Heranças Monogênicas (mutaçõesdominanciarecessividade mosaicismo) e muito mais.

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Heranças Mendelianas 
 Heranças Monogênicas: 
 ● A herança monogênica ocorre quando os alelos de um único gene do 
 genoma nuclear de um organismo diploide são transmitidos dos genitores à 
 sua prole. 
 ● Alelo: Forma alternativa de um gene que ocupa um locus cromossômico 
 específico. 
 ● Diploide: Organismo com duas cópias de cada 
 cromossomo. 
 ● Fenótipos eram condicionados por fatores 
 genéticos específicos. 
 ● Dois princípios centrais foram deduzidos com 
 base nos estudos de Mendel: o da segregação e 
 o da distribuição independente. 
 Segregação 
 ● Na reprodução sexuada, os fatores genéticos herdados de cada genitor 
 separam-se na formação dos gametas (Célula da linhagem reprodutiva 
 (espermatozoide ou ovócito), que apresenta número haploide de 
 cromossomos (em humanos, 23 cromossomos), sendo que apenas um 
 alelo de cada par será́ transmitido à prole pelo genitor. 
 ● Na verdade, o princípio da segregação descreve o que ocorre com os 
 cromossomos na meiose, ou seja, os cromossomos segregam, 
 possibilitando que genes ligados a eles sejam transmitidos como entidades 
 distintas de geração a geração. 
 Distribuição independente 
 ● O princípio da distribuição independente estabelece que genes localizados 
 em loci (Posição ocupada por um gene em um cromossomo) distintos são 
 transmitidos independentemente. 
 ● Ou seja, a transmissão do alelo em um locus não interfere na 
 transmissão do outro. 
 ● Observações de Mendel 
 ● No nível do fenótipo (Característica observada em um organismo, 
 determinada pela interação de seu genótipo com o ambiente em que se 
 expressa), os efeitos de um alelo em determinado locus cromossômico 
 podiam mascarar os efeitos do outro alelo no mesmo locus, levando-o a 
 conceituar as características como sendo dominantes ou recessivas. 
 ● Dominância: Qualquer característica que se expressa fenotipicamente 
 em heterozigotos para o alelo determinante do traço. 
 ● Recessividade: Qualquer característica que se manifesta 
 fenotipicamente em homozigotos ou em heterozigotos compostos para o 
 alelo determinante do traço. 
 ● Em virtude da localização cromossômica do gene, os traços 
 monogênicos podem ser classificados como autossômicos, se forem 
 determinados por um gene situado em um autossomo (Qualquer 
 cromossomo nuclear diferente dos cromossomos sexuais X e Y. 
 ● Existem 22 pares de autossomos em humano), ou ligados ao sexo, 
 quando o gene estiver localizado em um dos cromossomos sexuais 
 humanos (X e Y). 
 ● Os traços podem ser dominantes, codominantes ou recessivos, 
 dependendo do efeito que um alelo possa ter sobre o outro, ou seja, a 
 expressão de um alelo em heterozigose (Organismo com dois alelos 
 diferentes em determinado locus no par de cromossomos homólogo) 
 pode ou não mascarar o efeito de outro alelo no fenótipo. 
 ● É importante salientar que os genes, em si, não são dominantes, 
 codominantes ou recessivos. 
 ● Essas denominações referem-se aos fenótipos, que são o resultado da 
 expressão genica. 
 Fenótipo dominantes 
 ● São aqueles decorrentes da expressão de determinado gene em 
 heterozigose, ou seja, a presença de um único alelo condiciona a 
 características. 
 Fenótipos recessivos 
 ● São decorrentes de mutações que comprometem ambas as cópias 
 funcionais do gene, levando à perda total ou parcial de sua função. 
 ● Sendo assim, indivíduos portadores de traços recessivos são homozigotos 
 (Organismo com dois alelos iguais em determinado locus no par de 
 cromossomos homólogos) para o gene em questão, excetuando-se os 
 homens com traços recessivos ligados ao X, que são hemizigotos 
 (Organismo com somente um alelo em determinado locus nas células 
 diploides). 
 Fenótipos Codominantes 
 ● São consequência da presença de alelos que são igualmente expressos no 
 estado heterozigoto, ou seja, a expressão de um não mascara a expressão 
 do outro. 
 ● É esse o caso do locus do grupo sanguíneo ABO, no qual as combinações 
 possíveis entre três alelos (IA, IB e i) determinam a presença dos antígenos 
 A e B nas hemácias. 
 ● Os alelos IA e IB são codominantes entre si e dominantes em relação ao 
 alelo i, que não codifica antígeno algum. 
