LEUCEMIAS-FISIOPATOLOGIA-CLASSIFICAÇÃO-E-TRATAMENTO-APOSTILA

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NÚCLEO DE PÓS-GRADUAÇÃO 
 
 
CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO 
Coordenação Pedagógica – IBRA 
 
 
 
DISCIPLINA 
 
 
LEUCEMIAS: 
FISIOPATOLOGIA, 
CLASSIFICAÇÃO E 
TRATAMENTO 
 
SUMÁRIO 
 
1. DEFINIÇÃO E VISÃO GERAL DE LEUCEMIA ............................................ 3 
2. VISÃO GERAL DA LEUCEMIA AGUDA ...................................................... 6 
3. LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA (LLA) .................................................. 12 
4. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA (LLC) .............................................. 19 
5. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) ...................................................... 27 
6. LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) .................................................. 33 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................. 41 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. DEFINIÇÃO E VISÃO GERAL DE LEUCEMIA 
 
 
Fonte: gettyimages 
 
A leucemia é uma doença maligna dos glóbulos brancos, geralmente, de 
origem desconhecida. Tem como principal característica o acúmulo de células 
doentes na medula óssea, que substituem as células sanguíneas normais. 
A medula óssea é o local de fabricação das células sanguíneas e ocupa a 
cavidade dos ossos, sendo popularmente conhecida por tutano. Nela são 
encontradas as células que dão origem aos glóbulos brancos (leucócitos), aos 
glóbulos vermelhos (hemácias ou eritrócitos) e às plaquetas. 
Na leucemia, uma célula sanguínea que ainda não atingiu a maturidade 
sofre uma mutação genética que a transforma em uma célula cancerosa. Essa 
célula anormal não funciona de forma adequada, multiplica-se mais rápido e 
morre menos do que as células normais. Dessa forma, as células sanguíneas 
saudáveis da medula óssea vão sendo substituídas por células anormais 
cancerosas. 
Existem mais de 12 tipos de leucemia, sendo que os quatro primários são 
leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC), leucemia 
linfocítica aguda (LLA) e leucemia linfocítica crônica (CLL). 
 
A malignização costuma ocorrer nas células-tronco pluripotentes, embora, 
de vez em quando, ocorra na célula-tronco diferenciada com capacidade mais 
limitada de autorrenovação. Proliferação anormal, expansão clonal e diminuição 
de apoptose (morte celular programada) acarretam substituição dos elementos 
sanguíneos normais por células malignas. 
As manifestações da leucemia ocorrem por: 
 Supressão da formação de células sanguíneas normais. 
 Infiltração dos órgãos por células leucêmicas. 
Os fatores inibitórios produzidos pelas células leucêmicas e a substituição 
do espaço medular podem suprimir a hematopoese normal, com anemia, 
trombocitopenia e granulocitopenia resultantes. 
A infiltração do órgão resulta em aumento hepático, esplênico e dos 
linfonodos e, algumas vezes, comprometimento renal e gonadal. A infiltração da 
meninge resulta em características clínicas associadas ao aumento da pressão 
intracraniana (p. ex., paralisias do nervo craniano). 
Inicialmente as leucemias eram denominadas agudas ou crônicas de 
acordo com a expectativa de vida, mas agora são classificadas segundo o 
fenótipo celular e o grau de diferenciação na apresentação inicial. 
Leucemias agudas contêm células predominantemente imaturas, mal 
diferenciadas (em geral, formas blásticas). As leucemias agudas se dividem em 
leucemia linfocítica aguda (LLA) e leucemia mieloide aguda (LMA), que podem 
ser subdivididas ainda mais pela classificação franco-anglo-americana (FAA) 
(Classificação franco-americana-britânica (FAB) de leucemias agudas). 
Leucemias crônicas têm células mais maduras do que as leucemias 
agudas. Elas geralmente se manifestam como leucocitose anormal com ou sem 
citopenia em uma pessoa do contrário assintomática. Os achados e o tratamento 
diferem significativamente entre a leucemia linfocítica aguda (LLC) e a leucemia 
mieloide aguda (LMC). 
 
As síndromes mielodisplásicas consistem na insuficiência progressiva da 
medula óssea, mas com uma proporção insuficiente de blastos (< 30%) para 
confirmar o diagnóstico definitivo de LMA; 40 a 60% dos casos evoluem para 
LMA. 
A reação leucemoide corresponde a uma acentuada leucocitose 
granulocítica (ou seja, leucócitos > 50.000 células/μL) produzida pela medula 
óssea normal em resposta à infecção sistêmica ou ao câncer. Embora não seja 
uma doença neoplásica, a reação leucemoide com contagem de leucócitos muito 
alta pode exigir exames para excluir LMC. 
 
 
 
2. VISÃO GERAL DA LEUCEMIA AGUDA 
 
Esses linfócitos [leucemia linfocítica aguda (LLA)] ou células mieloides 
[leucemia mieloide aguda (LMA)] proliferam, substituindo o tecido normal da 
medula óssea e as células hematopoéticas e induzindo anemia, trombocitopenia 
e granulocitopenia. Como são oriundas do sangue, podem infiltrar vários órgãos 
e locais, incluindo fígado, baço, linfonodos, SNC, rins e gônadas. 
Os sintomas podem se manifestar apenas por alguns dias ou semanas 
antes do diagnóstico. A hematopoese alterada provoca os sintomas mais 
comuns (anemia, infecção, hematoma fácil e sangramento). Outros sinais e 
sintomas normalmente não são específicos (p. ex., palidez, fadiga, febre, 
fraqueza, perda de peso, taquicardia, dor no peito) e são atribuídos à anemia e 
ao estado hipermetabólico. Em geral, a causa da febre não é encontrada, 
embora a granulocitopenia possa ocasionar infecção bacteriana rapidamente 
progressiva e potencialmente fatal. 
O sangramento é quase sempre manifestado por petéquias, hematoma 
fácil, epistaxe, sangramento nas gengivas ou irregularidade menstrual. 
Hematúria e sangramento GI não são comuns. 
 
