Ciclo menstrual e amenorreia

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AULA EIXO 2 – Prof. Antonio Conti
CICLO MENSTRUAL
	O ciclo menstrual tem duração de 28 dias aproximadamente. Causa alterações rítmicas mensais na secreção de hormônios e dos órgãos femininos. Ocorre liberação de apenas um óvulo maduro e preparação do endométrio para a implantação do possível óvulo fecundado. A menarca ocorre entre os 11 e 15 anos.
SISTEMA HORMONAL FEMININO:
· Hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH): produzido de forma pulsátil em neurônios do núcleo arqueado do hipotálamo. Responsável por estimular a adeno-hipófise a secretar gonadotrofinas, FSH e LH.
· FSH e LH: produzidos pela adeno-hipófise (sob estímulo hipotalâmico), atuam nas gônadas femininas. Responsáveis por estimular a função ovariana.
· Hormônio folículo-estimulante (FSH): responsável por estimular e recrutar folículos ovarianos para a formação de um óvulo. Atua no ovário, estimulando o crescimento de folículos (10-15).
· Hormônio luteinizante (LH): importância maior após a ovulação.
· Estrógeno: é produzido desde a 1ª menstruação até a menopausa, tendo ainda uma discreta produção hormonal através de conversão periférica (por tecido adiposo). Estrona e estradiol.
- Desenvolvimento das características sexuais femininas primárias e secundárias, modificação do epitélio vaginal de cuboide para estratificado;
- Aumento da genitália externa pelo depósito de gordura no monte pubiano e grandes lábios, em várias vezes o tamanho dos ovários, tubas uterinas e vagina;
- Proliferação do endométrio, aumento do útero, deposição de gorduras nas mamas, desenvolvimento dos tecidos estromais das mamas e crescimento de um vasto sistema de ductos;
- Proliferação dos tecidos glandulares que revestem a tuba uterina, aumento do número de células ciliadas;
- Estimula crescimento ósseo, causa união das epífises com a haste dos ossos longos, aumenta ligeiramente o depósito de proteínas e o metabolismo corporal;
- Causa o depósito de quantidade maiores de gordura nos tecidos subcutâneos, retenção de sódio e água nos túbulos renais, além do desenvolvimento da textura macia e lisa da pele.
· Progesterona: produzido pelas células do corpo lúteo e ovário. Necessário para a manutenção da gravidez.
- Promove mudanças secretórias no endométrio do útero, preparando-o para a implantação do óvulo fertilizado;
- Diminui as contrações uterinas, evitando a expulsão do óvulo implantado;
- Promove maior secreção pelo revestimento mucoso das tubas uterinas, necessário para nutrir o óvulo fertilizado e em divisão enquanto atravessa a tuba, desenvolve os lóbulos e alvéolos das mamas.
CICLO OVARIANO: interação entre hipotálamo-hipófise-ovário.
· Hipotálamo: responsável por liberar GnRH, secretado de forma pulsátil para produção de FSH e LH, por parte da hipófise. Os pulsos de secreção variam em frequência e amplitude durante o ciclo menstrual.
· Fase folicular: ↑ frequência ↓ amplitude.
· Fase lútea: ↓ frequência ↑ amplitude.
· Adeno-hipófise: o GnRH age sobre as células da hipófise anterior, estimulando-as a produzir FSH e LH, além da produção de TSH, GH, ACTH e prolactina).
· Ovário: gônadas femininas, responsáveis pela produção de esteroides sexuais e desenvolvimentos dos folículos imaturos até sua fase final de amadurecimento. São divididos em 2 compartimentos:
· Teca ou estroma: camada mais externa, produção de androgênios, sofre ação do LH.
· Granulosa: camada mais interna, sofre ação do FSH. Produz diferentes produtos durante o ciclo menstrual:
· Folicular: 
- Estradiol: desenvolvimento folicular e endometrial, produção de LH no meio do ciclo.
- Inibina B: secretada pelas células da granulosa por estímulo do FSH, função de inibir a síntese de FSH.
· Lútea:
- Progesterona: manutenção do arcabouço endometrial e retroação negativa sobre a secreção hormonal hipotalâmica.
- Inibina A: secretada pelo corpo lúteo, sob controle do LH. Juntamente com o estradiol, controla a secreção do FSH na transição lúteo-folicular.
