sigmoidal e a seletividade depende da diferença entre as 
curvas dose- resposta dos tecidos normais e tumorais. 
® Observa- se uma relação positiva entre intensidade da dose e eficácia clínica para uma série de tumores sólidos e 
hematológicos, sendo adotadas medidas: 
× Escalonamento de dose. 
× Redução do intervalo entre os ciclos de tratamento. 
× Programação sequencial de agentes isolados ou dos esquemas de associação. 
-Resistência aos fármacos: 
® Causas possíveis: 
× Instabilidade genômica 
1. Mutações no p53 (gene de supressão tumoral): alguns estudos mostram que a perda de função de p53 está 
associada a resistência. 
2. Defeitos nas enzimas de reparação ligadas ao desenvolvimento do CCr familiar e esporádico→ leva a 
resistência a vários agentes antineoplásicos não relacionados, incluindo fluoropirimidinas, cisplatina, 
tiopurinas. 
× Resistência adquirida: 
1. Resposta à exposição de determinado agente anti- neoplásico. 
® De forma geral, a resistência pode ser altamente específica a um fármaco ou a uma ampla variedade de 
fármacos. Melanoma, CA de células renais, câncer cerebral apresentam resistência primária, com ausência de 
resposta a primeira exposição aos agentes disponíveis 
-Mecanismo de ação: 
® Afetam tanto as células normais como as neoplásicas; 
® Maior dano às células malignas; 
® Diferenças quantitativas entre os processos metabólicos dessas duas populações celulares; 
® Crescimento das células malignas e os das células normais; 
® Ação nas enzimas, que são responsáveis pela maioria das funções celulares; 
® Afeta a função e a proliferação tanto das células normais como das neoplásicas; 
-Mecanismos gerais: 
® Agentes alquilantes e substancias relacionadas, que formam ligações covalentes com o DNA e, assim, impedem sua 
replicação; 
® Antimetabolitos: bloqueiam os subvertem uma ou mais vias metabólicas envolvidas na síntese do DNA; 
® Antibióticos citotóxicos, ou seja, substâncias de origem microbiana que evitam a divisão celular nos mamíferos; 
® Derivados de plantas: a maioria desses agentes afeta de forma especifica a função microtubular e, portanto, a 
formação do fuso mitótico; 
® Hormônios, dos quais os mais importantes são os esteroides ou ainda antagonizam a ação hormonal; 
® Inibidores de proteína quinase: estes fármacos inibem as proteínas quinases envolvidas na transdução do sinal do 
receptor do fator de crescimento. São cada vez mais utilizados numa variedade de doenças malignas especificas; 
® Anticorpos monoclonais de importância crescente em determinados tipos de câncer; 
® Diversos agentes que não se encaixam facilmente nas categorias anteriores; 
-Efeitos adversos: 
® Relacionados com dose e principalmente em tecidos de crescimentorápido como medula óssea, tratogastrointestinal 
e sistemareprodutor. 
® Náuseas e vômitos. 
® Toxicidade sistêmica. 
® Vesicantes (agentes vesicantes, são substâncias químicas que emcontato com a pele e as mucosas produzem 
irritação e bolhascutâneas). 
® Natureza carcionogênica, podendo aumentar neoplasias secundárias, particularmente leucemia mieloide aguda 
(LMA). 
-Fármacos: 
*Alquilantes: são capazes de substituir em outra molécula um átomo de hidrogênio por um radical aquil. Eles se ligam 
ao DNA de modo a impedir a separação dos dois filamentos do DNA na dupla hélice espiralar, fenômeno este 
indispensável para a replicação. Os aquilantes afetam as células em todas as fases do ciclo celular de modo 
inespecífico; 
® Ciclofosfamida: 
× Classe das mostardas nitrogenadas. 
× Fármaco ativado pelo metabolismo hepático, com alta biodisponibilidade VO, não perdendo sua eficácia clínica 
em relação a via IV. 
× Uso terapêutico: 
1. O espectro clínico de atividade da ciclofosfamida é amplo. 
2. Promove remissões completas e curas presumidas como um agente único para o linfoma de Burkitt. 
3. Participa de combinações de medicamentos para linfomas não Hodgkin outras neoplasias linfoides, 
cânceres de mama e ovário e tumores sólidos em crianças. 