Leucemia Cutânea Localizada 
 
A infiltração periosteal e da medula óssea pode causar dores ósseas e nas 
articulações, em especial nas crianças com LLA. O envolvimento inicial do SNC 
ou a meningite leucêmica (manifestando-se como dores de cabeça, vômito, 
irritabilidade, paralisias dos nervos cranianos, convulsões e papiledema) são 
incomuns. A infiltração extramedular por células leucêmicas pode causar 
linfadenopatia, esplenomegalia, hepatomegalia e leucemia cutânea (exantema 
não pruriginoso elevado). A hiperplasia gengival pode ser proeminente, 
particularmente nas leucemias monocíticas agudas. 
Hemograma e esfregaço periférico são os primeiros exames efetuados; 
pancitopenia e blastos periféricos sugerem leucemia aguda. Blastócitos no 
esfregaço periférico podem chegar a 90% da contagem de leucócitos. 
A biópsia da medula óssea (por aspirado ou agulha) é rotineiramente feita, 
embora o diagnóstico geralmente possa ser realizado a partir de esfregaços de 
sangue periférico. Os blastócitos na medula óssea estão classicamente entre 25 
e 95%. A anemia aplásica, as infecções virais, como a mononucleose infecciosa, 
e as deficiências de vitamina B12 e folato devem ser consideradas no 
diagnóstico diferencial da pancitopenia grave. As reações leucemoides à doença 
infecciosa (como a tuberculose) raramente se manifestam com contagens altas 
de blastócitos. 
Os estudos histoquímicos, citogenéticos, de imunofenotipagem e de 
biologia molecular ajudam a distinguir os blastos de LLA daqueles de LMA ou 
outros processos da doença. As células específicas T e B e os anticorpos 
monoclonais mieloides/antígeno, juntamente com citometria de fluxo, são 
essenciais para a classificação das leucemias agudas, o que é fundamental para 
o tratamento. 
 
 
Leucemia cutânea disseminada 
TC de crânio é feita em pacientes com sintomas relacionados ao sistema 
nervoso central. Deve-se fazer radiografia de tórax para detectar massas 
mediastinais, especialmente antes do paciente receber anestesia. TC, RM ou 
ultrassonografia abdominal podem ajudar a avaliar esplenomegalia ou infiltração 
leucêmica em outros órgãos. A ecocardiografia costuma ser feita para avaliar a 
função cardíaca ao início da doença. 
A cura é uma meta realista para LLA e LMA,em especial para pacientes 
mais jovens. O prognóstico é pior para bebês e idosos e naqueles com disfunção 
renal ou hepática, envolvimento de SNC, envolvimento testicular, mielodisplasia 
ou alta contagem de leucócitos (> 25.000/μL). A sobrevida em casos de leucemia 
aguda não tratada é geralmente de 3 a 6 meses. O prognóstico varia de acordo 
com múltiplas variáveis, como idade do paciente, cariótipo, resposta à terapia e 
estado funcional. 
 
Blastócitos no sangue periférico 
 
A meta de tratamento é a remissão completa, incluindo resolução das 
características clínicas anormais, restauração das contagens sanguíneas 
normais e hematopoese normal com < 5% dos blastócitos na medula óssea, e 
eliminação do clone leucêmico. Embora os princípios básicos de tratamento de 
LLA e LMA sejam similares, os regimes de medicamentos são diferentes. A 
natureza complexa da situação clínica do paciente e os protocolos de tratamento 
disponíveis requerem uma equipe com experiência. Sempre que possível, os 
pacientes devem ser tratados em centros médicos especializados, em particular 
durante fases críticas (p. ex., indução à remissão). 
Transfusões de plaquetas, eritrócitos e granulócitos são administradas 
conforme necessário em pacientes com sangramento, anemia e neutropenia, 
respectivamente. A transfusão profilática de plaquetas é feita quando estas caem 
para < 10.000/μL; limiar maior (20.000/μL) é usado para pacientes com a tríade 
de febre, CID e mucosite secundária à quimioterapia. A anemia (hemoglobina < 
8 g/dL) é tratada com transfusões de papa de hemácias. Transfusões de 
granulócitos podem ajudar pacientes neutropênicos com gram-negativo ou 
outras infecções graves, mas não apresentam benefício comprovado como 
profilaxia. 
Antimicrobianos são muitas vezes necessários porque os pacientes são 
neutropênicos e imunodeprimidos; nesses pacientes, as infecções podem evoluir 
rapidamente, com breve pródromo clínico. Após estudos e culturas apropriadas, 
pacientes febris e os afebris com contagem de neutrófilos < 500/μL devem iniciar 
tratamento com antibiótico bactericida de largo espectro que inclui cobertura 
para microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos (p. ex., ceftazidima, 
imipeném e cilastatina). As infecções fúngicas, em especial pneumonias, estão 
se tornando mais comuns; essas são difíceis de diagnosticar, assim TC de tórax 
de ser feita precocemente (i.e., < 72 h), dependendo do grau de suspeita) para 
detectar pneumonia fúngica. Terapia antifúngica empírica deve ser administrada 
se a terapia antibacteriana não for eficaz em 72 h. 
Em pacientes com pneumonite refratária, deve-se suspeitar de 
Pneumocystis jirovecii ou infecção viral e confirmada por broncoscopia e 
lavagem broncoalveolar, tratando-a adequadamente. A terapia empírica com 
SMX-TMP, anfotericina B e aciclovir, ou outros análogos geralmente associados 
às transfusões de granulócitos, com frequência, é necessária. Em pacientes com 
imunossupressão fármaco-induzida com risco de infecções oportunistas, SMX-
TMP poderia ser administrado para prevenir a pneumonia por P. jirovecii. 
A hidratação (duas vezes o volume diário de manutenção), a alcalinização 
da urina (pH de 7 a 8) e o monitoramento dos eletrólitos podem prevenir a 
hiperuricemia, a hiperfosfatemia, a hipocalcemia e a hiperpotassemia (ou seja, a 
síndrome da lise tumoral) causadas pela rápida lise das células leucêmicas 
durante a fase inicial do tratamento (particularmente na LLA). A hiperuricemia 
pode ser minimizada reduzindo a conversão da xantina em ácido úrico 
administrando alopurinol (inibidor da xantina oxidase) ou rasburicase (uma 
enzima recombinante de urato oxidase) antes de começar a quimioterapia. 
Apoio psicológico pode ajudar os pacientes e seus familiares a superar o 
choque da doença e os rigores do tratamento para condição potencialmente 
fatal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3. LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA (LLA) 
 
