Farmacologia_ Antineoplásicos

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antineoplásicos
- Câncer
- conjunto de doenças
- características moleculares variam
- crescimento desordenado de células que invadem tecidos e órgãos
- proliferação alta
- resistentes a morte
- formação de metástase
- tumores malignos: dividem-se rapidamente, tendem a ser muito agressivas e
incontroláveis, e podem espalhar-se para outras regiões do corpo
- diferentes classificações histológicas e moleculares para cada tumor para cada
órgão afetado
- Características essenciais
- proliferação ilimitada - autossuficiência de sinais de crescimento (alguns
receptores ativados constitutivamente)
- resistentes a sinais antiproliferativos
- prevalência de fatores pró-angiogênicos
- mutações gênicas levam a essa proliferação -> burlam os
mecanismos de morte celular
- principalmente no gene p53 -> detecta dano no DNA e
aciona a parada do ciclo celular para reparação e morte
celular
- invasão tecidual e metástase
- angiogênese
- sistema vascular é criado para nutrir o tumor
- evasão do sistema imune
- instabilidade genética e mutação
- reprogramação do metabolismo energético
- inflamação
- não é reconhecido como algo que deva ser combatido
- tem regiões de hipóxia -> prolifera mesmo em baixas concentrações de
oxigênio (metabolismo especializado)
- heterogeneidade tumoral -> gera resistência
- Aspectos Históricos
- registros em 3000 a.C (Papiro de Edwin Smith)
- remoção por cauterização
- cirurgia e radioterapia eram mais dominantes
- apenas na segunda metade do século 20 surgem opções de tratamento
quimioterápico
- exposição a gás mostarda (mostardas nitrogenadas)
- desenvolvimento da ciclofosfamida
- Goodman & Gilman: estudo dos efeitos da mostarda nitrogenada em
modelos animais
- doença degenerativa -> acúmulo de mutações leva a uma maior incidência de
câncer na idade avançada
- aumento da idade = aumento da incidência
- dependendo do tumor ele pode surgir precocemente -> crianças também podem
ter
- ex: retinoblastoma
- Terapia antineoplásica
- Cirurgia e Radioterapia
- ⅓ dos pacientes sem metástases diagnosticadas respondem a cirurgia e
radioterapia
- se diagnosticados em estágios iniciais cerca de 50% dos casos de câncer
podem ser curados
- Quimioterapia
- 50% dos pacientes serão submetidos a quimioterapia para combater
micrometástases. Entretanto, a quimioterapia sozinha só é capaz de curar
10-15% dos pacientes
- poder de cura muito pequeno sozinha
- tem ação sistêmica
- Terapia Convencional: fármacos clássicos
- Hormonioterapia: tumores que respondem a hormônios
- Terapia biológica: anticorpos monoclonais -> sinalização da morte ou
ativação do sistema imune
- Terapia alvo dirigida: alvos que têm papéis importantes na tumorigênese e
que tem expressão diferenciada entre as células tumorais e as células
normais
- Progresso
- uso de combinações de fármacos
- uso de concentrações menores de cada fármaco -> melhora
nos efeitos adversos
- evita a resistência do tumor
- melhor compreensão do mecanismo de ação dos fármacos tumorais
- abordagens visando destruir micrometástases
- melhor compreensão dos mecanismos moleculares da
carcinogênese e da cascata metastática
- reconhecimento da heterogeneidade dos tumores
- Princípios norteadores
- uma única célula pode dar origem a um tumor letal
- população que se iniciou de uma célula se torna
heterogênea
- são capazes de escapar a imunovigilância
- uma dose de fármaco destrói uma fração das células do tumor
- intervalos muito curtos: imunossupressão
- mínimo de recuperação das células normais
- São mais eficazes em células que proliferam; entretanto, geralmente, a
maioria das células de um tumor está quiescente
- Remoção cirúrgica do tumor primário diminui tamanho do tumor; quimioterapia
previne metástases
- Tratamento intensivo; taxa de morte das células tumorais é maior que a taxa de
crescimento
- Tratamento tardio: aumenta sobrevida mas não cura
- Quimioterapia antineoplásica
- combinação de vários fármacos com mecanismos de ação diferentes, diferentes