 Heredograma 
 ● Diagrama usado para mostrar a transmissão familiar de um traço 
 hereditário. 
 ● O padrão de transmissão de determinada característica monogênica pode 
 ser reconhecido por meio do levantamento da história familiar do indivíduo 
 portador daquele traço. 
 ● É uma das ferramentas mais utilizadas na genética médica, que mais é a 
 representação gráfica de uma história familiar, é possível acompanhar a 
 transmissão de um traço de pais para filhos em múltiplas gerações de uma 
 genealogia. 
 ● O primeiro passo para avaliar se a característica é transmitida de modo 
 monogênica é o levantamento das informações de determinada 
 condição que segrega em uma família. 
 ● Deve conter o maior número possível de dados de indivíduos em 
 diferentes gerações para sera possível estabelecer o padrão de herança 
 do traço. 
 ● O pequeno tamanho das famílias, bem como a falta de informação 
 relativa aos parentes mais distantes, é fator que pode dificultar ou 
 mesmo impossibilitar a avaliação do padrão de transmissão gênica. 
 ● A construção de um heredograma segue convenções internacionais e se 
 dá pela utilização de símbolos específicos. 
 ● Denomina-se probando, propósito ou caso-índice, Indivíduo que apresenta 
 determinado traço genético e pelo qual a família começa a ser averiguada, 
 sendo este indicado por uma seta. 
 Herança Autossômica dominante 
 ● Esse padrão de herança é observado em muitos fenótipos mendelianos. 
 ● Exemplos: acondroplasia, braquidactilia,polidactilia, doença do rim 
 policístico do adulto, síndrome de Marfan, doença de Huntington, 
 neurofibromatose tipo 1, distrofia miotônica, síndrome de Noonan e 
 osteogênese imperfeita. 
 ● Embora fenótipos dominantes sejam expressos em indivíduos heterozigotos 
 ou homozigotos para o alelo mutante, em geral os portadores de traços 
 dominantes são heterozigotos, resultantes da união de um genitor normal 
 com um heterozigoto afetado. 
 ● A doença é transmitida de uma geração para a outra de maneira contínua, 
 ou seja, não há saltos de gerações. Por isso, diz-se que a herança 
 dominante apresenta um padrão de transmissão vertical. 
 Herança autossômica recessiva 
 ● Um traço autossômico recessivo pode ocorrerigualmente em ambos os 
 sexos, sendo que ele só́ se manifesta fenotipicamente quando o gene 
 responsável estiver presente em homozigose. 
 ● Assim, o indivíduo portador de um fenótipo recessivo recebe um gene 
 mutante de cada genitor. 
 ● O pai e a mãe do probando são heterozigotos assintomáticos e 
 apresentam, a cada gestação, 25% de chance de transmitir o caráter a sua 
 prole. 
 ● É comum identificar, nas condições recessivas, a ocorrência da doença em 
 um ou mais irmãos do probando, mas não em gerações passadas, ou seja, 
 a doença, em geral, não acomete antepassados ou colaterais de indivíduos 
 afetados. 
 ● Na verdade, a maioria dos casos de doenças autossômicas recessivas 
 costuma ocorrer de maneira esporádica. 
 ● Os irmãos normais do propósito apresentam risco de 2/3 de serem 
 heterozigotos para o traço. 
 ● Podemos expressar o grau de consanguinidade (Relação de parentesco) 
 pelo coeficiente de endocruzamento(Probabilidade de uma pessoa ter 
 dois alelos iguais por herança) (F) definido como a probabilidade de que 
 um indivíduo receba, em determinado locus, dois alelos idênticos por 
 herança. 
 ● Assim, o valor de F é proporcional ao grau de parentesco dos genitores 
 e representa informação de grande importância na prática da genética 
 médica, ao considerar que casamentos consanguíneos (União entre 
 pessoas aparentadas, ou seja, que têm um ou mais ancestrais em 
 comum) apresentam chance acima da média de produzir descendentes 
 homozigotos para determinados genes deletérios (Genes mutadosque 
 não desempenham adequadamente suas funções na célula, causando 
 distúrbios ao organismo) 
 Herança recessiva ligada ao X 
 ● As características condicionadas pelos genes ligados ao X 
 comportam-se de maneira diferenciada nos sexos masculino e feminino. 
 ● A ausência quase total de homologia entre os cromossomos humanos X 
 e Y possibilita afirmarmos que os genes localizados no X apresentam 
 padrões de herança diferentes nos dois sexos em virtude de a mulher 
 apresentar dois cromossomos X e o homem, apenas um. 
