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- Atividade de Pesquisa: Série Branca
Aluna: Karoline Chagas Lisboa Aboud
· Leucemia Mielóide Aguda 
A causa da leucemia mieloide aguda é uma série de aberrações genéticas adquiridas. A malignização costuma ocorrer nas células-tronco pluripotentes, embora, de vez em quando, ocorra na célula-tronco diferenciada com capacidade mais limitada de autorrenovação. Proliferação anormal, expansão clonal, diferenciação aberrante e diminuição da apoptose (morte celular programada) levam à substituição dos elementos sanguíneos normais por células malignas.
- Sintomas: Podem se manifestar apenas por alguns dias ou semanas antes do diagnóstico. Os sintomas de apresentação mais comuns ocorrem por causa de hematopoiese interrompida com decorrente:
Anemia (pode se manifestar com fadiga, fraqueza, palidez, mal-estar, dispneia ao esforço, taquicardia e dor no peito por esforço);
 Trombocitopenia (pode causar sangramento da mucosa, hematomas que ocorrem com facilidade, petéquias/púrpura, epistaxe, gengivas com sangramento e sangramento menstrual intenso. Hematúria e sangramento GI não são comuns. Os pacientes podem apresentar hemorragia espontânea, incluindo hematomas intracranianos ou intra-abdominais);
 Granulocitopenia (pode levar a alto risco de infecções, incluindo aquelas de etiologia bacteriana, fúngica e viral. Os pacientes podem apresentar febre e infecção grave e/ou recorrente. Em geral, a causa da febre não é encontrada, embora a granulocitopenia possa ocasionar infecção bacteriana rapidamente progressiva e potencialmente fatal). 
-Diagnóstico: 
Realiza-se o diagnóstico de leucemia mieloide aguda quando as células blásticas mieloides são ≥ 20% das células nucleadas da medula óssea ou ≥ 20% das células não-eritroides quando o componente eritroide é > 50% ou em qualquer porcentagem de blastos na presença de anomalias citogenéticas recorrentes [t (8; 21), t (15; 17), inv (16) ou t (16; 16)]. Pode-se fazer o diagnóstico pelos mesmos critérios usando sangue periférico.
· Hemograma e esfregaço sanguíneo periférico:
São os primeiros exames efetuados; pancitopenia e blastos periféricos sugerem leucemia aguda. Blastócitos no esfregaço periférico podem chegar a 90% da contagem de leucócitos.
· Exame da medula óssea:
Realiza-se rotineiramente exame da medula óssea (broncoaspiração e biópsia por agulha). Os blastócitos na medula óssea estão classicamente entre 25 e 95%.
· Estudos histoquímicos, citogenética, imunofenótipagem e estudos de biologia molecular
Esses estudos ajudam a distinguir os blastos de LLA daqueles de LMA ou outros processos da doença. Exames histoquímicos incluem coloração para mieloperoxidase, que é positiva em células de origem mieloide. A cristalização dos grânulos ricos em mieloperoxidase leva à formação de bastonetes de Auer (inclusões azuropílicas lineares no citoplasma dos blastócitos), que são patognômicos para a LMA. A detecção de marcadores imunofenotípicos específicos (p. ex., CD13, CD33, CD34, CD117) é essencial na classificação das leucemias agudas.
-Tratamento:
O tratamento da leucemia mieloide aguda depende da doença clínica geral do paciente. Pacientes clinicamente compatíveis tendem a ser mais jovens e apresentam anomalias citogenéticas de menor risco, melhor status funcional e menos comorbidades do que pacientes clinicamente frágeis.
· Para pacientes clinicamente compatíveis: quimioterapia (indução e consolidação) com ou sem transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas
· Para pacientes clinicamente frágeis: terapias menos intensivas
· Para todos: cuidados de suporte
· Pacientes clinicamente compatíveis com LMA
O tratamento inicial é quimioterapia de indução para tentar alcançar a remissão completa. Os pacientes em remissão são submetidos à terapia de consolidação que pode incluir transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
Define-se remissão completa como < 5% de blastócitos na medula óssea, contagem absoluta de neutrófilos > 1000/mcL, contagem de plaquetas > 100.000/mcL e não necessidade de transfusão de sangue.
O regime básico de indução (conhecido como 7+3) inclui citarabina por infusão intravenosa contínua ou altas doses por 7 dias, e daunorrubicina ou idarrubicina administrada IV por 3 dias durante esse período. O tratamento geralmente resulta em mielossupressão significativa, com infecção ou sangramento. Há um período de latência significativo antes da recuperação da medula. Durante esse período de tempo, o tratamento preventivo meticuloso e cuidados de suporte são cruciais.
As taxas de remissão completa com 7+3 são de cerca de 70 a 85% (genética favorável), 60 a 75% (genética intermediária) e 25 a 40% (genética adversa); as taxas de remissão completa também dependem do paciente em si e de outros fatores de risco da doença. Contudo, a maioria dos pacientes que alcançam uma RC com 7+3 (ou outro regime de indução convencional) acaba por recidivar.