mecanismos de resistência e toxicidade
- Terapia adjuvante: tratamento adicional após o tratamento primário (normalmente
cirúrgico) com a finalidade de reduzir recidivas
- quimioterapia, radioterapia, hormonoterapia, terapia alvo-direcionada, terapia
biológica
- Terapia neoadjuvante: terapia prévia para diminuir o tamanho do tumor antes
da cirurgia
- quimioterapia, radioterapia, hormonoterapia, terapia alvo-direccionada,
terapia biológica
- Aspectos gerais
- uso de terapia de suporte
- ajuda contra os sintomas colaterais da quimioterapia
- antieméticos (náusea e vômito)
- uso de antibióticos
- infecções oportunistas
- profilaxia para nefropatia
- nutrição enteral e parenteral
- mucosite
- dor (uso de analgésicos)
- suporte psicológico
- Mecanismos gerais de resistência
- Resistência primária ou inerente: sem prévia exposição
- mutação no p53
- não mata a célula mesmo com o dano
- mutação em enzimas de reparo
- Resistência adquirida
- específica do fármaco
- diminuição da expressão dos transportadores
- múltiplas drogas
- glicoproteína P (proteína de efluxo)
- Efeitos adversos comuns
- toxicidade à medula óssea
- comprometimento da cicatrização
- perda de pelos (alopecia)
- dano ao epitélio gastrintestinal
- depressão do crescimento em crianças
- esterilidade
- teratogenicidade
- carcinogenicidade secundária
Fármacos antineoplásicos
- Quimioterápico clássico ou citotóxico
- Afetam células que estão em proliferação
- Ciclo celular como alvo
- uma vez que as células passam pelos processos de replicação, vão pra fase
G1, S, G2, e a Mitose
- existem pontos de checagem em cada uma dessas fases exceto na
fase de Mitose
- DNA
- Timidilato sintetase (síntese de nucleotídeos)
- Topoisomerases (duplicação dos ácidos nucleicos)
- Tubulina
- Fármacos agem na proliferação ilimitada e a resistência a morte celular
- afeta células normais que proliferam muito (mucosas, medula)
- Ciclo específicos
- Antimetabólitos
- substâncias que vão inibir a produção de nucleotídeos
- inibição de enzima, diminuição de folato, criação de nucleotídeos
que a célula não reconhece
- fase de síntese
- mimetizam a estrutura de moléculas naturais
- inibem enzimas competitivamente
- incorporam inapropriadamente em moléculas
- matam as células na fase S
- antagonistas de folato
- metotrexato
- parecida com ácido fólico
- bloqueia a dihidrofolato redutase (DHFR)
- inibe timidilato sintetase e inibe a síntese de
purinas
- também é imunossupressor
- mucosite
- análogos de pirimidina
- 5-FU
- inibe a timididato sintase
- nucleotídeo fraudulento
- colorretal e mama
- Capecitabina
- inibe timidilato sintase
- tumores sólidos
- efeitos gastrointestinas e mielosupressao
- Citarabina
- Leucemia
- Vincristina
- Doxorrubicina
- Gencitabina
- inibe a síntese de DNA
- efeitos tóxicos
- análogos de purina
- 6- mercaptopurina
- inibe a síntese de DNA
- Leucemia mielóide aguda
- 6-tioguanina
- inibe síntese de DNA
- Leucemia
- Mielossupressão, imunossupressão e hepatotoxicidade
- Alcalóides de plantas
- agem durante a mitose
- taxanos e alcalóides da vinca
- inibem a migração do cromossomo
- célula leva à morte por apoptose
- Taxanos
- Taxus brevifolia - 1962
- atuam nos microtúbulos
- estabiliza os microtúbulos (inibe a despolimerização)
- Paclitaxel (Taxol)
- tumor de mama
- ovários
- alta toxicidade
- neuropatia periféricas
- mucosite
- ABRAZAME - encapsulado com albumina
- aumenta a dose tolerada e diminui os efeitos
colaterais
- aumento do preço
- 6câncer de pâncreas metastático
- Alcalóides da vinca
- inibem a polimerização dos microtúbulos
- agem durante a mitose
- Vincristina
- Vinblastina
- Vindesina
- Principalmente leucemia
- Parestesias das extremidades
- Etoposídeo e teniposideo
- bloqueio da topoisomerases II
- atuam sobre a enzima
- derivados de produtos naturais (plantas)
- usados em vários tipos de cânceres
- efeitos adversos: nauses, vomitos, mielosupressão e
alopécia
- Camptotecinas
- câncer de estômago, fígado e leucemia