Nos folículos pré-antrais e antrais os receptores de FSH estão disponíveis apenas nas células da granulosa, e os receptores para LH apenas nas células da teca. Os androgênios produzidos pelas células da teca são transportados para as células da granulosa, onde sofrem ação da enzima aromatase, promove uma aromatização e converte os androgênios em estrogênios. Esse processo ocorre na 1ª fase do ciclo menstrual com o intuito de produzir testosterona para recuperar a camada endometrial. 
	A partir de um determinado nível, esse estrogênio para a realizar feedback positivo, a elevação de seus níveis promove aumento do LH, que atua mais nas células da teca e produz mais androgênios, deslocados para as células da granulosa para sofrer aromatização, produzir estrogênio e estimular mais ainda a síntese de LH. O aumento concomitante de estrogênio estimula o pico de LH e a ovulação.
FASES DO CICLO OVARIANO:
· Fase menstrual: do dia 1 ao dia 5 aproximadamente, descamação da camada funcional do endométrio. Ocorre devido à regressão do corpo lúteo que cessa a secreção de progesterona e estrogênio. 
· Folicular: do dia 1 até a ovulação. Ocorre uma sequência ordenada de eventos que assegura o recrutamento de uma nova coorte de folículos para a seleção do folículo dominante, resultando em um único folículo maduro viável. Esse processo demora cerca de 10 a 14 dias.
1. Recrutamento folicular à ovulação a partir do aumento do FSH, inicia no final da fase lútea do ciclo anterior, a partir da regressão do corpo lúteo e do aumento do FSH;
2. FSH aumenta produção estrogênica, promove o crescimento da granulosa e estimula atividade da aromatase;
3. As células da teca produzem androstenediona e testosterona sob efeito do LH;
4. As células da granulosa produzem estradiol a partir dos androgênios, sob estímulo da aromatase; 
5. Seleção do folículo dominante, caracterizado pela maior presença de receptores de FSH e, por isso, maior ação da aromatase e produz mais estrogênio;
· Ovulatória: a ovulação acontece como resultado da ação simultânea de diversos mecanismos que ocorrem no folículo dominante. O marcador fisiológico mais importante da aproximação da ovulação é o pico do LH no meio do ciclo, precedido por aumento acelerado do nível de estradiol.
6. O pico de estradiol (produzido pela ação da aromatase) estimula o pico do LH e a ovulação;
7. A ovulação ocorre aproximadamente 32 a 36 horas após o início da elevação dos níveis de LH e cerca de 10 a 12 horas após seu pico máximo;
· Fase lútea: inicia no dia da ovulação e tem duração fixa de 14 dias.
8. Folículo roto → formação do corpo lúteo;
9. Ocorre a luteinização, que corresponde ao processo em que as células da granulosa passam a produzir progesterona;
10. O aumento agudo dos níveis de progesterona caracteriza esta fase;
11. É uma fase de duração fixa, de aproximadamente 14 dias;
12. Com a regressão do corpo lúteo, que ocorre ao final da fase lútea, ocorre queda dos níveis circulantes de estradiol, progesterona e inibina A;
13. O decréscimo da inibina A remove a influência supressora sobre a secreção de FSH pela hipófise, que volta a se elevar antes da menstruação.
	CICLO MENSTRUAL
	1º DIA DO CICLO: primeiro dia da menstruação.
· Os hormônios hipofisários e ovarianos estão em baixa concentração;
· A partir dos dias seguintes do início do ciclo, ocorre aumento na concentração do FSH no sangue, que estimular a maturação do folículo ovariano;
· O sangramento chega a durar cerca de 5 dias e gradativamente, a concentração de FSH aumenta.
6-7º DIA DO CICLO: sangramento cessa.
· O folículo em amadurecimento libera estrógeno;
· A partir do 7º dia, o útero começa a produzir uma camada nova e vascularizada no endométrio;
· O folículo atua sobre o útero estimulando o desenvolvimento do endométrio.
10º DIA DO CICLO: com grande concentração de FSH e estrógeno, este ainda atua sobre a hipófise estimulando a liberação de LH, hormônio responsável pela ovulação. Por cerca do 14º dia, a mulher atinge o pico de LH, ocorrendo a ovulação.
14º DIA DO CICLO: com a ovulação, a progesterona e o estrógeno, combinados, inibem a ação da hipófise(feedback negativo, inibindo a liberação de FSH e LH).
15º DIA DO CICLO: o corpo lúteo (pequena ferida que marca o local de saída do ovócito II) passa a liberar progesterona que vai atuar no útero, estimulando a continuação do desenvolvimento do endométrio.