 
Fonte: Farmaceuticas 
 
Leucemia linfocítica aguda (LLA) é o câncer pediátrico mais comum; 
também atinge adultos de todas as idades. A transformação maligna e a 
proliferação descontrolada de uma célula progenitora hematopoética de longa 
vida, anormalmente diferenciada, resultam em alto número de blastos 
circulantes, substituição da medula normal por células malignas e potencial para 
infiltração leucêmica em SNC e órgãos abdominais. 
Os sintomas incluem fadiga, palidez, infecção, dor óssea, hematoma fácil 
e sangramento. O exame do esfregaço do sangue periférico e da medula óssea 
fornece, em geral, o diagnóstico. O tratamento compreende, tipicamente, uma 
combinação quimioterápica para atingir a remissão, quimioterapia intratecal para 
profilaxia do SNC e/ou irradiação cerebral para infiltração leucêmica 
intracerebral, quimioterapia de consolidação com ou sem transplante das 
células-tronco e manutenção da quimioterapia por 1 até 3 anos para evitar 
recidiva. 
Dois terços de todos os casos de leucemia linfocítica aguda ocorrem em 
crianças, com auge da incidência entre 2 e 5 anos de idade; a LLA é o câncer 
mais comum nas crianças e a segunda causa de morte mais frequente em 
crianças com < 15 anos de idade. O segundo aumento da incidência ocorre após 
os 45 anos de idade. 
Os fatores prognósticos ajudam a determinar o protocolo de tratamento e a 
intensidade. 
Fatores prognósticos favoráveis são: 
 3 a 9 anos 
 Contagem de leucócitos < 25.000 células/μL (< 50.000/μL em 
crianças) 
 Morfologia FAB L1 
 Cariótipo da célula leucêmica com > 50 cromossomos e t(12;21) 
 Ausência de doença do SNC no diagnóstico 
 
Fatores desfavoráveis incluem: 
 Cariótipo da célula leucêmica com cromossomos com números 
normais, mas anormais na morfologia (pseudodiploides) 
 Presença de cromossomo Philadelphia (Ph) t(9;22) 
 Idade mais avançada em adultos 
 Imunofenótipo de célula B com imunoglobulina de superfície ou 
citoplasmática 
 Precursor inicial do fenótipo das células T; assinatura molecular do 
tipo BCR-ABL 
 Baixo número de cromossomos nas células leucêmicas 
 Assinatura molecular semelhante a BCR/ABL 
Independentemente dos fatores de risco, a probabilidade de remissão 
inicial é ≥ 95% em crianças e 70 a 90% em adultos. Das crianças, 75% ou mais 
têm sobrevida livre de doença contínua por 5 anos e parecem curadas. Dos 
adultos, 30 a 40% têm sobrevida livre de doença contínua por 5 anos. Imatinibe 
melhora o resultado em adultos e crianças com LLA positiva para cromossomo 
Ph. A maioria dos protocolos investigatórios seleciona os pacientes com fatores 
de risco menores para terapia mais intensa, porque o aumento de risco e a 
toxicidade do tratamento são contrabalançados com o risco maior de falha do 
tratamento causar a morte. 
As quatro fases gerais do tratamento com quimioterapia para LLA incluem: 
 Indução da remissão 
 Profilaxia do SNC 
 Consolidação ou intensificação pós-remissão 
 Manutenção 
 
Terapia de indução 
O objetivo é induzir a remissão. Vários regimes enfatizam a introdução 
precoce de um regime intensivo com múltiplos medicamentos. A remissão pode 
ser induzida com prednisona oral diária e vincristina intravenosa semanal com 
adição de antraciclina ou asparaginase. Outros medicamentos e combinações 
que podem ser introduzidos precocemente no tratamento são citarabina, 
etoposida e ciclofosfamida. Em alguns regimes, dose intermediária ou alta de 
metotrexato IV é administrada juntamente com resgate de leucovorina. As 
combinações e suas dosagens são modificadas de acordo com a presença dos 
fatores de risco. O imatinibe pode ser adicionado ao regime de medicamentos 
para pacientes com LLA cromossomo Ph-positiva. 
 
Profilaxia do SNC 
Um importante local de infiltração leucêmica são as meninges; profilaxia e 
tratamento podem incluir metotrexato intratecal, citarabina e corticoides em 
combinação ou metotrexato e citarabina isoladamente. A irradiaçãodos nervos 
cranianos ou do cérebro todo pode ser necessária e, muitas vezes, é utilizada 
em pacientes de alto risco de doença do SNC (p. ex., alta contagem de 
leucócitos, LDH sérica alta, fenótipo da célula B), mas tem sido usada com 
menos frequência atualmente. 
 
 
Terapia de consolidação 
O objetivo da consolidação é prevenir um novo crescimento leucêmico. A 
terapia de consolidação geralmente dura alguns meses e combina 
medicamentos que têm mecanismos de ação diferentes do que os 
medicamentos usados em regimes de indução. Recomenda-se transplante de 
células-tronco alogênicas como a tratamento de consolidação da LLA com 
cromossomo Ph-positivo para os adultos ou nas recidivas ou remissões 
secundárias ou mais tardias. 
 
Terapia de manutenção 
A maioria dos regimes inclui terapia de manutenção com metotrexato e 
mercaptopurina. A duração do tratamento normalmente é 2½ a 3 anos, mas pode 
ser menor ao usar esquemas mais intensivos nas fases iniciais. Testes clínicos 
com anticorpos monoclonais direcionados contra as proteínas de superfície das 
células leucêmicas estão em andamento, com alguns novos agentes mostrando 
ser promissores. 
A terapia em geral é curta e intensiva nos casos de leucemia de Burkitt ou 
LLA com células B maduras (morfologia FAB L3). Para pacientes em remissão 
completa contínua durante 1 ano após a suspensão do tratamento, o risco de 
recidiva é pequeno. 
 
Recidiva 
As células leucêmicas podem reaparecer na medula óssea, no SNC, nos 
testes ou em outros locais. A recidiva na medula óssea é particularmente 
perigosa. Embora um novo ciclo de quimioterapia possa induzir uma segunda 
remissão em 80 a 90% das crianças (30 a 40% dos adultos), as remissões 
subsequentes tendem a ser breves. A quimioterapia faz com que apenas alguns 
pacientes com recidiva precoce de câncer da medula óssea alcancem a cura ou 
remissões secundárias prolongadas livres da doença. 
Novas estratégias imunoterápicas mostram resultados iniciais 
impressionantes na LLA recidivante e/ou refratária. Os anticorpos, como o 
blinatumomabe, que aproximam muito as células T dos blastos leucêmicos, 
demonstram atividade na LLA recidivante. As células T do receptor de antígeno 
quimérico, provenientes das células T do paciente após aférese, induzem 
remissão nos pacientes recidivantes com notável eficácia, embora apresente 
toxicidade importante. 
Se houver um irmão ou irmã com HLA compatível disponível, o transplante 
de células-tronco oferece a melhor esperança de remissão prolongada ou cura. 
Células de outros parentes ou de doadores compatíveis sem parentesco, às 
vezes, são usadas. Transplante raramente é realizado em pacientes com > 65 
anos porque a probabilidade de sucesso é muito pequena e os efeitos adversos 
provavelmente serão fatais. 
Quando a recidiva envolve o SNC, o tratamento inclui metotrexato intratecal 
(com ou sem citarabina ou corticoides) duas vezes/semana até todos os sinais 
desaparecerem. A maioria dos regimes inclui quimioterapia de reindução 
sistêmica pela probabilidade de disse-minação sistêmica dos blastócitos. O 
papel do uso contínuo do medicamento intratecal ou da irradiação do SNC não 
é claro. 
A recidiva testicular pode ser clinicamente evidenciada por edema firme e 
indolor em um testículo ou identificada na biópsia. Se houver envolvimento 
testicular unilateral clinicamente evidente, o testículo aparentemente não 
envolvido deve ser submetido à biópsia. O tratamento consiste em radioterapia 
do testículo envolvido e administração de terapia de reindução sistêmica, como 
no caso de recidiva isolada de SNC. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA (LLC) 
 