 ● De modo semelhante à herança autossômica, os traços ligados ao X no 
 sexo feminino mantém as relações de dominância e recessividade, ao 
 passo que, no sexo masculino, eles se expressam em hemizigose. 
 ● Nos traços recessivos ligados ao X, o sexo masculino é comumente 
 mais afetado que o sexo feminino. 
 ● Não existe transmissão do fenótipo de um homem afetado para seus 
 filhos homens, mas, sim, dele para todas as suas filhas, que serão 
 portadora 
 Herança dominante ligada ao X 
 ● Enquanto os fenótipos recessivos ligados ao X em geral só ocorram em 
 homens, os raros traços dominantes ligados a esse cromossomo são mais 
 frequentemente encontrados nas mulheres, em virtude de elas poderem 
 herdar o gene mutante do cromossomo X materno ou paterno. 
 ● A principal característica observada nesse tipo de herança é em relação ao 
 homem afetado transmitir o gene e o caráter para todas as suas filhas e 
 para nenhum de seus filhos. 
 ● As mulheres afetadas transmitem o traço para metade de seus filhos de 
 ambos os sexos. 
 Herança ligada ao Y ou Herança holândrica 
 ● Traços ligados ao Y tem sua transmissão exclusiva de homem para 
 homem. 
 ● Quando deletados, levam à infertilidade masculina em virtude da 
 azoospermia (Ausência total de espermatozoides no sêmen). 
 Herança limitada ou influenciada pelo sexo 
 ● Alguns fenótipos autossômicos apresentam manifestação restrita em 
 determinado sexo e existem traços que, embora se expressem em ambos 
 os sexos, são mais frequentes em um deles, ou seja, sofrem a influência do 
 sexo. 
 ● Dois fenótipos dominantes bem conhecido nos quais verificamos 
 manifestação preferencial em função do sexo são a calvície pré-senil e a 
 gota, que afetam predo-minantemente os homens, provavelmente em 
 virtude dos hormônios masculinos. 
 ● Outro traço autossômico que sofre a influência do sexo é a 
 hemocromatose, um distúrbio no metabolismo do ferro, de herança 
 recessiva, que resulta no acúmulo desse mineral em diversos órgãos do 
 corpo. 
 ● Acredita-se que, no sexo feminino, a perda de ferro pela menstruação 
 contribua para a menor incidência do distúrbio entre as mulheres 
 ● Como exemplos de traços autossômicos limitados a determinado sexo, 
 podemos citar: esterilidade masculina decorrente de anormalidades 
 testiculares (dominante) ou de hipogonadismo (recessivo). 
 ● Puberdade precoce no sexo masculino (dominante) e hiperplasia adrenal 
 congênita (recessiva), uma importante causa de genitália ambígua em 
 neonatos femininos. 
 Variações nos fenótipos 
 ● O termo é usado em referência aos alelos presentes em um locus 
 cromossômico particular) ao fenótipo existe um longo caminho, no qual 
 inúmeros passos metabólicos estão envolvidos, e que mesmo os fatores 
 genéticos que contribuem para fenótipos monogênicos interagem com o 
 genoma como um todo e, portanto, podem ter sua expressão fenotípica 
 influenciada pela ação de outros genes, bem como de fatores ambientais 
 externos e do próprio processo de envelhecimento. 
 Mutação nova e mosaicismo 
 ● Novas mutações, embora raras, surgem continuamente e ocorrem tanto 
 em células somáticas quanto nas germinativas, levando ao aparecimento 
 de doenças monogênicas em probandos cujos pais não são afetados. 
 ● Além das novas mutações surgidas espontaneamente em um gameta 
 paterno ou materno, a presença de mosaicismo (Refere-se à presença 
 em um organismo de duas ou mais linhagens ou tipos celulares distintos 
 derivados de um zigoto único) nas células germinativas de genitores 
 normais também contribui significativamente para a ocorrência de 
 doenças em seus filhos. 
 ● O mosaicismo para uma mutação específica surge na mitose durante a 
 embriogênese e resulta na presença de dois ou mais tipos de células ou 
 linhagem celulares, geneticamente distintas, porém oriundas de um 
 mesmo zigoto, podendo afetar células somáticas ou germinativas. 
 ● O mosaicismo de células somáticas pode ocasionar variações 
 fenotípicas, estando, geralmente, associado a fenótipos mais brandos. 
 ● O mosaicismo germinativo ou gonadal, por suavez, resultante do 
 surgimento de mutação em uma das células que dará origem à linhagem 
 germinativa, responsável pela formação dos gametas, propicia o 
 aparecimento de um distúrbio genético de novo na prole de indivíduos 
 normais. 