- topotecano e irinotecano
-inibidor de topoisomerase I
- Antibióticos antitumorais
- Bleomicina
- se liga ao DNA e bloqueia a duplicação
- Ciclo inespecíficos
- Alquilantes
- formação de ligação covalente nos resíduos de guanina
- levam a quebra de DNA
- mostardas nitrogenadas: ciclofosfamida
- náuse e vomito
- mielosupressão
- cistite hemorrágica (leva a supressão da terapia)
- agentes quimioterápicos de primeira escolha
- produzem um grupo altamente reativos que vão ligar na guanina
e vão formar ponte entre as fitas ou interfitas, se ligando
covalentemente
- impede a duplicação e causa dano
- agem em qualquer fase do ciclo
- são carcinógenos secundários: podem causar dano e esse dano
passar pelo sistema de checagem
- Nitrosuréias
- lomustatina e carmustatina
- formam crosslinking
- normalmente tumores de SNC pois atravessam a
barreira hematoencefálica
- Compostos de platina
- cisplatina, carboplatina e oxaliplatina
- terapia de tumores sólidos
- causam muita toxicidade gastrointestinas
- zumbido no ouvido: cisplatina
- sofre excreção renal: nefrotóxica
- mais recentes: causam mais mielossupressão
- Outros
- bissulfato
- dacarbazina
- Forma o crosslinking que bloqueia a replicação e se esse bloqueio
não conseguir ser reparado leva a morte celular
- Resistência
- superexpressão de moléculas reparadoras
- diminuição de transportadores
- aumento de glutationa
- Células quiescentes são menos sensíveis a essa terapia
- Antibióticos antitumorais
- Substâncias de origem microbiana que inibem divisão celular
- Antraciclinas
- Doxorrubicina
- Intercala no DNA
- inibe a replicação por inibir ação da
topoisomerase II
- primeira linha
- é uma quinona -> gera radicais livres
- toxicidade cardíaca
- reconhece o par DNA - topoisomerase II
- Camptotecinas
- inibidores de topoisomerase tipo I
- Análogos de platina
- se ligam ao DNA causando dano
- Filtro de seletividade não é suficiente -> mais efeitos tóxicos
- Combinação de fármacos são mais eficientes
- Também atuam nas células normais
- mucosites
- medula
- Resistência geralmente está associada a perda de função da p53, falhas de
sistema de reparo e aumento do gene MDR1 (aumento da expressão de
glicoproteína P)
Quimioterapias não clássicas
- Alvo dirigida
- hormônios e antagonistas
- glicocorticóides - anti inflamatórios e imunossupressores
- tratamentos de leucemias e linfomas
- estrógenos e progestágenos
- antagonistas dos receptores de progesterona
- estrógenos
- dietilestilbestrol e erinilestradiol
- bloqueiam ação de andrógenos em tumores de próstata
- câncer de próstata
- estimula o crescimento dos tumores de mama
- tira do G0 e passa pro g1 -> mais sensibilidade a
terapias convencionais
- progestágenos
- neoplasias endometriais e tumores renais
- GnRH
- análogos
- inibem a liberação de gonadotrofina -> diminui níveis
circulantes de estrógenos
- muito pouco utilizados
- goserelin
- somatostatina
- ocreotida e lanreotida
- aliviam sintomas de tumores neuroendócrinos
- antagonistas
- antiestrógenos
- tamoxifeno - desfecho da terapia do tumor de mama
- indução de menopausa
- ondas de calor
- inibe o crescimento de células responsivas
ao estrógeno
- atrofia do revestimento da vagina
- apenas em tumores positivos para receptor de
estrógeno
- diminui risco de recidiva
- reduz a morte e o aparecimento de tumor bilateral
- 5 anos de tratamento: melhor tempo
- pró-fármaco: precisa ser metabolizado pelo
endoxifeno - CYP3A4
- polimorfismos das enzimas que
metabolizam (CYP2B6) -> resistência
- inibidores da aromatase
- inibem a produção endógena de estrógeno
- não tem alvo o receptor de estrógeno
- anastrozol
- tratamento de mulheres pós menopausa -
produzem estrógeno não nas gônadas
- distúrbios musculoesqueléticos e fraturas
- inibe a produção de estrógeno endógena
- produto do CYP19 -> altamente expressa na
placenta e nas células granulosa dos folículos
ovarianos
- necessário fazer imunofenotipagem
- HER2: alvo anticorpo monoclonal
- trastuzumabe
- adjuvante na terapia de câncer de mama
