Anti-inflamatórios não esteroidais

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Kaysa Suassuna
Medicina | FITS
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
Farmacologia | 4º Período
SÍNTESE DE PROSTAGLANDINAS
➢ Via da cicloxigenase
Todos os eicosanoides com estrutura
anelar (PGs, tromboxanos e prostaciclinas)
são sintetizados pela via da cicloxigenase.
Foram descritas duas isoformas
relacionadas das enzimas cicloxigenases:
a cicloxigenase-1 (COX-1) é responsável
pela produção fisiológica de prostanoides,
e a COX-2 provoca o aumento da
produção de prostanoides em locais de
doença e inflamação crônicas.
A COX-1 é uma “enzima constitutiva”
que regula os processos celulares
normais, como a citoproteção gástrica, a
homeostase vascular, a agregação
plaquetária e as funções reprodutiva e
renal.
A COX-2 é expressa de maneira
constitutiva em tecidos, como cérebro, rins
e ossos. Sua expressão em outros locais
aumenta durante os estados
inflamatórios crônicos. Diferenças na
forma dos locais de ligação permitiram o
desenvolvimento de inibidores COX-2
seletivos.
➢ Via da lipoxigenase:
Alternativamente, várias lipoxigenases
podem atuar no ácido araquidônico
formando leucotrienos. Fármacos
antileucotrienos como zileutona,
zafirlucaste e montelucaste são opções de
tratamento da asma.
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➢ Usos terapêuticos das
prostaglandinas
As PGs têm seu papel principal na
modulação da dor, da inflamação e da
febre. Elas também controlam várias
funções fisiológicas, como a secreção
ácida e a produção de muco no trato
gastrintestinal (TGI), a contração uterina e
o fluxo de sangue nos rins. As PGs
também estão entre os mediadores
químicos liberados nos processos
alérgicos e inflamatórios.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO
ESTEROIDES
Os AINEs são um grupo de fármacos
quimicamente heterogêneos que se
diferenciam na sua atividade antipirética,
analgésica e anti-inflamatória. A classe
inclui derivados do ácido salicílico (ácido
acetilsalicílico [AAS], diflunisal e salsalato),
do ácido propiônico (ibuprofeno,
fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno,
naproxeno e oxaprozina), do ácido acético
(diclofenaco, etodolaco, indometacina,
cetorolaco, nabumetona, sulindaco e
tolmetina), do ácido enólico (meloxicam e
piroxicam), de fenamatos (ácido
mefenâmico e meclofenamato) e do
inibidor COX-2 seletivo (celecoxibe).
Eles atuam, principalmente, inibindo as
enzimas cicloxigenase que catalisam o
primeiro estágio da biossíntese de
prostanoides. Isso leva à redução da
síntese de PGs, com efeitos desejados e
indesejados. (Nota: diferenças na
segurança e na eficácia dos AINEs podem
ser explicadas pela seletividade relativa
das enzimas COX-1 ou COX-2. A inibição
da COX-2 parece levar aos efeitos anti 
-inflamatório e analgésico dos AINEs, ao
passo que a inibição da COX-1 é
responsável pela prevenção dos eventos
cardiovasculares e pela maioria dos
eventos adversos.)
Ácido acetilsalicílico e outros
anti-inflamatórios não esteroides
O AAS pode ser considerado um AINE
tradicional, mas ele apresenta efeito
anti-inflamatório apenas em dosagens
relativamente altas, raramente usadas. Ele
é mais usado em dosagens baixas para a
prevenção de eventos cardiovasculares,
como o acidente vascular encefálico (AVE)
e o infarto do miocárdio (IM). O AAS é
diferenciado dos outros AINEs,
frequentemente, por ser um inibidor
irreversível da atividade da cicloxigenase.