Pode-se usar vários fármacos com ou em vez da quimioterapia 7+3 tradicional. O acréscimo de midostaurina, um inibidor da quinase, à quimioterapia parece prolongar a sobrevida em certos pacientes. O gentuzumabe ozogamicina (um conjugado de fármaco-anticorpo direcionado ao CD33) pode ser combinado com quimioterapia em pacientes com LMA positiva para CD33 recém-diagnosticada. Às vezes, também se usa gemtuzumabe ozogamicina como monoterapia para indução e consolidação.
Uma fase de consolidação segue a remissão em muitos regimes. Pode-se fazer isso com os mesmos fármacos utilizados para indução ou outros fármacos. Regimes de altas doses de citarabina podem prolongar a duração da remissão, em particular quando administrados para consolidação em pacientes com < 60 anos de idade
Transplante de células-tronco alogênico feito durante a primeira remissão completa geralmente pode melhorar o desfecho em pacientes com citogenética de risco intermediário ou adverso. Em geral, são necessárias 6 a 12 semanas para se preparar para o transplante de células-tronco. As recomendações são prosseguir com a quimioterapia de consolidação convencional com citarabina em altas doses enquanto se aguarda o transplante de células-tronco definitivo. As doenças que podem tornar os pacientes inelegíveis para o transplante alogênico de células-tronco incluem o baixo status geral de desempenho e comprometimento moderado a grave da função pulmonar, hepática, renal ou cardíaca.
· Pacientes clinicamente frágeis com LMA:
Em pacientes idosos e clinicamente frágeis, a terapia inicial é tipicamente menos intensiva. Como a idade média para o diagnóstico da LMA é 68 anos, considera-se a maioria dos pacientes recém-diagnosticados idosa. Pacientes idosos são mais propensos a ter comorbidades que limitam suas opções terapêuticas. Também possuem probabilidade muito maior de apresentar anomalias citogenéticas de alto risco (p. ex., cariótipo complexo, monossomia 7), LMA secundária decorrente de síndrome mielodisplásica ou doenças mieloproliferativas, ou LMA com resistência a múltiplos fármacos.
Embora a quimioterapia intensiva seja tipicamente negada a pacientes idosos com base unicamente na idade, ela melhora a taxa de remissão completa e a sobrevida geral em pacientes < 80 anos, particularmente aqueles com cariótipos de risco favorável. Alcançar a remissão completa também melhora a qualidade de vida, reduzindo hospitalizações, infecções e a necessidade de transfusões.
A decitabina e a azacitidina, inibidores da DNA-metiltransferase, são análogos nucleosídicos da pirimidina que modulam o DNA reduzindo a metilação da região promotora dos genes supressores de tumores. Elas melhoraram os desfechos clínicos em pacientes idosos com LMA de novo, bem como aqueles com s-LMA (LMA precedida pela síndrome mielodisplásica), t-LMA (LMA relacionada à terapia) e LMA que hospedam mutações TP53. Pode-se administrar um desses fármacos isoladamente como tratamento de primeira linha para muitos pacientes idosos, particularmente aqueles com comprometimento do status funcional/desempenho, disfunção orgânica e biologia do tumor (p. ex., cariótipo, aberrações moleculares) quepredizem uma resposta ruim à quimioterapia intensiva.
A indução (e a consolidação) com uma combinação de daunorrubicina e citarabina lipossômicas aumenta a sobrevida geral quando comparada à terapia 7+3 padrão em pacientes idosos com t-LMA ou LMA-MRC (LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia) recém-diagnosticada.
Após a terapia de indução, os pacientes idosos podem ser submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas de acordo com na faixa etária e status de desempenho geral. O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas prolonga a sobrevida em pacientes idosos. Se os pacientes não são candidatos a regimes de intensidade total, pode-se usar os regimes de intensidade reduzida (não mieloablativos). Pacientes idosos e frágeis que não são submetidos a transplante geralmente seguem para quimioterapia de consolidação (p. ex., citarabina ou citarabina combinada e antraciclina em doses mais baixas do que aquelas usadas na indução).
· LMA recidiva ou resistente
Os pacientes que não responderam (são resistentes) ao tratamento e aqueles que tiveram recidiva geralmente apresentam prognóstico reservado. Cerca de 30% a 70% dos pacientes que recidivaram após uma primeira remissão podem alcançar uma segunda remissão. Pacientes com remissões iniciais > 1 ano e/ou com citogenética favorável alcançam essas segundas remissões mais prontamente, que geralmente têm duração mais curta do que as primeiras remissões.
Pacientes com LMA recidivada ou resistente podem ser candidatos a transplante alogênico de células-tronco precedido por quimioterapia de re-indução de resgate. Muitos esquemas quimioterapêuticos de resgate incluem dosagens variadas de citarabina combinada com fármacos como idarubicina, daunorrubicina, mitoxantrona, etoposídeo, antimetabólitos (p. ex., cladribina, cloafabina, fludarabina) e asparaginase. 