- exerce efeitos agonistas em tecidos não-mamários
- é agonista no endométrio uterino -> câncer
endometrial (carcinógeno secundário)
- inibe osteoblasto -> metabolismo ósseo
- injeção de bifosfonato
- sistema de coagulação
- fígado
- metabolização
- anti-andrógenos
- inibidores de hormônios da suprarrenal
- importante em tumores sensíveis a hormônios
- câncer de mama e próstata
- raramente causam cura, mas reduzem crescimento do tumor
- aliviam sintomas do câncer
- inibidores de proteína quinases
- receptores de fatores de crescimento (tirosina quinases)
- um domínio transmembranar
- se polimerizam e se autofosforila e levam a vias de proliferação
celular
- autossuficiência -> adquirem atividade constitutiva, ja estão
ativados mesmo na ausência do ligante
- estrutura química similar ao ATP
- anticorpo monoclonal: atua no domínio extracelular do receptor
- trazitozumabe: HER2
- anticorpos que inibem dimerização
- inibidores de BCR-ABL
- tratamento de leucemia mieloide crônica
- presença do cromossomo filadélfia
(translocação 9:22)
- BCR-ABL transcritos juntos e ficam
constitutivamente ativados
- Inibidores:
- Imatinibe
- inibe a quinase
- câncer de pulmão que tem cromossomo
filadélfia
- Desatinibe
- segunda geração
- Nilotinibe
- terceira geração
- maior potência e maior especificidade
- Bosulatinibe
- usado em casos de resistência onde a
mutaçao
- Sofrem alterações (resistência) -> não respondem mais a
terapia -> novas gerações
- inibidores de EGFR
- câncer de pulmão
- superexpressão de EGFR
- inibidores da tirosina
- gefitinib e erlotinibe
- câncer pancreático metastático (erlotinibe)
- efeitos adveros: diarréria, anorexia e fadiga,
disfunção hepática
- anticorpos monoclonais
- cetuximabe
- reações de hipersensibilidade
- cabeça e pescoço e colo metastático
- panitumumabe
- totalmente humanizado
- colorretal metastático
- inibidores de HER2
- receptor do fator de crescimento epidermal 2- tirosina
quinase
- receptor HER2 encontra-se super expresso em 20-25% de
tumores de mama
- associado a um prognóstico ruim
- anticorpo monoclonal -> trastuzumabe (herceptin)
- humanizado
- liga no receptor HER2 inibindo proteínas do estado
proliferativo
- insuficiência cardíaca
- inibidor da tirosina quinase -> lapatinibe
- mantém atividade para pacientes resistentes a
trastuzumabe
- inibidores da angiogênese
- ligam a VEGF - impedem sua ligação no receptor
- Bevacizumabe
- anticorpo humanizado anti-VEGF-A
- câncer colorretal e glioblastoma
- lesão vascular e sangramento
- Talidomida
- expressão de vias VEGF interrompidas
- também tem efeitos imunológicos
- Inibidores de múltiplas quinases
- Sorafenibe
- Sunitinibe
- câncer renal
- anticorpos monoclonais
- Ritumixabe
- tratamento de linfomas
- lisa no linfócito B (liga na CD20 ativando complemento)
- ativa células natural killer
- reações de hipersenssibilidade
- outros fármacos
- enzimas
- asparaginase - leucemia
- inibidor de proteassoma celular
- bortezomibe -> inibidor de mieloma múltimo
- inibidores de mTor
- rapamicina -> tratamento do câncer renal e hepatocelular
- modificadores da resposta biológica
- interferon alfa, interleucina 2 recombinante (aldesleucina)
treonina (vitamina A)
- atua na autossuficiência de sinais de crescimento, na resistência a sinais
anti-proliferativos, na invasão tecidual e metástase e na angiogênese
- inibidores de check point: inibem a evasão do sistema imune
Exemplo de tratamento - câncer de mama
- histologia
- basal, basolamina, laminar
- diagnóstico molecular
- receptores de estrógeno, progesterona e HER2
- triplo negativo, triplo negativo, luminal A (sem HER2, os outros tem)
- funcional
- tipificação do timor
- terapia
- adjuvante
- neoadjuvante
- antraciclinas
- doxorrubicina
- taxanos
- inibidores da tubulina
- 5-FLU
- ciclofosfamida
- alquilante
- carboplatina
- alquilante
- quimioterapia metastática
- taxano, antraciclina e composto de platina
- vinorelbina, capecitabina, gemcitabina
- eribulina (segunda linhade tratamento -> resistência a terapias de primeira escolha)