 ● O mosaicismo germinativo é relativamente raro, porém ele aumenta 
 significativamente o risco de recorrência do distúrbio na prole do 
 indivíduo, a despeito de ele mesmo não ser afetado pelo traço, o que 
 não ocorre com as mutações gaméticas esporádicas. 
 Penetrância 
 ● Indivíduos heterozigotos para mutações gênicas responsáveis por 
 distúrbios dominantes manifestam o traço. 
 ● Entretanto, uma pessoa pode ser heterozigota para determinada mutação 
 dominante e esta não se manifestar no fenótipo, ou seja, um mesmo alelo 
 pode se expressar fenotipicamente em uma pessoa e não produzir efeito 
 detectável em outra. 
 ● A essa característica denominamos penetrância, e ela, aliada à redução na 
 prole de casais, representa um fator complicador na interpretação do 
 heredograma, bem como na determinação dos riscos genéticos. 
 ● Define-se penetrância como sendo a probabilidade de o efeito de um gene 
 se manifestar ou não ao nível de fenótipo. 
 ● O valor da penetrância de um traço específico, estimado com base na 
 análise da segregação desse traço em um grande número de famílias, 
 expressa a relação entre os indivíduos que apresentam o gene para 
 determinado fenótipo e aqueles que realmente exibem o caráter. 
 ● Os fenótipos podem se manifestar em qualquer fase da existência, seja 
 durante o desenvolvimento intrauterino, seja no nascimento ou no decorrer 
 da vida. 
 ● Todos conhecemos distúrbios que cursam com idade de manifestação 
 variável, surgindo, muitas vezes, quando o portador do traço já procriou. 
 Expressividade Variável 
 ● Em traços autossômicos dominantes, observarmos acentuada variação 
 nos efeitos fenotípicos produzidos por um mesmo gene em diferentes 
 indivíduos, ou seja, uma mutação pode não resultar nas mesmas 
 características clínicas em todos os seus portadores. 
 ● Variabilidade observada nos efeitos fenotípicos produzidos por um 
 mesmo gene em diferentes indivíduos 
 Antecipação 
 ● Manifestação mais precoce e aumento da gravidade de algumas 
 doenças genéticas a cada geração. 
 ● É Comum observarmos a ocorrência de antecipação, fenômeno 
 biológico que denota aumento da gravidade de uma doença genética ou 
 sua manifestação mais precoce em sucessivas gerações 
 Pleiotropia 
 ● Efeitos fenotípicos múltiplos de um gene. 
 ● Quando a expressão de um único gene afeta diversas características do 
 fenótipo, muitas vezes não relacionadas, dizemos que este é 
 pleiotrópico. 
 Heterogeneidade genética 
 ● Produção de fenótipos iguais por mecanismos genéticos diferentes. 
 ● Representa mais um fator complicador no estabelecimento das 
 correlações genótipo-fenótipo e, na maioria das vezes, a única maneira 
 de distinguir o fator genético que está atuando é por meio de análise 
 molecular. 
 ● A heterogeneidade genética resulta de mutações em diferentes loci 
 (heterogeneidade de locus), de diferentes mutações no mesmo locus 
 (heterogeneidade alélica) ou ambas. 
 ● A heterogeneidade genética também podeocorrer ao nível dos alelos de 
 um único locus (heterogeneidade alélica), quando diferentes mutações 
 em um mesmogene resultam em um mesmo quadro clínico, constituindo 
 importante causa de variação. 
 ● Algumas pessoas apresentam duas mutações diferentes no mesmo 
 gene e são denominadas heterozigotos compostos (Indivíduo que 
 apresenta um traço autossômico recessivo em decorrência de duas 
 mutações diferentes em um mesmo gene) 
 Heterogeneidade de Locus 
 ● Refere-se à ocorrência de um mesmo fenótipo causado por mutações 
 em genes diferentes 
 ● Determinada condição pode ocorrer em diferentes famílias em virtude de 
 mutações em genes distintos. 
 Fenocópia 
 ● Traço presente em um indivíduo com genótipo normal, causado por um 
 fator ambiental que se assemelha a uma condição genética determinada 
 por um genótipo específico. 
 ● Refere-se à manifestação de um traço adquirido, não herdado, que se 
 asse- melha a um traço de origem genética, ou seja, o efeit de um gene 
 mutante pode ser simulado pelo efeito de um agente ambiental em um 
 indivíduo geneticamente não mutante.