16-19º DIA DO CICLO: 
· LH e FSH em queda;
· Progesterona e estrógeno em alta.
	Caso não ocorra a fecundação
	Caso ocorra a fecundação
	21º DIA DO CICLO: cicatrização do corpo lúteo que passa a produzir menos estrógeno e progesterona.
22-27º DIA DO CICLO: hormônios em baixa concentração (tensão pré-menstrual).
28º DIA DO CICLO: ocorre a menstruação. A partir daí inicia-se um novo ciclo.
	Se ocorrer fecundação no 14º dia do ciclo, o corpo lúteo, no ovário, é estimulado a não cicatrizar e passa a secretar estrogênio e progesterona para manter a gravidez nos primeiros meses.
Ocorre liberação do hCG (gonadotrofina coriônica) pelas células formadas após a fecundação.
Com a chegada do blastocisto ao útero (nidação), a placenta começa a ser formada. Semanas depois da fertilização, responsável pela produção de progesterona.
MUCO CERVICAL: produzido pelo epitélio glandular da endocérvice está sujeito a mudanças cíclicas aos níveis plasmáticos hormonais.
	Sob efeito do estrogênio – Fase folicular
	Sob efeito da progesterona – Fase lútea
	Como o estrogênio age na 1ª fase do ciclo (maior produção de fluidos vaginais), o muco é fluido, em grande quantidade e capaz de formar “fios” (filância).
· Abundante e fluido;
· Filância: muco cervical torna-se mais fluido, comparável à clara de ovo, e adquire a capacidade de elasticidade;
· Cristalização arboriforme: cristalização típica em folha de samambaia é característica à microscopia.
	Após a ovulação, devido à produção de progesterona pelo corpo lúteo. O muco passa a servir como meio de proteção da eventual gravidez. Na 2ª fase do ciclo, passa a apresentar as seguintes características:
· Grosso e viscoso, sem filância;
· Muco escasso e espesso;
· Sem cristalização.
É capaz de ocluir o colo do útero, tornando um ambiente hostil aos espermatozoides.
AMENORRÉIA
É a ausência da menstruação em uma época da vida em que deveria habitualmente ocorrer → menacme. A amenorreia pode ser de curta ou longa duração, de causa local ou sistêmica, funcional ou orgânica, ou ainda caracterizada em amenorréia primária ou secundária. 
· Amenorréia primária: ausência de menstruação após os 14 anos de idade associada à ausência de caracteres sexuais secundários ou após os 16 anos, independentemente da presença ou não destes caracteres. 
· Amenorréia secundária: ausência de menstruação no período igual ou superior a três ciclos consecutivos em mulheres que já tiveram anteriormente, pelo menos um ciclo espontâneo. 
· Amenorréia fisiológica: ocorre na gestação e na amamentação. 
· Amenorréia patológica: representa distúrbio da cadeia neuroendócrina ou do sistema canalicular que origina e exterioriza a menstruação. Também resulta do comprometimento da economia por doenças sistêmicas, de outras glândulas (tiroide, suprarrenais) ou iatrogênicas (cirurgias, radioterapia, hormonioterapia). 
- Causas hipotalâmicas, hipofisárias, gonadais, canaliculares. 
· Amenorréia falsa ou criptomenorréia: ocorre a falta de exteriorização do sangramento menstrual. O fluxo não se torna evidente por um obstáculo a seu escoamento. São causas congênitas (agenesia de vagina ou do colo uterino, septo vaginal transverso) ou adquiridas (sinéquias cervicais ou vaginais).
1. Causas hipotalâmicas: comum em amenorréia primária.
a. Causas hereditárias: maior parte é idiopática.
- Síndrome de Kallman (fenda palatina, agenesia renal unilateral, ataxia cerebelar, epilepsia, perda auditiva neurossensorial, sincinesia);
- Alterações cromossômicas.
b. Causas adquiridas: amenorréia secundária.
- Transtornos alimentares (leptina – NPY – aumenta apetite e altera GnRH);
- Exercícios físicos competitivos (CRH – beta endorfinas – GnRH) -> CRH: hormônio liberador de corticotropina;
- Estresse (CRH – cortisol – GnRH);
- Pseudociese (falsa gestação);
- Destruição anatômica do hipotálamo (tumores, tuberculose, sarcoidose, cirurgias ablativas, AVC).