O tipo mais comum de leucemia no mundo ocidental, a leucemia linfática 
crônica (LLC) envolve linfócitos neoplásicos (quase sempre células B) 
defeituosos com aspecto maduro com um ciclo vital anormalmente longo. 
Sangue periférico, medula óssea, baço e linfonodos são infiltrados. Os sintomas 
podem estar ausentes ou incluir linfadenopatia, esplenomegalia, hepatomegalia 
e sintomas não específicos atribuíveis à anemia (fadiga, mal-estar) e 
imunossupressão (p. ex., febre). 
O diagnóstico é feito por exame do esfregaço de sangue periférico e 
punção da medula óssea. O tratamento, retardado até os sintomas se 
desenvolverem, é direcionado ao aumento da sobrevida e à diminuição dos 
sintomas e pode envolver clorambucila ou fludarabina, prednisona, 
ciclofosfamida e/ou doxorrubicina. 
Anticorpos monoclonais, como alentuzumabe, rituximabe e 
obinutuzumabe, são cada vez mais utilizados. A radioterapia paliativa é 
reservada aos pacientes nos quais a linfadenopatia ou a esplenomegalia 
interfere em outros órgãos. 
A incidência da leucemia linfocítica crônica aumenta com a idade; 75% dos 
casos são diagnosticados em pacientes com > 60 anos. A LLC é duas vezes 
mais comum em homens. Embora a causa seja desconhecida, alguns casos são 
familiares. A LLC é rara no Japão e na China, e a incidência não parece aumentar 
entre os japoneses expatriados nos EUA, sugerindo a importância dos fatores 
genéticos. A LLC é mais comum entre descendentes de judeus do leste europeu. 
Em cerca de 98% dos casos, as células B CD5+ sofrem transformação 
maligna, com linfócitos inicialmente se acumulando na medula óssea e, então, 
se disseminam para os linfonodos e outros tecidos linfoides, eventualmente 
induzindo esplenomegalia e hepatomegalia. 
Com o progresso da doença, a hematopoese anormal resulta em anemia, 
neutropenia, trombocitopenia e diminuição da produção de imunoglobulina. 
Muitos pacientes desenvolvem hipogamaglobulinemia e resposta deficiente do 
anticorpo, talvez relacionada ao aumento da atividade supressora da célula T. 
Os pacientes apresentam suscetibilidade elevada às doenças autoimunes 
caracterizadas por anemias imuno-hemolíticas (normalmente com teste de 
Coombs positivo) ou trombocitopenia e aumento modesto no risco de 
desenvolvimento de outros cânceres. 
Em 2 a 3% dos casos, a expansão clonal é do tipo célula T e até esse grupo 
apresenta um subtipo (p. ex., linfócitos granulares grandes com citopenias). 
Além disso, outros padrões leucêmicos crônicos têm sido categorizados 
sob LLC: 
 Leucemia prolinfocítica 
 Fase leucêmica do linfoma cutâneo da célula T (i. e., síndrome de 
Sézary) 
 Leucemia de células pilosas 
 Linfoma progredindo para leucemia (i. e., alterações leucêmicas 
vistas em estádios avançados de linfoma maligno) 
A diferenciação desses subtipos de LCC típica costuma ser feita por meio 
de microscopia de luz e fenotipagem. 
A LLC é confirmada por exames de esfregaço de sangue periférico e 
medula óssea; a característica patognomônica é o aumento constante da 
linfocitose periférica absoluta (> 5.000/μL) e elevação dos linfócitos (> 30%) na 
medula óssea. 
O diagnóstico diferencial é simplificado por exame de imunofenótipo. 
Outros achados ao diagnóstico podem ser hipogamaglobulinemia (< 15% dos 
casos) e, raramente, aumento da desidrogenase láctica. Cerca de 10% dos 
casos se manifestam com anemia moderada (algumas vezes imuno-hemolíticas) 
e/ou trombocitopenia. Um pico de imunoglobulina sérica monoclonal do mesmo 
tipo pode ser encontrado na superfície da célula leucêmica em 2 a 4% dos casos. 
O estadiamento clínico é útil para o prognóstico e o tratamento. Duas 
estratégias comuns são o estadiamento de Rai e e a classificação de Binet, 
primariamente com base nas alterações hematológicas e na extensão da 
doença. 
A sobrevida média do paciente com LLC de células B ou suas complicações 
é cerca de sete a dez anos. Pacientes em estádios de 0 a II de Rai ao diagnóstico 
podem sobreviver por 5 a 20 anos sem tratamento. Pacientes em estádio III ou 
IV de Rai têm maior probabilidade de morrer em três a quatro anos do 
diagnóstico. A progressão para insuficiência da medula óssea é, em geral, 
associada à curta sobrevida. Os pacientescom LLC têm maior probabilidade de 
desenvolver câncer secundário, em especial o câncer de pele. 
Embora a LLC seja progressiva, alguns pacientes podem ficar 
assintomáticos por anos; a terapia não é indicada até ocorrer progressão ou 
sintomas. A cura quase sempre não é possível e por isso o tratamento tenta 
melhorar os sintomas e prolongar a vida. 
Tratamento de suporte inclui: 
 A transfusão de papa de hemácias ou injeções de eritropoetina para 
anemia. 
 Transfusões de plaquetas para sangramento associado com 
trombocitopenia. 
 Antimicrobianos para infecções bacterianas, fúngicas ou virais. 
Como a neutropenia e a agamaglobulinemia limitam a morte bacteriana, a 
terapia com antibióticos deve ser bactericida. As infusões terapêuticas de 
gamaglobulina devem ser consideradas para o paciente com 
hipogamaglobulinemia e nas infecções de repetição ou refratárias, ou para 
profilaxia, quando ≥ 2 infecções graves ocorrerem em até seis meses. 
A terapia específica inclui: 
 Quimioterapia 
 Corticoides 
 Terapia com anticorpo monoclonal 
 Radioterapia 
Essas modalidades podem aliviar os sintomas e prolongar a 
sobrevivência. O excesso de tratamento é mais perigoso que a falta de 
tratamento. 
Pode-se instituir quimioterapia quando os sintomas começam. Os sinais 
e sintomas que indicam tratamento imediato são: 
 Sinais e sintomas constitucionais (febre, sudorese noturna, fadiga 
extrema e perda ponderal) 
 Hepatomegalia significativa, esplenomegalia ou linfadenopatia 
 Linfocitose > 100.000 células/μL 
 Infecções acompanhadas de anemia, neutropenia ou 
trombocitopenia. 
 