A infusão de linfócitos do doador é outra opção na LMA recidivada ou resistente se o transplante alogênico de células-tronco inicial não for bem-sucedido. Outras estratégias de tratamento mais recentes incluem enasidenibe, um isocitrato desidrogenase-2 (IDH2), ou ivosidenibe, um isocitrato desidrogenase-1 (IDH1), que pode ser útil para pacientes adultos com LMA recidivada ou refratária que têm uma mutação IDH2 ou IDH1, e gentuzumabe ozogamicina como monoterapia para LMA recidivada ou refratária. 
· Cuidados de suporte: 
O cuidado de suporte é similar nas leucemias agudas e pode incluir
· Transfusões
· Antimicrobianos
· Hidratação e alcalinização da urina
· Suporte psicológico
Administram-se transfusões de eritrócitos e plaquetas conforme necessários a pacientes com anemia e sangramento. Realiza-se a transfusão plaquetária profilática quando as plaquetas caem para < 10.000/mcL. A anemia (hemoglobina < 7 ou 8 g/dL) é tratada com transfusões de papa de hemácias. 
Antimicrobianos são muitas vezes necessários para profilaxia e tratamento porque os pacientes são imunodeprimidos; nesses pacientes, as infecções podem evoluir rapidamente. Após testes e culturas apropriadas, pacientes febris com contagem de neutrófilos < 500/mcL devem iniciar tratamento com antibiótico bactericida de largo espectro que seja eficaz contra microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos (p. ex., ceftazidima, piperacilina e tazobactama, meropeném). 
Hidratação e alopurinol ou rasburicase são utilizados para o tratamento de hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e hiperpotassemia (i. e., síndrome de lise tumoral) causadas pela rápida lise das células leucêmicas durante a fase inicial do tratamento na LMA.
Apoio psicológico pode ajudar os pacientes e seus familiares a superar o choque da doença e os rigores do tratamento para condição potencialmente fatal.
· Leucemia Mielóide Crônica
O cromossomo Philadelphia (Ph) está presente em 90 a 95% dos casos de leucemia mieloide crônica. O cromossomo Ph é o produto de uma translocação recíproca entre os braços longos dos cromossomos 9 e o cromossomo 22, t (9; 22). Durante essa translocação, uma parte do cromossomo 9 contendo o oncogene ABL é translocado para o cromossomo 22 e fundido no gene BCR. O gene de fusão quimérica BCR-ABL é responsável pela produção da tirosina quinase da oncoproteína bcr-abl, que apresenta atividade não controlada da tirosina quinase, que desregula a proliferação celular, diminui a adesão das células leucêmicas ao estroma da medula óssea e protege as células leucêmicas da morte celular programada (apoptose) normal.
A LMC ocorre quando uma célula progenitora hematopoiética pluripotente anormal inicia a produção excessiva de células de linhagem mieloide, primariamente na medula óssea, mas também em locais extra medulares (p. ex., baço, fígado). Embora a produção de granulócitos predomine, o clone neoplásico inclui eritrócitos, megacariócitos, monócitos e mesmo algumas células B e T. As células-tronco normais são retidas e podem emergir após a supressão por fármaco do clone da LMC.
Não tratada, a LMC passa por 3 fases:
· Fase crônica: uma fase inicial indolente que pode durar 5 a 6 anos
· Fase acelerada: falha do tratamento, piora da anemia, trombocitopenia ou trombocitose progressiva, esplenomegalia persistente ou agravada, evolução clonal, aumento dos níveis séricos de basófilos e aumento dos níveis de blastos na medula óssea ou no sangue (até 19%)
· Fase blástica: acúmulo de blastos fora da medula (p. ex., ossos, sistema nervoso central, linfonodos e pele), aumento do número de blastos no sangue ou na medula para ≥ 20%
A fase blástica causa complicações fulminantes, lembrando aquelas da leucemia aguda, incluindo sepse e sangramento. Alguns pacientes progridem diretamente da fase crônica para a fase blástica.
-Sintomas: 
Cerca de 85% dos pacientes com LMC estão na fase crônica. A princípio, os pacientes costumam ser assintomáticos, com início insidioso de sintomas inespecíficos (p. ex., fadiga, fraqueza, anorexia, perda ponderal, febre, sudorese noturna, sensação de plenitude abdominal sobretudo no quadrante superior esquerdo, artrite gotosa, sintomas de leucostase como zumbido, estupor e urticária), que podem requerer avaliação.
No início, palidez, sangramento, hematoma fácil e linfadenopatia são incomuns, mas esplenomegalia moderada ou ocasionalmente extrema é usual (60 a 70% dos casos). Com a progressão da doença, a esplenomegalia pode aumentar e ocorrem palidez e sangramento. Febre, linfadenopatia acentuada e envolvimento da pele maculopapular são desenvolvimentos preocupantes.