➢ Mecanismo de ação
O AAS é um ácido orgânico fraco que
acetila irreversivelmente e, assim, inativa a
cicloxigenase. Todos os outros AINEs são
inibidores reversíveis da cicloxigenase. Os
AINEs, inclusive o AAS, realizam três ações
terapêuticas principais: reduzem a
inflamação (afeito anti-inflamatório), a dor
(efeito analgésico) e a febre (efeito
antipirético). Entretanto, como será
explicado mais adiante, nem todos os
AINEs são igualmente potentes em cada
uma dessas ações.
➢ Ação anti-inflamatória
A inibição da cicloxigenase diminui a
formação de PGE2 e prostaciclina e, assim,
modula os aspectos da inflamação(diminui
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vasodilatação e, indiretamente o edema)
nos quais as PGs atuam como mediadoras.
Os AINEs inibem a inflamação na artrite,
mas não evitam o avanço da doença nem
induzem remissão.
➢ Ação analgésica
Acredita-se que a PGE2 sensibiliza as
terminações nervosas à ação da
bradicinina, a histamina e de outros
mediadores químicos liberados localmente
pelo processo inflamatório. Assim,
diminuindo a síntese de PGE2, a sensação
de dor pode diminuir. Como a COX-2 é
expressa durante inflamações e lesões,
parece que a inibição dessa enzima é
responsável pelo efeito analgésico dos
AINEs.
Nenhum AINE demonstrou eficácia
superior aos demais (a eficácia de todos
eles é considerada, em geral, equivalente).
Os AINEs são usados, principalmente, para
combater dores de leves a moderadas
originadas de distúrbios
musculosqueléticos. Uma exceção é o
cetorolaco, que pode ser usado contra
dores mais graves, mas por um curto
período.
➢ Ação antipirética
A febre ocorre quando o “ponto de
referência” do centro termorregulador
hipotalâmico anterior é aumentado. Isso
pode ser causado pela síntese da PGE2,
que é estimulada quando agentes
endógenos causadores de febre
(pirógenos), como as citocinas, são
liberados pelos leucócitos ativados por
infecção, hipersensibilidade, câncer ou
inflamação. Os AINEs diminuem a
temperatura corporal em pacientes febris,
impedindo a síntese e a liberação da
PGE2. Esses fármacos, essencialmente,
recolocam o “termostato” no normal. Isso
rapidamente baixa a temperatura corporal
de pacientes febris, aumentando a
dissipação do calor como resultado da
vasodilatação periférica e da sudoração.
Os AINEs não têm efeito sobre a
temperatura normal do organismo.
➢ Aplicações cardiovasculares
O AAS é usado para inibir a aglutinação
plaquetária. Doses baixas de AAS inibem a
produção de TXA2 mediada por COX-1,
reduzindo, assim, a vasoconstrição e a
aglutinação de plaquetas mediada por
TXA2 e o subsequente risco de eventos
cardiovasculares. Doses baixas de AAS
(menores do que 325 mg; muitos
consideram doses de 75 a 162 mg,
comumente 81 mg) são usadas
profilaticamente para :
● Reduzir o risco de eventos
cardiovasculares recorrentes e/ou
morte em pacientes com IM prévio
ou angina de peito instável;
● Reduzir o risco de ataques
isquêmicos transitórios (AITs)
recorrentes ou AVEs;
● Reduzir o risco de eventos
cardiovasculares ou morte em
pacientes de alto risco, como
aqueles com angina estável
crônica ou diabetes.
Como o AAS inibe irreversivelmente a
COX-1, o efeito antiplaquetário persiste por
toda a vida da plaqueta. O uso crônico de
doses baixas assegura a inibição contínua
conforme novas plaquetas vão sendo
produzidas. O AAS também é usado para
diminuir o risco de morte em IM agudo e
em pacientes submetidos a certos
procedimentos de revascularização.
EVENTOS ADVERSOS
Devido aos eventos adversos associados
enumerados a seguir, é preferível usar os
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AINEs na menor dosagem eficaz e pelo
menor tempo possível.