Fonte: Agência Nacional de Saúde Suplementar 
 
Medicamentos alquilantes, em especial clorambucila, sozinha ou com 
corticoides, são bastante comuns na terapia de LLC de células B. No entanto, a 
fludarabina é mais eficaz. A combinação de quimioterapia com fludarabina, 
ciclofosfamida e rituximabe, com mais frequência, induz remissões completas. 
 
As remissões são mais longas e a sobrevida é prolongada. Interferona-
alfa, desoxicoformicina e 2-clorodesoxiadenosina são altamente eficazes para 
leucemia de células pilosas. Os pacientes com leucemia prolinfocítica e 
leucemia-linfoma normalmente necessitam quimioterapia com múltiplos 
medicamentos e, em geral, respondem apenas parcialmente. 
O ibrutinibe é um inibidor oral recente da tirosinaquinase de Bruton. A 
tirosinaquinase de Bruton é uma enzima essencial para a ativação de várias vias 
a jusante mediadas por células B que aumentam a sobrevida das células na LLC. 
O ibrutinibe parece ser muito ativo na LLC e induziu remissões duradouras em 
alguns pacientes com LLC recidivante ou refratária. Seu papel como agente 
único ou como parte de uma quimioterapia combinada está evoluindo. 
A anemia imuno-hemolítica e a trombocitopenia são indicações para 
terapia com corticoide. Dose de 1 mg/kg de prednisona, VO, uma vez/dia pode 
ocasionalmente resultar em rápida e surpreendente melhora em pacientes com 
LLC avançada, embora a resposta, muitas vezes, seja breve. As complicações 
metabólicas e o aumento da taxa e da gravidade de infecções previnem seu uso 
prolongado. A prednisona utilizada com fludarabina aumenta o risco de infecções 
por Pneumocystis jirovecii e Listeria. 
Rituximabe é o primeiro anticorpo monoclonal usado, com sucesso, no 
tratamento de cânceres linfoides. Pacientes que não passaram por tratamento 
prévio, a taxa de resposta é 75%, com 20% dos pacientes alcançando remissão 
completa. 
Alentuzumabe tem taxa de resposta de 33% em pacientes anteriormente 
tratados refratários à fludarabina e 75 a 80% de taxa de resposta em pacientes 
anteriormente não tratados. Mais problemas com imunossupressão ocorrem 
com alentuzumabe do que com rituximabe. 
Rituximabe tem sido combinado com fludarabina e ainda com fludarabina 
e ciclofosfamida; essas combinações têm melhorado acentuadamente a taxa de 
remissão completa tanto em pacientes anteriormente tratados como em não 
tratados. 
Hoje em dia, o alentuzumabe é combinado com rituximabe e com 
quimioterapia para tratar doenças residuais mínimas e tem eliminado, de modo 
eficaz, a infiltração na medula óssea. Ocorreu reativação do citomegalovírus e 
de outras infecções oportunistas com o alentuzumabe. Pode ocorrer reativação 
da hepatite B com o uso de rituximabe. 
O obinutuzumabe é um anticorpo monoclonal mais recente que tem por 
alvo a mesma proteína de superfície das células da LLC que o rituximabe. 
Descobriu-se recentemente que a combinação de obinutuzumabe e clorambucil 
é superior ao rituximabe para prolongar a sobrevida livre de progressão da 
doença e alcançar uma resposta completa ao tratamento. 
A associação de obinutuzumabe e clorambucil já foi aprovada como 
tratamento de primeira linha para pacientes idosos ou pacientes frágeis com 
comorbidades. 
No caso específico da LLC com deleção do 17p, o inibidor da tirosina 
quinase de Bruton, ibrutinibe, mostrou excelente atividade. Ibrutinibe como 
monoterapia é um tratamento de primeira linha aprovado para esses pacientes. 
Isso é diferente do grupo de pacientes com LLC e anomalias de deleção no 11q, 
que parecem se beneficiar mais do tratamento inicial com alquilantes. 
Nos pacientes com doença recidivante ou refratária, as novas opções são 
o idelalisibe (um inibidor da fosfoinositida 3-quinase) com rituximabe e a 
monoterapia com ibrutinibe. 
Em geral, os anticorpos monoclonais são bem tolerados, embora possam 
causar reações alérgicas e imunossupressão significativa. Esse perfil de 
toxicidade favorável permite que esses fármacos sejam combinados à 
quimioterapia convencional, muitas vezes com excelente eficácia clínica. 
Irradiação local para tratamento paliativo pode ser administrada nas áreas 
de linfadenopatia ou para envolvimento do fígado e baço que não responde à 
quimioterapia. A irradiação total do corpo em doses pequenas é às vezes bem-
sucedida para melhor temporariamente os sintomas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) 
 
 
Fonte: Hospital Israelita Albert Einstein 
 
Na leucemia mieloide aguda (LMA), a transformação maligna e a 
proliferação descontrolada de uma célula progenitora mieloide de longa vida, 
anormalmente diferenciada, resultam em números circulantes altos de formas 
sanguíneas imaturas e substituição da medula óssea por células malignas. 
Os sintomas incluem fadiga, palidez, hematomas fáceis e sangramento, 
febre e infecção; os sintomas de infiltração leucêmica extramedular estão 
presentes em apenas 5% dos pacientes (frequentemente com manifestações 
cutâneas). 
O diagnóstico é obtido por exame do esfregaço do sangue periférico e da 
medula óssea. O tratamento inclui quimioterapia de indução para atingir a 
remissão e quimioterapia pós-remissão (com ou sem transplante de células-
tronco) para evitar recidiva. 
A incidência da leucemia mieloide aguda aumenta com a idade; é a 
leucemia aguda mais comum em adultos, com média de idade de início aos 50 
anos. LMA pode ocorrer como um câncer secundário após rádio ou quimioterapia 
para um tipo diferente de câncer. A LMA secundária é difícil de tratar somente 
com quimioterapia. 
LMA tem numerosos subtipos que se distinguem por morfologia, 
imunofenótipo e citoquímica. Cinco classes são descritas, com base no tipo 
predominante de célula, incluindo: 
 Mieloide 
 Mieloide-monocítica 
 monocítica 
 Eritroide 
 Megacariocítica 
Leucemia promielocítica aguda (LPA) é um subtipo particularmente 
importante, representando 10 a 15% de todos os casos de LMA, atingindo um 
grupo etário mais jovem (média de 31 anos) e principalmente hispânicos, em que 
o paciente normalmente apresenta distúrbio de coagulação. 
As taxas de indução de remissão estão na faixa de 50 a 85%. A sobrevida 
livre da doença a longo prazo ocorre em 20 a 40% dos pacientes e aumenta para 
40 a 50% em pacientes mais jovens tratados com quimioterapia intensivaou 
transplante de células-tronco. 
 