4. É frequentemente usado em combinação com a doxorrubicina e um taxano como terapia adjuvante após a 
cirurgia para câncer de mama. 
5. Tem sido usada para tratar distúrbios autoimunes (Granulomatose de Wegener, artrite reumatóide e 
síndrome nefrótica) devido a seus potentes efeitos imunossupressores, mas deve- se ter cautela ao 
administrar o medicamento em condições não neoplásicas, devido aos efeitos tóxicos e ao seu potencial para 
induzir menopausa prematura, esterilidade, efeitos teratogénicos e leucemia. 
× Efeitos adversos: 
1. Cistite hemorrágica. 
2. Secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH). 
3. Toxicidades gastrointestinais, pulmonares, renais, hepáticas. 
4. Toxicidades cardíacas (necrose miocárdica hemorrágica) após altas doses com doses totais superiores a 
200 mg / kg. 
® Cloranbucil: 
× Classe das mostardas nitrogenadas. 
× Os efeitos citotóxicos do clorambucil na medula óssea, nos órgãos linfoides e nos tecidos epiteliais são similares 
àqueles observados com outras mostardas de nitrogênio. 
× Agente administrado por via oral, é bem tolerado em pequenas doses diárias e fornece uma titulação flexível 
das contagens sanguíneas. 
× Uso terapêutico: 
1. É utilizado quase exclusivamente no tratamento da LLC e a terapia de manutenção geralmente é necessária 
para manter a resposta clínica. O tratamento com clorambucil pode continuar por meses ou anos, 
alcançando seus efeitos gradualmente e, muitas vezes, sem toxicidade significativa para a medula óssea 
comprometida. 
× Efeitos adversos: 
1. A hipoplasia acentuada da medula óssea pode ser induzida com doses excessivas. 
Efeitos adversos raros: 
1. Desconforto gastrointestinal. 
2. Azoospermia. 
3. Amenorreia. 
4. Fibrose pulmonar. 
5. Convulsões. 
6. Dermatite. 
7. Hepatotoxicidade. 
® Nitrosureias: 
× São fármacos que funcionam como alquilantes bifuncionais, são altamente lipossolúveis e têm capacidade de 
atravessar a BHE, sendo efetivos e de grande valia no tratamento de tumores cerebrais. 
× Ex: Carmustina e Iomustina 
® Alquilantes não clássicos: 
× Procarbazina: associação para Linfoma de Hodgkin e não Hodgkin. 
× Dacarbazina: melanoma, linfoma Hodgkin, sarcoma de tecidos moles e neuroblastoma. 
× Bendamustina: LLC, mieloma múltiplo, câncer de mama. 
® Análogos da platina: 
× Mecanismo de ação: 
1. Diferentemente dos outros alquilantes, não formam intermediários de íon carbônio, mas ligam- se 
covalentemente a sítios nucelofílicos no DNA e compartilham muitos atributos farmacológicos com os 
alquilantes. 
2. Possuem ampla atividade neoplásica e são base para tratamentos do câncer de ovário, cabeça e pescoço, 
bexiga, esôfago, pulmão e colo. 
× Resistência: 
1. Multifatorial, compostos diferem quanto ao grau de resistência cruzada 
Exemplos: cisplatina, carboplatina, axaliplatina 
× Cisplatina: 
1. Atividade importante contra ampla variedade de tumores sólidos como pulmão de células não pequenas, e 
de células pequenas, câncer de esôfago, gástrico, colangiocarcinoma, cabeça e pescoço, genitourinário 
(testículo, ovário, bexiga). Quando em associação, vem produzindo cura do câncer testicular não 
seminomatoso. 
2. Principal toxicidade: nefrotoxicidade, o que vem sendo abolido com tratamento prévio com hidratação e 
diurese de cloreto (altas concentrações de cloreto estabilizam o fármaco) 
 
*Antimetabólitos: afetam as células inibindo a biossíntese dos componentes essenciais do DNA e do RNA. Deste modo, 
impedem a multiplicação e função normal da célula; 
® Metotrexato: 
× Mecanismo de ação: 
1. Análogo do ácido fólico que se liga com alta afinidade ao sítio catalítico ativo da di- hidrofolato redutase 
(DHFR). Inibe a síntese de THF, transportador de C para processos metabólicos que interferem na produção 
de DNA, RNA e de proteínas- chave celulares. 