➢ Efeitos GI
Os efeitos adversos mais comuns dos
AINEs são relacionados ao TGI, variando
desde dispepsia até sangramento.
Normalmente, a produção de PGI2 inibe a
secreção de ácido gástrico, e a PGE2 e a
PGF2α estimulam a síntese de muco
protetor no estômago e no intestino
delgado. Fármacos que inibem a COX-1
diminuem os níveis benéficos dessas PGs,
resultando em aumento da secreção de
ácido gástrico, diminuição da proteção da
mucosa e aumento do risco de
sangramento GI e ulcerações.
Fármacos com maior seletividade
relativa para a COX-1 podem ter maior
risco de eventos GI se comparados
àqueles com menor seletividade pela
COX-1 (isto é, maior seletividade pela
COX-2). Os AINEs devem ser tomados com
alimento ou líquido para diminuir o
desconforto GI. Se os AINEs forem usados
em pacientes com risco alto de eventos GI,
inibidores da bomba de prótons ou
misoprostol devem ser usados
concomitantemente para prevenir úlceras
induzidas pelos AINEs.
➢ Aumento do risco de
sangramentos (efeito
antiplaquetário)
O TXA2 aumenta a aglutinação das
plaquetas, ao passo que a PGI2 a reduz. O
AAS inibeirreversivelmente a formação de
TXA2 mediada por COX-1, e outros AINEs
a inibem reversivelmente. Como as
plaquetas não possuem núcleo, elas não
podem sintetizar novas enzimas quando
inibidas pelo AAS, e a falta de tromboxano
persiste durante toda a vida da plaqueta
(3-7 dias). Como resultado da diminuição
de TXA2, a aglutinação plaquetária (o
primeiro estágio da formação do trombo) é
reduzida, produzindo efeito antiplaquetário
com aumento do tempo de sangramento.
Por esse motivo, o uso do AAS é
suspenso ou não é administrado por pelo
menos uma semana antes de uma cirurgia.
Além do AAS, outros AINEs não são
usados por seu efeito antiplaquetário, mas
podem prolongar o tempo de
sangramento. (Nota: conforme os fármacos
se tornam mais seletivos para a COX-2,
espera-se menor efeito na inibição
plaquetária e no tempo de sangramento.)
➢ Ação sobre os rins
Os AINEs previnem a síntese de PGE2 e
PGI2, PGs responsáveis pela manutenção
do fluxo sanguíneo renal. A diminuição da
síntese de PGs pode resultar na retenção
de sódio e água e, consequentemente,
causar edema em alguns pacientes.
Pacientes com histórico de insuficiência
cardíaca ou doença renal estão sob maior
risco. Esses efeitos também podem
diminuir o efeito benéfico dos
anti-hipertensivos.
→ Uso crônico abusivo pode causar
nefropatia!!
➢ Efeitos cardíacos
Fármacos como o AAS, com alto grau
de seletividade pela COX-1, mostraram
efeito protetor cardiovascular
provavelmente devido à redução na
produção de TXA2. Fármacos com maior
seletividade relativa para a COX-2 são
associados ao aumento do risco de
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eventos cardiovasculares, possivelmente
por diminuir a produção de PGI2 mediada
pela COX-2. O aumento do risco de
eventos cardiovasculares, incluindo IM e
AVE, é associado a todos os AINEs, com
exceção do AAS. O uso de AINE, exceto
AAS, é desaconselhado em pacientes com
doença cardiovascular estabelecida. Para
pacientes com doença cardiovascular nos
quais o tratamento com AINEs não pode
ser evitado, o naproxeno parece ser o
menos prejudicial. O uso de AINEs deve
ser limitado à menor dosagem e à menor
duração possíveis.
➢ Gestação
A maioria dos AINEs está na categoria C
de risco à gestação nos primeiros dois
trimestres. (Nota: o paracetamol é o
fármaco preferido para efeito antipirético
ou analgésico durante a gestação.) No
terceiro trimestre, os AINEs em geral
devem ser evitados.
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