Leucemia promielocítica aguda 
 
Os fatores prognósticos ajudam a determinar o protocolo e a intensidade 
de tratamento; em pacientes com fortes características prognósticas negativas 
são normalmente aplicadas formas mais intensivas de terapia, porque acredita-
se que os benefícios potenciais justifiquem o aumento da toxicidade do 
tratamento. 
O cariótipo das células leucêmicas é um importante fator prognóstico. O 
rearranjo cromossômico específico de diferentes formas da LMA afeta o 
resultado. Três grupos clínicos foram identificados: favorável, intermediário e 
ruim. Pacientes com citogênese t(8;21), t(15;17) e inv(16) geralmente têm 
resposta favorável à terapia, remissão duradoura e melhor sobrevida. Pacientes 
com cariótipo normal tem prognóstico intermediário, e pacientes com prognóstico 
ruim são aqueles com deleção do cromossomo 5 ou 7, trissomia do 8 ou cariótipo 
com > 3 anomalias. 
As anomalias genéticas moleculares são cada vez mais importantes para 
refinar o prognóstico e a terapia na LMA. A maior parte dos pacientes com 
blastos citogeneticamente normais pode atualmente ser mais bem caracterizada. 
Pacientes com mutações na nucleofosmina (NPM1) ou CEBPA têm prognóstico 
mais favorável. Mutações na quinase Flt3, por outro lado, têm pior prognóstico 
(inclusive para os pacientes que também têm mutação a NPM1 que costuma ser 
favorável). 
 
leucemia linfocítica aguda sem maturação 
Outros fatores negativos incluem avanço da idade, uma fase 
mielodisplásica precedente, leucemia secundária, alta contagem de leucócitos e 
ausência de bastonetes de Auer. Exceto na LMA, as classificações FAA ou da 
OMS isoladamente não preveem uma resposta. 
Tenta induzir a remissão e difere bastante de LLA no fato de que a LMA 
responde a poucos medicamentos. O regime básico de indução inclui citarabina 
por infusão intravenosa contínua ou altas doses por cinco a sete dias; 
daunorrubicina ou idarrubicina é administrada intravenosamente por três dias 
durante esse período. 
Alguns regimes incluem 6-tioguanina, etoposida, vincristina e prednisona, 
mas suas contribuições não são claras. O tratamento geralmente resulta em 
mielossupressão significativa, com infecção ou sangramento. Há um período de 
latência significativo antes da recuperação da medula. Durante esse período, o 
rigor das profilaxias e do tratamento de suporte é crucial. 
Na LPA e alguns outros casos de LMA, a CID pode estar presente quando 
leucemia é diagnóstica e pode piorar à medida que a lise da célula leucêmica 
libera pró-coagulante. Na LPA, com a translocação t(15;17), o ácido all-trans-
retinoico (tretinoína) corrige a CID em 2 a 5 dias; combinado com daunorrubicina 
ou idarrubicina, esse regime pode induzir a remissão em 80 a 90% dos pacientes 
e a sobrevida a longo prazo em 65 a 70%. O trióxido arsênico também é muito 
ativo em LPA. TA tretinoína e o trióxido de arsênio sem quimioterapia citotóxica 
convencional foram bem-sucedidos na LPA, e essa estratégia está sendo 
avaliada em outros estudos em ensaios clínicos. O teste molecular das mutações 
que podem ser alvos (p. ex., IDH, Flt3) está se tornando rotina no diagnóstico. 
Após a remissão, muitos regimes envolvem uma fase de intensificação com 
esses ou outros medicamentos. Regimes de altas doses de citarabina podem 
prolongar a duração da remissão, em particular quando administrados para 
consolidação em pacientes com < 60 anos de idade. A profilaxia do SNC não é 
normalmente administrada para pacientes adultos porque, com melhor controle 
da doença sistêmica, a leucemia do SNC é uma complicação menos frequente. 
A terapia de manutenção não tem papel demonstrado em pacientes com LMA 
que tenham feito terapia de consolidação. 
Pacientes que não responderam ao tratamento e pacientes mais jovens 
que estão em remissão, mas têm alto risco de recidiva (geralmente identificados 
por certas anormalidades cromossômicas) podem receber quimioterapia com 
altas doses e transplante de células-tronco. Locais extramedulares não são 
envolvidos em recidivas isoladas com frequência. Quando a recidiva acontece, 
quimioterapia adicional para pacientes que não podem se submeter ao 
transplante de células-tronco é menos efetiva e pouco tolerada. Outro ciclo de 
quimioterapia é mais eficaz nos pacientes mais jovens e naqueles cuja remissão 
inicial durou > 1 ano. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
6. LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) 
 