- Diagnóstico:
· 	Hemograma completo
· Exame da medula óssea
· Estudos citogenéticos (cromossomo Ph)
Suspeita-se mais frequentemente de leucemia mieloide crônica com base em hemograma completo anormal obtido de modo incidental ou durante a avaliação de esplenomegalia. A contagem de granulócitos é elevada, geralmente < 50,000/mcL nos pacientes assintomáticos e 200.000/mcL a 1.000.000/mcL nos pacientes sintomáticos. Neutrofilia (um diferencial de leucócitos com desvio para a esquerda), basofilia e eosinofilia são comuns. A contagem de plaquetas é normal ou moderadamente elevada. O nível de hemoglobina costuma ser > 10 g/dL.
Revisão do esfregaço periférico pode ajudar a diferenciar a LMC da leucocitose de outra etiologia. Na LMC, o exame direto de sangue periférico muitas vezes revela granulócitos imaturos, bem como eosinofilia e basofilia absolutas. Entretanto, nos pacientes com leucometria ≤ 50.000 células/mcL e mesmo em alguns com contagem mais alta de leucócitos, os granulócitos imaturos podem não ser vistos.
O exame da medula óssea deve ser feito para avaliar o cariótipo, bem como a celularidade e a extensão da mielofibrose. Confirmar o diagnóstico identificando o cromossomo Ph em amostras examinadas por testes citogenéticos ou moleculares. A anomalia citogenética Ph clássica não ocorre em 5% dos pacientes, mas o uso de hibridização fluorescente in situ (FISH) ou reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) pode confirmar o diagnóstico.
Durante a fase acelerada da LCM, anemia e trombocitopenia quase sempre se desenvolvem.Os basófilos podem aumentar e a maturação do granulócito pode ser defeituosa. A proporção de células imaturas pode aumentar. Na medula óssea, mielofibrose pode se desenvolver e sideroblastos podem estar presentes. A evolução do clone neoplásico pode estar associada ao desenvolvimento de novos cariótipos anormais, geralmente um cromossomo 8 extra ou isocromossomo 17q [i(17q)].
A evolução posterior pode levar a uma fase blástica com mieloblastos (60% dos pacientes), linfoblastos (30%) e megacariocitoblastos (10%) e, raramente, eritroblastos. Em 80% desses pacientes, ocorrem anormalidades cromossômicas adicionais.
-Tratamento: 
· 	Inibidores da tirosina quinase
· Às vezes, transplante alogênico de células-tronco
O tratamento da LMC depende do estágio da doença. Inibidores de tirosina quinase (p. ex., imatinibe, nilotinibe, dasatinibe, bosutinibe, ponatinibe) não promovem a cura, mas são extremamente eficazes na fase crônica assintomática e são a escolha inicial para o tratamento de pacientes nessa fase. Os inibidores da tirosina quinase também são às vezes usados na fase acelerada ou blástica. Reserva-se o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas para pacientes com LMC na fase acelerada ou blástica ou com doença resistente aos inibidores da tirosina quinase disponíveis.
Exceto quando o transplante de células-tronco é bem-sucedido, não se provou que o tratamento é curativo. Mas os inibidores da tirosina quinase prolongam a sobrevida. Alguns pacientes talvez consigam interromper os inibidores da tirosina quinase e manter a remissão. Ainda não se conhece a duração dessas remissões.
Inibidores da tirosina quinase inibem o oncogene BCR-ABL, que é responsável pela indução da LMC. Esses fármacos são extremamente eficazes para alcançar remissões clínicas e citogenéticas completas da LMC positiva para o cromossomo Ph e são claramente superiores a outros regimes farmacológicos (p. ex., interferon com ou sem citarabina).
A resposta à terapia com TKI é o fator prognóstico mais importante em pacientes com LMC. Mede-se a resposta do paciente no início do tratamento e então depois de 3 meses, 6 meses e 1 ano. Pode-se avaliar a resposta com um teste molecular (medição da proteína BCR-ABL) ou um teste citogenético (medição das células cromossômicas Ph+), mas recomenda-se realizar ambos sempre que possível. Define-se uma resposta molecular maior como BCR-ABL no sangue < 1/1000 (ou menos) do valor esperado para a LMC não tratada. Se, após 12 meses, uma resposta molecular maior é alcançada, pode-se monitorar a resposta a cada 3 a 6 meses por reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real da proteína BCR-ABL; o teste citogenético é necessário apenas no caso de falha ou se o teste molecular padrão não está disponível.
· Leucemia Linfóide Aguda
Em uma medula saudável, as células-tronco tornam-se maduras e adultas por meio do processo chamado “diferenciação”. Na leucemia linfoide aguda (LLA) surge um linfócito imaturo e danificado na medula óssea, devido a um erro em seu material genético (DNA). Esses erros genéticos podem dar origem a uma célula blástica leucêmica (linfoblasto ou blasto leucêmico) que fica parada nos primeiros estágios do desenvolvimento celular. A célula blástica imatura não amadurece e não se transforma em uma célula sanguínea funcional.
Os erros genéticos fazem com que a célula mutante cresça e se divida continuamente, ao passo que uma célula saudável, cessa de se dividir e acaba morrendo. Cada linfoblasto que surge, depois do aparecimento da leucemia, tem o DNA mutante e se multiplica incontrolavelmente. Os blastos leucêmicos rapidamente se acumulam na medula óssea, suprimindo o desenvolvimento de células sanguíneas normais e saudáveis. Como resultado, há um acúmulo de linfoblastos que não funcionam e poucas células sanguíneas maduras.