2. Possui ação citotóxica por meio da formação de metabólitos de poliglutamato retidos intracelularmente nas 
células cancerosas, os quais exercem efeitos inibitórios aumentados sobre as enzimas envolvidas em 
biossíntese de novo de nucleotídeos de purina e timidilato. 
× Resistência: 
1. Transporte diminuído do fármaco pelo carreador de folato ou pela proteína receptora. 
2. Formação diminuída de poliglutamatos de MTX. 
3. Níveis aumentados de enzima alvo DHFR por amplificação gênica e outros mecanismos genéticos. 
4. Alteração de DHFR com afinidade reduzida pelo MTX. 
® Análogos das pirimidinas: 
× Mecanismo de ação: 
1. Os antimetabólitos pirimidínicos abrangem grupo diverso de fármacos que inibem a função do RNA e DNA 
2. As fluoropirimidinas inibem a síntese de precursores essenciais de DNA, enquanto outros incorporam- se ao 
DNA e bloqueiam seu alongamento e função. 
3. A inibição ocorre, pois, possuem a capacidade de entrar facilmente nas células tumorais e sofrer ativação 
por enzimas intracelulares, bloqueando enzimas essenciais para síntese de DNA, ou, ainda, pela 
incorporação direta ao DNA, bloqueando sua função 
× 5-Fluorouracil (5FU): 
1. Produz respostas parciais em 10% a 20% dos pacientes com carcinoma de cólon metastático, 
carcinomas do trato GI superior e carcinomas de mama, mas raramente é usado como agente único. 
2. 5FU em combinação com leucovorina e oxaliplatina ou irinotecano em terapia adjuvante está associado 
a uma vantagem de sobrevida para pacientes com câncer colorretal. 
× Floxuridina: 
1. É administrada principalmente por infusão contínua na artéria hepática para tratamento de pacientes 
com carcinoma metastático do cólon ou após ressecção de metástases hepáticas (a taxa de resposta da 
infusão intra-hepática é o dobro da administração intravenosa). 
× Capecitabina: 
1. É um pró-fármaco administrado por via oral de 5-FU que está aprovada para o tratamento de: cancro 
da mama metastizado que não responderam a um regime de paclitaxel e antraciclina; cancro da 
mama metastático quando utilizado em combinação com docetaxel em doentes que tiveram um regime 
anterior contendo antraciclinas; câncer colorretal metastático; 
 
*Antibióticos: estrutura química variada, possuem em comum anéis insaturados que permitem a incorporação de 
excesso de elétrons e a consequente produção de radicais livres reativos. Podem apresentar outro grupo funcional que 
lhes acrescenta novos mecanismos de ação como alquilação, inibição enzimática, ou inibição da função do DNA por 
intercalação; 
*Inibidores mitóticos: podem paralisar a mitose na metástase. Os cromossomos, durante a metáfase, ficam impedidos 
de migrar, ocorrendo a interrupção da divisão celular. Devem ser associados a outros agentes para maior efetividade 
da quimioterapia; 
• Nota: a vincristina desempenha importante papel na quimioterapia de leucemias pediátricas; a vimblastina é 
utilizada no tratamento de certos linfomas;*Outros agentes: algumas drogas não podem ser agrupadas em uma determinada classe de ação farmacológica; (ex: 
dacarbazina, procarbazina e L-asparaginase); 
*Antagonistas hormonais: tamoxifeno; dietilbestrol; etinilestradiol; 
*Agentes anti-neoplásicos modificadores da resposta biológica: IL-2; Interferon; anticorpos monoclonais; 
 
Radioterapia 
-Emissão de partículas de radiação; 
-Combate as células cancerosas; 
-Pode ser associada a quimioterapia; 
-Menos efeitos colaterais devido a sua maior capacidade de atacar em maior parte a célula cancerígena;