A leucemia mieloide crônica (LMC) ocorre quando a célula-tronco 
pluripotente sofre transformação maligna e mieloproliferação clonal, causando 
superprodução de granulócitos imaturos. Inicialmente assintomática, a 
progressão da LMC é insidiosa, com estádio “benigno” não específico (fraqueza, 
anorexia, perda de peso), eventualmente abrindo caminho para uma fase 
acelerada ou blástica com sinais mais perigosos, como esplenomegalia, palidez, 
hematomas fáceis e sangramento, febre, linfadenopatia e alterações cutâneas. 
Esfregaço de sangue periférico, punção de medula óssea e demonstração 
de cromossomo Filadélfia são diagnósticos. O tratamento é feito com imatinibe, 
que melhora de modo significativo a resposta e prolonga a sobrevida. O potencial 
de cura do imatinibe é indefinido. Os agentes mielossupressores (p. ex., 
hidroxiureia), transplante de células-tronco e interferona-alfa também são 
utilizados. 
A LMC representa cerca de 15% de todas as leucemias adultas. Pode 
ocorrer em qualquer idade, embora não seja comum antes dos dez anos, e a 
média de idade no diagnóstico é de 45 a 55 anos. A LMC pode acontecer em 
ambos os sexos. 
A LMC clássica é induzida pela translocação conhecida como cromossomo 
Philadelphia (Ph). É uma translocação recíproca t(9;22) na qual um pedaço do 
cromossomo 9 contendo o oncogene c-abl é translocado para o cromossomo 22 
e fundido no gene BCR. O produto da fusão BCR-ABL é essencial na patogênese 
e expressão da LMC e resulta na produção de uma tirosinoquinase 
constitutivamente específica. 
A LMC ocorre quando uma célula progenitora hematopoética pluripotente 
anormal inicia a produção excessiva de granulócitos, primariamente na medula 
óssea, mas também em locais extramedulares (p. ex., baço, fígado). Embora a 
produção de granulócitos predomine, o clone neoplásico inclue eritrócitos, 
megacariócitos, monócitos e mesmo algumas células B e T. As células-tronco 
normais são retidas e podem emergir após a supressão por medicamento do 
clone da LMC. 
A LMC tem três fases: 
 Fase crônica: uma fase inicial indolente que pode durar de meses a 
anos 
 Fase acelerada: falha do tratamento, piora da anemia, 
trombocitopenia ou trombocitose progressiva, esplenomegalia 
persistente ou agravada, evolução clonal, aumento dos níveis 
séricos de basófilos e aumento dos níveis de blastos na medula 
óssea ou no sangue 
 Fase blástica: acúmulo de blastos fora da medula (p. ex., ossos, 
sistema nervoso central, linfonodos e pele), aumento do número de 
blastos no sangue ou na medula para > 20% 
A fase blástica causa complicações fulminantes, lembrando aquelas da 
leucemia aguda, incluindo sepse e sangramento. Alguns pacientes progridem 
diretamente da fase crônica para a fase blástica. 
Os pacientes são geralmente assintomáticos a princípio, com início 
insidioso de sintomas não específicos (p. ex., fadiga, fraqueza, anorexia, perda 
de peso, febre, suores noturnos, sensação de plenitude abdominal), que podem 
requerer a avaliação. No início, palidez, sangramento, hematoma fácil e 
linfadenopatia são incomuns, mas esplenomegalia moderada ou ocasionalmente 
extrema é usual (60 a 70% dos casos). 
 
Com a progressão da doença, a esplenomegalia pode aumentar e ocorrem 
palidez e sangramento. Febre, linfadenopatia acentuada e envolvimento da pele 
maculopapular são desenvolvimentos preocupantes. 
A LMC é diagnosticada, com mais frequência, pelo hemograma obtido demodo incidental ou durante avaliação de esplenomegalia. A contagem de 
granulócitos é elevada, geralmente < 50,000/μL nos pacientes assintomáticos e 
200.000/μL a 1.000.000/μL nos pacientes sintomáticos. A contagem de 
plaquetas é normal ou moderadamente elevada. O nível de hemoglobina 
costuma ser > 10 g/dL. 
O esfregaço periférico pode ajudar a diferenciar a LMC da leucocitose de 
outra etiologia. Na LMC, o exame direto de sangue periférico muitas vezes revela 
granulócitos imaturos, bem como eosinofilia e basofilia absolutas. Entretanto, 
nos pacientes com leucometria ≤ 50.000 células/μL e mesmo em alguns com 
contagem mais alta de leucócitos, os granulócitos imaturos podem não ser 
vistos, fazendo com que a ausência de granulócitos imaturos não seja 
diagnóstica. 
Leucocitose em pacientes com mielofibrose normalmente está associada a 
eritrócitos nucleados, eritrócitos em forma de lágrima, anemia e trombocitopenia. 
A reação leucemoide, definida como neutrofilia > 50.000 células/mL não causada 
por malignização de célula-tronco hematopoiética, pode resultar de várias 
causas (p. ex., câncer, infecção, inflamação, outros estímulos como 
sangramento, substâncias químicas ou choque elétrico). Em geral, a causa é 
aparente, mas a neutrofilia benigna aparente pode ser mimetizada pela leucemia 
mieloide crônica ou LMC. 
O nível de fosfatase alcalina leucocitária costuma ser baixo na LMC e 
elevado em reações leucemoides. O exame da medula óssea deve ser feito para 
avaliar o cariótipo, bem como a celularidade e a extensão da mielofibrose. 
Confirmar o diagnóstico identificando o cromossomo Ph em amostras 
examinadas por testes citogenéticos ou moleculares. A anomalia citogenética Ph 
clássica não ocorre em 5% dos pacientes, mas o uso de hibridização 
fluorescente in situ (FISH) ou reação em cadeia da polimerase com transcrição 
reversa (RT-PCR) pode confirmar o diagnóstico. 
Durante a fase acelerada da doença, anemia e trombocitopenia quase 
sempre se desenvolvem. Os basófilos podem aumentar e a maturação do 
granulócito pode ser defeituosa. A proporção de células imaturas e o nível da 
fosfatase alcalina leucocitária podem aumentar. Na medula óssea, a mielofibrose 
pode se desenvolver e os sideroblastos podem ser vistos ao microscópio. A 
evolução do clone neoplásico pode estar associada ao desenvolvimento de 
novos cariótipos anormais, geralmente um cromossomo 8 extra ou 
isocromossomo 17. 
A evolução posterior pode levar a uma fase blástica com mieloblastos (60% 
dos pacientes), linfoblastos (30%) e megacariocitoblastos (10%). Em 80% 
desses pacientes, ocorrem anormalidades cromossômicas adicionais. 
Com imatinibe, a sobrevivência é > 90% em cinco anos após o diagnóstico 
para LMC na fase crônica. Antes da utilização do imatinibe, 5 a 10% dos 
pacientes com tratamento morriam em até dois anos após o diagnóstico; 10 a 
15% morriam a cada ano depois disso. A sobrevida média era de 4 a 7 anos. A 
maioria (90%) das mortes ocorreu após a fase blástica ou acelerada da doença. 
A sobrevida média após a crise blástica foi cerca de 3 a 6 meses ou mais, se a 
remissão foi alcançada. 
 
 
Esfregaço de sangue periférico na fase crônica da leucemia mielógena crônica 
A LMC negativa para o cromossomo Ph, a leucemia neutrofílica crônica e 
a leucemia mielomonocítica crônica têm pior prognóstico do que a LMC positiva 
para o cromossomo Ph e são consideradas síndromes mielodisplásicas. 
 