-Sintomas: 
Os sinais e sintomas da leucemia linfoblástica aguda podem se manifestar desde apenas alguns dias até semanas antes do diagnóstico.
Os mais comuns são decorrentes da hematopoiese alterada, com consequente:
Anemia pode se manifestar com fadiga, fraqueza, palidez, mal-estar, dispneia aos esforços, taquicardia e dor torácica aos esforços.
Trombocitopenia pode causar sangramento de mucosas, hematomas que ocorrem com facilidade, petéquias/púrpura, epistaxe, gengivas com sangramento e sangramento menstrual intenso. Hematúria e sangramento GI não são comuns. Os pacientes podem apresentar hemorragia espontânea, incluindo hematomas intracranianos ou intra-abdominais.
Granulocitopenia ou neutropenia pode levar a alto risco de infecções, incluindo aquelas de etiologia bacteriana, fúngica e viral. Os pacientes podem apresentar febre e infecção grave e/ou recorrente.
Infiltração de órgãos por células leucêmicas resulta em aumento do fígado, baço e linfonodos. A infiltração periosteal e da medula óssea pode causar dores ósseas e nas articulações, em especial nas crianças com LLA. A penetração no SNC e a infiltração meníngea são comuns e podem resultar em paralisia de nervos cranianos, cefaleia, sintomas visuais ou auditivos, estado mental alterado e ataque isquêmico transitório/acidente vascular encefálico.
- Diagnóstico:
Realiza-se o diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda quando os blastócitos de origem linfoide são ≥ 20% das células nucleadas da medula óssea ou ≥ 20% das células não eritroides quando o componente eritroide é > 50%. Se as amostras da medula óssea forem insuficientes ou não estiverem disponíveis, pode-se fazer o diagnóstico pelos mesmos critérios usando uma amostra de sangue periférico.
Hemograma e esfregaço periférico são os primeiros exames efetuados; pancitopenia e blastos periféricos sugerem leucemia aguda. Blastócitos no esfregaço periférico podem chegar a 90% da contagem de leucócitos. A anemia aplásica, as infecções virais, como a mononucleose infecciosa, e as deficiências de vitamina B12 e folato devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da pancitopenia grave. Reações leucemoides [leucocitose granulocítica acentuada (i. e., leucócitos > 50,000/mcL) produzida pela medula óssea normal] à doença infecciosa nunca se manifestam com contagens altas de blastos. Ao contrário da LMA, nunca há bastonetes de Auer (inclusões azofílicas lineares no citoplasma dos blastócitos) na leucemia linfoblástica aguda.
Realiza-se rotineiramente exame da medula óssea (broncoaspiração e biópsia por agulha). Os blastócitos na medula óssea estão classicamente entre 25 e 95%.
Exames histoquímicos, citogenéticos, imunofenotipagem ajudam a distinguir os blastos da LLA daqueles da LMA ou de outros processos da doença. Exames histoquímicos incluem coloração para transferase desoxinucleotidil terminal (TdT), que é positiva em células de origem linfoide. A detecção de marcadores imunofenotípicos específicos, como CD3 (para células linfoides originários de linfócitos T) e CD19, CD20 e CD22 (para células linfoides originárias de linfócitos B) é essencial na classificação das leucemias agudas. Anormalidades citogenéticas comuns na LLA incluem t (9; 22) em adultos e t (12; 21) e alta hiperdiploidia em crianças (ver tabela Anomalias citogenéticas comuns na LLA).
-Tratamento:
· Quimioterapia sistêmica
· Quimioterapia do SNC profilática e às vezes radioterapia do SNC
· Para LLA Ph +, também um inibidor da tirosina quinase
· Cuidados de suporte
· Às vezes, imunoterapia, terapia direcionada, transplante de células-tronco e/ou radioterapia
O tratamento da leucemia linfoblástica aguda recém-diagnosticada geralmente consiste em 3 a 4 ciclos de blocos de quimioterapia resistente não cruzada nos primeiros 9 a 12 meses, seguidos por 2,5 a 3 anos de quimioterapia de manutenção.