2. Causas hipofisárias: geralmente ocorrem na amenorréia secundária.
- Adenoma de hipófise (dopamina – PRL – GnRH);
- Tratamento cirúrgico ou radiativo de tumores de hipófise;
- Síndrome de Sheeham;
- Doenças crônicas em estágio final;
- Doenças inflamatórias, infiltrativas ou metastáticas.
ANOVULAÇÃO CRÔNICA
FSH e LH elevador sem conseguir elevar a produção de estrógenos. Causas mais comuns são doenças que causam anovulação crônica.
3. Causas ovarianas:
- Anovulação crônica → Síndrome do Ovário Policístico (SOP), obesidade, tireopatias, PRL, anormalidades cromossômicas (X frágil), galactosemias, doenças autoimunes, radiação e quimioterapia, insuficiência ovariana prematura, estresse, exercícios físicos.
- Disgenesia gonadal: biópsia gonadal (alterações cromossômicas: Síndrome de Turner, amenorréia primária).
- Disgenesia gonadossomática: 50% Síndrome de Turner (45X0), ovários em fitas, baixa estatura.
- Disgenesia gonadal pura: 25%, 46XX, gônadas em fitas, caracteres sexuais secundários (CSS) atrasados e folículos normais.
- Insuficiência Ovariana Precoce (IOP): antes dos 40 anos, idiopática (distúrbio genético ou familiar), RT, quimioterapia, doenças inflamatórias autoimunes, cirurgias, tumores.
- Síndrome de Savage: rara, resistência a ação de gonadotrofinas ou ausência de receptores ovarianos. Pode ser primária com CSS ausentes ou adquirida com CSS normais ou infantis.
- Tumores ovarianos com atividade endócrina: 5% dos tumores de ovários são malignos, pico aos 40-50 anos, origem no estroma formador do cordão sexual.
- SOP: 5-15% de mulheres em idade fértil, 30% dos casos de amenorréia. 6% de anovulação. E (nl), P (dim), FSH (nl). LH (aumentado) = teste de progesterona. Andrógenos elevados = anovulação.
4. Causas canaliculares: criptomenorréia (menstruação fica retida).
- Congênitas: Síndrome de Rokitanski-Kuster-Hauser
- 46XX, estase menstrual, endometriose. Septo vaginal transverso, hímen imperfurado, malformações mullerianas (46XX, ovários mantidos).
- 46XY Síndrome da Insensibilidade Androgênica (3ª causa): feminização testicular, testosterona não responde, CSS feminino. Testículos no canal inguinal ou nos grandes lábios. Associada a malformações renais.
5. Causas adquiridas:
- Estenose de colo uterino. Provoca hematometra. Conduta é dilatação cervical e excluir neoplasias de colo uterino.
- Sinéquias intrauterinas: Síndrome de Asherman, fibrose endometrial, amenorréia e infertilidade ou abortamentos precoces. Exames incluem histerossalpingografia, histeroscopia, lise + DIU.
- Histerectomia, hormonioterapia.
DIAGNÓSTICO
Anamnese: antecedentes menstruais → sintomas climatéricos, exercícios extenuantes, fatores genéticso, radioterapia previa com consequência para ovários e endométrio, cirurgias prévias (CUP, miomectomia, ablação endometrial), medicamentos (antidepressivos tricíclicos, vergamil, haloperimetildopa, sulperidi, domperidona, contraceptivo de dispositivo).
Exame físico: peso, altura, IMC, circunferência abdominal, acantose nigricans (resistência insulínica), exoftalmia, bócio, estimas de Síndrome de Turner, acne, desenvolvimento puberal, exame das mamas, órgãos genitais (vagina em fundo cego, colo deformado...).
Exames laboratoriais: 
- Na amenorréia primária, causas obstrutivas ou agenesia uterina ou endometriose: características sexuais → se presentes e concordantes descartar criptomenorréia e investigar FSH e LH, cariótipos para descartar Síndromes e para diferenciar malformações; se ausentes ou desconcordantes por alteração gonadal ou causa extragenital repetir exames.
- Na amenorréia secundária: beta-hCG, DHEA (suprarrenais), OHP.
Exames de imagem: para IOP → USG abdominal e transvaginal, RC, RNM, histeroscopia.
CONDUTA E TRATAMENTO
Malformações anatômicas: cirúrgico.
Alterações hormonais: tratamento clínico de reposição hormonal. Nas amenorréias primarias garantir desenvolvimento puberal, fertilidade. Jánas disgenesias gonadais realizar gonadectomia pelo risco de neoplasia.