Esfregaço de sangue periférico na fase blástica da leucemia mielógena crônica 
 
Excetuando-se os casos de transplante de células-tronco bem-sucedido, 
não se sabe se o tratamento é curativo. Mas ao utilizar inibidores de 
tirosinaquinase a sobrevida é prolongada, mas a sobrevida geral máxima ainda 
não foi alcançada. Alguns pacientes talvez consigam interromper os inibidores 
da tirosina quinase e manter a remissão. Ainda não se conhece a duração 
dessas remissões. 
Imatinibe e várias drogas mais recentes (dasatinibe, nilotinibe) inibem a 
tirosinoquinase específica que resulta do produto do gene BCR-ABL. Os 
inibidores de tirosinaquinase (ITQs) são extremamente eficazes para alçançar 
remissões clínicas e citogenéticas completas da LMC cromossomo Ph-positiva 
e são claramente superiores a outros regimes (p. ex., interferona com ou sem 
citarabina). Imatinibe também é superior a outros tratamentos nas fases blástica 
e acelerada. 
Na fase blástica, as combinações de quimioterapia com imatinibe têm uma 
taxa de resposta mais alta do que terapia somente com ambas as abordagens. 
A tolerância ao tratamento é excelente. O alto nível de remissões completas e 
duráveis associado à terapia com ITQs levou à perspectiva de cura da doença. 
Mas os produtos do gene de alguma mutações BCR-ABL, particularmente a 
mutação T315I, são resistentes aos ITQs atuais e continuam a ser muito difíceis 
de controlar. O ponatinibe tem atividade para os pacientes com a mutação T315I. 
Regimes quimioterápicos mais antigos são reservados para pacientes 
negativos para BCR-ABL, para aqueles que têm recidiva após receberem um 
ITQ e aqueles na fase blástica. Os agentes principais são bussulfano, 
hidroxiureia e interferona. 
A hidroxiureia é a mais fácil de monitorar e tem menos efeitos adversos. A 
dose inicial é geralmente 500 a 1.000 mg, VO, duas vezes/dia. As contagens 
sanguíneas devem ser realizadas a cada uma a duas semanas e as doses 
devem ser ajustadas de acordo. O bussulfano costuma causar mielossupressão 
geral inesperada, e o interferon causa síndrome gripal, o que frequentemente é 
inaceitável para os pacientes; a forma peguilada do interferon é mais bem 
tolerada e mais bem aceita pelos pacientes. 
O principal benefício do uso de hidroxiureia, bussulfano e interferon é a 
redução da esplenomegalia dolorosa e da adenopatia, e o controle da carga 
tumoral para reduzir a incidência de lise tumoral e gota. Nenhuma dessas 
terapias prolonga o intervalo de sobrevida média em > um ano em comparação 
aos pacientes não tratados; dessa maneira, a redução de sintomas é a principal 
meta e a terapia não é continuada em vista dos sintomas tóxicos significativos. 
Transplante alogênico de células-tronco pode ser útil para pacientes 
refratários à terapia. 
Embora a irradiação esplênica raramente seja utilizada, ela pode ser útil 
em casos de LMC refratária ou em pacientes terminais com esplenomegalia 
acentuada. A dosagem total costuma se estender de 6 a 10 Gy administradas 
em frações de 0,25 a 2 Gy/dia. O tratamento deve começar com doses muito 
baixas e avaliação cuidadosa da contagem de leucócitos. A resposta em geral é 
desapontadora. 
A esplenectomia pode aliviar o desconforto abdominal, diminuir a 
trombocitopenia e abrandar as necessidades de transfusão quando a 
esplenomegalia não puder ser controlada com quimioterapia ou irradiação. 
Esplenectomia não provou ter papel significativo durante a fase crônica de LMC. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
 
BAIN, Barbara J. Células sanguíneas: um guia prático. 4.ed. Porto Alegre: 
Artmed, 2007. 487 p. 
BRASIL, Ministério da Saúde. Manual de diagnóstico e tratamento da doença 
de Von Willebrand. Brasília: Ministério da Saúde, 2006. 43 p. 
CARVALHO, MG et al. Software: Infoblood. 
CARVALHO, William de Freitas. Técnicas médicas de hematologia e imuno-
hematologia. 8.ed. Belo Horizonte: COOPMED, 2008. 281 p. 
FAILACE, RENATO. Hemograma, manual de interpretação. 5ª ed. Porto 
Alegre: Artmed, 2009. 298p. 
FIGUEIREDO, Maria Stella; KERBAUY, José; LOURENÇO, Dayse Maria; 
SCHOR, Nestor. ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA. Guia de hematologia. 
Barueri,SP: Manole, 2010. xviii, 662 p. 
GIRELLO, AL Fundamentos da Imuno-Hematologia Eritrocitária. 3ª ed. São 
Paulo: Senac. 
HARMENING, DM. Técnicas Modernas em Banco de Sangue e Transfusão. 4ª 
ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2006. 
HOFFBRAND, A. V; MOSS, P. A. H. Fundamentos em hematologia. 6.ed. Porto 
Alegre: Artmed, 2013.454 p. 
LORENZI, TF Atlas de Hematologia - Clínica Hematológica Ilustrada. Rio de 
Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. 
LORENZI, Therezinha F. Manual de hematologia: propedêutica e clínica. 4.ed. 
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. 710 p. 
OLIVEIRA, R.A.G.; NETO, A.P. Anemias e Leucemias – Conceitos básicos e 
diagnóstico por técnicas laboratoriais, 1 ed. Roca-Brasil, 2004. 436 p. 
OLIVEIRA, Raimundo Antônio Gomes. Hemograma: como fazer e interpretar. 
São Paulo: LMP, 2007. 505 p. 
RAPAPORT, Samuel I. Hematologia: introdução. 2.ed. São Paulo: Roca, 1990. 
450 p. 
ROSENFELD, Ricardo. Fundamentos de hemograma: do laboratório à clínica. 
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2007. 205 p. 
SILVA, HASHIMOTO. Coagulação - visão laboratorial da hemostasia primária e 
secundária. Rio de Janeiro: Revinter 
VERRASTRO, Therezina (coord.). Hematologia hemoterapia: fundamentos de 
morfologia, fisiologia, patologia e clinica. São Paulo: Atheneu, 2010. 303 p. 
ZAGO, MA, FALCÃO, RP, PASQUINI, R. Tratado de Hematologia. 1ª ed. Rio 
de Janeiro: Atheneu, 2013. 1064 p. 
BRASIL, INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER, Leucemia. Disponível em: 
<https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/leucemia>. Acesso em: 23 de agosto 
de 2019.