As 4 fases gerais da quimioterapia para leucemia linfoblástica aguda incluem
· Indução da remissão
· Consolidação pós-remissão
· Manutenção e intensificação temporárias
· Manutenção
O objetivo do tratamento de indução é a remissão completa, definida como < 5% de blastócitos na medula óssea, uma contagem absoluta de neutrófilos > 1000/mcL, uma contagem de plaquetas >100.000/mcL e não necessidade de transfusão de sangue. Em pacientes com remissão completa, uma doença residual baixa mensurável (também conhecida como doença residual mínima ou DRM) é o fator prognóstico mais importante (1). A doença residual mensurável ou mínima é uma doença microscópica que não é detectada por exames convencionais, mas pode ser medida por exames mais sensíveis. Define-se doença residual mensurável baixa (negatividade para DRM) de forma variável (de acordo com o exame utilizado) como < 0,01 a 0,1% de células leucêmicas na medula óssea
Componentes da terapia de indução incluem
· Um corticosteroide em alta dose (p. ex., dexametasona, prednisona)
· Uma antraciclina (p. ex., daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina)
· Vincristina
Alguns regimes usam um corticosteroide para reduzir a carga da doença antes da indução intensiva. Em adultos mais jovens, um regime que inclua asparaginase e/ou ciclofosfamida para indução, semelhante aos protocolos de tratamento usados em crianças, pode aumentar as taxas de resposta e alcançar uma doença residual mínima indetectável. Se a remissão completa não é alcançada após a indução, alguns regimes recomendam um segundo curso de indução para tentar fazer com que mais pacientes alcancem a remissão completa antes da consolidação.
Para pacientes com LLA positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+), pode-se acrescentar um inibidor da tirosina quinase (p. ex., imatinibe, dasatinibe) ao regime medicamentoso. Para pacientes com leucemia linfoblástica B positiva para CD20, pode-se acrescentar o rituximabe.
O objetivo da consolidação é prevenir um novo crescimento leucêmico. A terapia de consolidação geralmente dura alguns meses e combina cursos específicos do regime de fármacos sem reatividade cruzada que têm diferentes mecanismos de ação. Para adultos com LLA Ph+, recomenda-se transplante alogênico de células-tronco como a terapia de consolidação.
Utilizam-se manutenção temporária e terapia de intensificação tardia/retardada após a terapia de consolidação. Essas fases da terapia incorporam uma variedade de agentes quimioterapêuticos com doses e cronogramas diferentes que são menos intensos do que a indução e consolidação.
A maioria dos regimes inclui terapia de manutenção com vincristina semanal, metotrexato semanal, mercaptopurina diária e 5 dias/mês de corticosteroide. A duração da terapia geralmente é 2½ a 3 anos.
A profilaxia do SNC começa durante a indução e continua ao longo de todas as fases do tratamento. Como os linfoblastos geralmente se infiltram no líquido cerebrospinal e nas meninges, todos os regimes incluem profilaxia do SNC e tratamento com metotrexato, citarabina e hidrocortisona intratecal em combinação ou como monoterapia. Altas doses de metotrexato sistêmico e/ou citarabina penetram no SNC, proporcionando profilaxia extra do SNC se os regimes incluírem esses fármacos. A irradiação dos pares cranianos ou de todo o cérebro costumava ser feita para pacientes de alto risco com doença do SNC (p. ex., alta contagem de leucócitos, DHL sérica alta, fenótipo de células B), mas tem sido usada com menos frequência atualmente.
· Pacientes clinicamente frágeis com LLA: 
Cerca de um terço dos pacientes com leucemia linfoblástica aguda são idosos (> 65 anos). A probabilidade de pacientes idosos com LLA é maior se houver LLA de precursores de linfócitos B e apresentam maior risco e citogenética mais complexa, incluindo doença positiva para cromossomo Filadélfia (Ph +) ou com t (v; 11q23) MLL (KMT2A) rearranjado.
Alguns, mas não todos, pacientes idosos são capazes de tolerar a terapia de indução padrão. Os regimes de tratamento subsequentes (profilaxia do SNC, consolidação ou intensificação pós-remissão e manutenção) dependem das comorbidades e do status de desempenho de cada paciente. Em pacientes idosos com LLA Ph+, inibidores de tirosina quinase (p. ex., imatinibe, dasatinibe) mais corticosteroides administrados com quimioterapia de baixa intensidade ou sem quimioterapia resultaram em 95 a 100% de taxa de remissão completa, com 45 a 50% de sobrevida livre de recidiva em 2 anos e cerca de 70% de sobrevida geral em 2 anos. Para pacientes idosos com LLA que estão na primeira remissão completa, transplante de células-tronco hematopoiéticas, do tipo não mieloablativo ou alogênico em intensidade reduzida, é uma opção.
A imunoterapia com fármacos-alvo utilizada para o tratamento da LLA recidivada ou refratária é cada vez mais utilizada no tratamento de pacientes idosos com LLA em ensaios clínicos ou na prática clínica.
· LLA recidiva ou refratária
As células leucêmicas podem reaparecer na medula óssea, no sistema nervoso central, nos testículos ou em outros locais. A recidiva na medula óssea é particularmente perigosa. Embora um novo ciclo de quimioterapia possa induzir uma segunda remissão na maioria das crianças e cerca de um terço dos adultos, as remissões subsequentes tendem a ser breves. A quimioterapia faz com que apenas alguns pacientes com recidiva precoce de câncer da medula óssea alcancem a cura ou remissões secundárias prolongadas livres da doença.
Novas estratégias imunoterápicas mostram resultados impressionantes na LLA recidivante e/ou refratária. Os anticorpos, como o blinatumomabe, que aproximam muito as células T dos blastos leucêmicos, demonstram atividade na LLA recidivante. As células T (CAR-T) do receptor quimérico de antígeno, modificadas ou geradas a partir das células T do paciente, induzem a remissão nos pacientes com LLA recidivante com notável eficácia, embora com toxicidade significativa (2).
As imunoterapias disponíveis para LLA recidivada ou refratária incluem
· Blinatumomabe
· Inotuzumabe ozogamicina
· Tisagenlecleucel
Blinatumomabe, um ligante bioespecífico de linfócitos T CD3 direcionado ao CD19, prolonga a sobrevida geral em crianças e adultos com LLA precursora de linfócitos B recidivada ou refratária, seja Ph + ou Ph-. A síndrome de liberação de citocinas e as intoxicações neurológicas (p. ex., convulsões, encefalopatia com consciência alterada, alterações na fala, na coordenação e/ou no equilíbrio) são as toxicidades potencialmente fatais. Pode ser necessária a interrupção do blinatumomabe com ou sem o uso de altas doses de dexametasona. Os sintomas neurológicos mais comuns após o uso de blinatumomabe são cefaleia e tremor. 
Inotuzumabe ozotamicina, um conjugado anticorpo-fármaco com caliqueamicina direcionado ao CD22, também está disponível para adultos com LLA precursora de linfócitos B recidivada ou refratária. Um estudo encontrou taxas de remissão significativamente mais altas após 1 a 2 ciclos de terapia com inotuzumabe ozogamicina do que com quimioterapia convencional. O inotuzumabe pode causar hepatotoxicidade, incluindo doença veno-oclusiva fatal e com risco de morte e está associado a maior mortalidade não associada à recidiva pós-transplante.
Tisagenlecleucel, uma imunoterapia de linfócitos T autóloga geneticamente modificada direcionada ao CD19, está disponível para o tratamento de pacientes de até 25 anos com LAA precursora de linfócitos B que é refratária ou apresentou 2 ou mais recidivas. Podem ocorrer síndrome de liberação de citocinas e toxicidade neurológica fatal ou com risco de morte.
Transplante de células-tronco depois de quimioterapia ou imunoterapia de reindução oferece a maior esperança de remissão ou cura a longo prazo se houver um irmão com HLA idêntico. Células de outros parentes ou de doadores compatíveis sem parentesco, às vezes, são usadas. Transplante raramente é realizado em pacientes com > 65 anos porque a probabilidade de sucesso é muito pequena e os efeitos adversos provavelmente serão fatais.
O tratamento de recidiva do SNC inclui metotrexato intratecal (com ou sem citarabina ou corticoides) 2 vezes por semana até o desaparecimento de todos os sinais e sintomas. 
· Cuidados de suporte:
O cuidado de suporte é similar nas leucemias agudas e pode incluir
· Transfusões
· Antimicrobianos
· Hidratação e alcalinização da urina
· Suporte psicológico
· Leucemia Linfóide Crônica:Na LLC, os linfócitos B CD5+ sofrem transformação maligna. Os linfócitos B são continuamente ativados pela aquisição de mutações que levam à linfocitose de linfócitos B monoclonais (LBM). Acúmulo adicional de anomalias genéticas e subsequente transformação oncogênica dos linfócitos B monoclonais levam à LLC. Os linfócitos inicialmente se acumulam na medula óssea e então se disseminam para os linfonodos e outros tecidos linfoides, com o tempo induzindo à esplenomegalia, hepatomegalia e sintomas sistêmicos como fadiga, febre, sudorese noturna, saciedade precoce e perda ponderal não intencional.
Com o progresso da doença, a hematopoese anormal resulta em anemia, neutropenia, trombocitopenia e diminuição da produção de imunoglobulina. A hipogamaglobulinemia pode se desenvolver em até dois terços dos pacientes, aumentando o risco de complicações infecciosas. Os pacientes têm maior suscetibilidade a anemias hemolíticas autoimunes (com um teste de antiglobulina direto positivo) e trombocitopenia autoimune.
A LLC pode evoluir para leucemia prolinfocítica de linfócitos B e pode se transformar em linfoma não Hodgkin de grau mais alto. Cerca de 2 a 10% dos casos de LLC se transformam em linfoma difuso de grandes células B (chamado de transformação de Richter).
- Sintomas: 
Os pacientes são geralmente assintomáticos a princípio, com início insidioso de sintomas não específicos (p. ex., fadiga, fraqueza, anorexia, perda ponderal, febre e/o suores noturnos), que podem requerer a avaliação. Mais de 50% dos pacientes apresentam linfadenopatia. A linfadenopatia pode ser localizada (com linfonodos cervicais e supraclaviculares sendo os mais comumente envolvidos) ou generalizada. Esplenomegalia e hepatomegalia são menos comuns do que linfadenopatia. O envolvimento da pele (leucemia cutânea) é raro.
- Diagnóstico:
· 	Hemograma completo e esfregaço periférico
· Citometria de fluxo do sangue periférico
· Imunofenotipagem
A primeira suspeita de leucemia linfocítica crônica ocorre quando se encontra uma linfocitose periférica absoluta de > 5000/mcL. Citometria de fluxo do sangue periférico pode confirmar a clonalidade dos linfócitos B circulantes. Os linfócitos circulantes devem expressar cadeias leves de CD5, CD19, CD20, CD23 e kappa ou lambda. Diagnosticam-se os pacientes com linfocitose B monoclonal em caso de contagem absoluta de linfócitos < 5000/mcL, mas com evidências de clonalidade. Cerca de 1 a 2% dos casos de linfocitose B monoclonal evoluem para LLC a cada ano. 
Aspirado e biópsia da medula óssea não são necessários para o diagnóstico da LLC. Mas se feitos, a medula óssea frequentemente demonstra > 30% de linfócitos.
Outros achados no diagnóstico podem incluir hipogamaglobulinemia (< 15% dos casos) e desidrogenase láctica (DHL) elevada, níveis elevados de ácido úrico, enzimas hepáticas e, raramente, hipercalcemia. 
- Tratamento: 
· Quimioimunoterapia, terapia direcionada e, às vezes, radioterapia
· Cuidados de suporte
Considera-se leucemia linfocítica crônica incurável de acordo com o padrão atual de tratamento; o tratamento visa melhorar os sintomas. Portanto, adia-se o tratamento até que os pacientes tenham um dos seguintes:
· Sintomas atribuídos à LLC
· Linfocitose progressiva com aumento de ≥ 50% ao longo de um período de 2 meses
· Tempo de duplicação de linfócitos inferior a 6 meses
Os sinais e sintomas que indicam tratamento imediato em pacientes com LLC são
· Sinais e sintomas constitucionais (febre, sudorese noturna, fadiga extrema e perda ponderal)
· Hepatomegalia significativa, esplenomegalia ou linfadenopatia
· Infecções recorrentes
· Anemia e/ou trombocitopenia sintomática.
Tratamento de suporte:
· A transfusão de papa de hemácias para anemia.
· Transfusões de plaquetas para sangramento associado com trombocitopenia
· Antimicrobianos para infecções bacterianas, fúngicas ou virais
Como a neutropenia e a hipogamaglobulinemia limitam a morte bacteriana, a terapia com antibióticos deve ser bactericida. Deve-se considerar infusões de gamaglobulina para o tratamento de paciente com hipogamaglobulinemia e infecções refratárias ou para profilaxia quando ≥ 2 infecções graves ocorrerem em até 6 meses.
A quimioimunoterapia visa: 
· Aliviar os sintomas
· Induzir remissões duráveis
· Prolongar a sobrevida
Análogos da purina (p. ex., fludarabina), bem como agentes alquilantes (bendamustina, clorambucil, ciclofosfamida) foram utilizados em combinação com um anticorpo monoclonal anti-CD20, o rituximabe. Pacientes não tratados que são capazes de tolerar a quimioterapia costumam receber a combinação de fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe. Como alternativa, os pacientes idosos não tratados em geral recebem bendamustina e rituximabe, porque esse regime é mais fácil de tolerar.
Em pacientes idosos com doenças comórbidas, adiciona-se obinutuzumabe, um anticorpo monoclonal anti-CD20, ao clorambucil. O alvo do obinutuzumabe é a mesma proteína de superfície das células da LLC que o rituximabe. Descobriu-se recentemente que obinutuzumabe mais clorambucil é superior ao rituximabe mais clorambucil para prolongar a sobrevida livre de progressão da doença e alcançar uma resposta completa.
· LLC recidiva ou refratária:
Deve-se confirmar a LLC recidivada ou refratária histologicamente antes de reiniciar o tratamento. Deve-se excluir especificamente a transformação em linfoma de grandes células (transformação de Richter). Monitoram-se atentamente os pacientes assintomáticos com LLC recorrente a procura de sintomas que justifiquem tratamento. Os fatores que influenciam a escolha do tratamento na recidiva incluem
· Terapia inicial utilizada
· Duração inicial da resposta
O ibrutinibe pode melhorar a taxa de resposta e a sobrevida livre de progressão na LLC recidivada ou refratária. O ibrutinibe é mantido até que se desenvolva toxicidade ou a doença progrida. Outras terapias alvo eficazes para a LLC recidivada incluíam idelalisibe [um inibidor oral da fosfoinositida 3'-quinase (PI3K) delta] e venetoclax (um inibidor oral de Bcl-2). A monoterapia com um anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximabe, ofatumumabe, obinutuzumabe) pode aliviar transitoriamente os sintomas.
Considerar o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas para os pacientes que são aptos.
· Radioterapia:
Pode-se administrar irradiação paliativa a áreas de linfadenopatia ou para envolvimento do fígado e baço que não responde à quimioterapia. A irradiação total do corpo em doses pequenas é às vezes bem-sucedida para melhor temporariamente os sintomas.
Referências: 
· Livro: Oliveira, Halley Pacheco de. Hematologia Clínica
· Manual MSD para profissionais de saúde
· Garicochea, Bernardo. Patogênese da leucemia linfóide crônica. Rev. bras. hematol. hemoter. 2005;27(4):241-246