Farmacologia dos Agentes Antimicobacterianos - Tuberculose e Hanseníase

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AGENTES 
ANTIMICOBACTERIANOS
Relevância Clínica
Os principais agentes micobacterianos a tratar nesse resumo são os causadores da tuberculose, 
principalmente, mas também irá discorrer dos causadores da hanseníase. 
A tuberculose está muito relacionada a populações pobres, com alta densidade populacional e ao 
aumento do número de pacientes imunocomprometido, como em pacientes transplantados e com 
doenças crônicas, por exemplo. Além disso, existe uma resistência natural muito grande, poucas opções 
de tratamento e eficácia questionável, quando se trata de monoterapia. O tratamento é longo, de meses 
a anos e pode haver resistência adquirida, relacionada a seleção de cepas.
Abaixo, na imagem da esquerda, é mostrado a porcentagem de resistência x dias de tratamento com um 
único fármaco. Na imagem da direita o exemplo do tratamento atual. 
AGENTES ANTIMICOBACTERIANOS 
Os fármacos antimicobacterianos tem basicamente duas frentes de atuação, um com ação em 
membrana e/ou parede celular e outro com ação em transcrição ou tradução.
As micobactérias tem mecanismos de escape para passar despercebidas pelo sistema imune, visto que 
ela utilizam proteínas de membrana para serem endocitadas por células do sistema imune, como 
macrófago, para ficar dentro delas.
Resistência micobacteriana
Um forma de resistência natural, principalmente, é fato da micobactéria estar dentro de macrófagos. 
Além disso, as micobacterias tem uma taxa de crescimento muito baixa, o que configura uma resistência 
natural, pois como sua taxa metabólica fica inferiores as outras, sendo um desafios para os fármacos. 
Outras formas de resistência natural são as formas latentes e também a parede micólica conferir certas 
impermeabilidade a certos fármacos.
Dentre as formas de resistência adquirida, pode-se citar alteração da enzima, que impede a conversão 
do pró-fármaco à forma ativa, além de alteração em proteínas alvo, como RNA polimerase, mutação em 
genes de reparo de DNA, levando a resistência de vários fármacos, e a geração ou alteração de bombas 
de fluxo, que é quando a bactéria passa a expressar canais de superfície que são eficientes em bombear 
o fármaco do meio intracelular para o meio extra. 
Na imagem abaixo é mostrado diversas formas de resistência das micobactérias.
O antimicobacteriano IDEAL
Para queseja ideal, essa classe de fármaco tem que ser bactericida (matar as micobactérias), 
bacteriostático (reduzir a atividade de crescimento e a proliferação) e esterilizante (matar micobactérias 
que estão protegidas no organismo do hospedeiro).
Nesse sentido, nos fármacos BACTERICIDAS a intenção é reduzir a baciloscopia do escarro, reduzindo o 
contagio que esse paciente pode causar em no máximo de 15 dias. Entre os fármacos principais, tem a 
Rifampicina e Isoniazida, além dos menos usuais Pirazinamida e Estreptomicina. 
Os BACTERIOSTÁTICOS tem a intenção de reduzir a resistência do bacilo, o tornando mais suscetível a 
ação do sistema imune. Entre os fármacos, o principal é o etambutol, além de outros menos usuais como 
Rifampicina e isoniazida.
Os ESTERILIZANTES tem a intenção de reduzir a quantidade de bacilos na lesões e, consequentemente, 
reduzir chances de recidiva, sendo o principal fármaco a Rifampicina.
FÁRMACOS
1. Isoniazida (INH) 
Quando o indivíduos utiliza a isoniazida, ela chega até os tecidos do hospedeiro, é metabolizada ao 
metabólito acetilado e excretado pela urina. Quando o fármaco chega no bacilo, o fármaco é ativado 
pela enzima KatG com atividade catalase/peroxidase e, com isso, a H ativada em um radical livre, como o 
nicotinoil. Esse radical livre causa várias reações expontâneas e altera o metabolismo micobacteriano, 
induzindo redução da síntese do ácido micólico e redução da conversão de H4-folato, que é importante 
para síntese dos ácidos nucleicos.
Dentre algumas vantagens da isoniazida, tem-se que ela é um pró-fármaco de ativação seletiva, o que 
reduz a incidência de efeitos colaterais, visto que a ativação é mais significativa na bactéria e não no 
hospedeiro. Outra vantagem é ter efeito bacteriostático e bactericida, além de reduzir a integridade da 
parede celular, ter biodisponibilidade oral de aproximadamente 100% e ter alta penetração nas lesões, 
em especial nas lesões caseosas que são muito difíceis de tratar. 
Alguns efeitos indesejados está muito relacionado a grande semelhança com a estrutura da vitamina 
B6, pois seu uso consegue alterar aspectos celulares que requerem a vitamina B6 como co-fator, pois a 
isoniazida acaba competindo com as rotas metabólicas da B6. Nesse sentido pode-se alguns efeitos 
como hepatite tóxica, com paciente apresentando icterícia; Hemólise, em deficiência de G6PD; 
neuropatia periférica e anemias; Acúmulo no SNC, podendo causar amnésia, convulsão e psicoses; 
Interação com simpatomiméticos; e risco de overdose.
A maioria desses efeitos podem ser reduzidos ao suplementar o paciente com vitamina B6.
Algumas alterações genéticas podem impactar no metabolismo da isoniazida, influenciando na 
farmacocinética aumentando a toxicidade e reduzindo a eficácia. 
Além disso, a isoniazida tem possibilidade de interagir com outros fármacos, pois ela atua e é 
metabolizada por isomorfas da CYP450, podendo causar iniciação e várias isoformas CYP e resultando 
em efeitos adversos. 
2. Rimfampicina (RMP)
É um fármaco bactericida, inclusive para bactérias Gram+, e tem ação esterilizante. Sua ação é por 
meio da inibição a RNA polimerase bacteriana e também pode penetrar em fagócito e abcessos. Além 
disso, essa droga também é efetiva para hanseníase.
Dentre algumas adversidades, a excreção da Rifampicina é rena e biliar, podem causar náusea, vomito e 
hepatotoxiciade e alguns efeitos de hipersensibilidade, como exantema, febre, eosinofilia, mialgia, 
hemólise, hematúria, hemoglobinúria, além de insuficiência renal aguda. Outros efeitos típicas do uso é a 
secreção laranja de suor saliva e lágrimas. 
Além disso, a Rifampicina é um potencial indutor enzimático, causando interações com a CYP450. Dessa 
menina, podendo reduzir os níveis plasmáticos de medicamentos como anticoncepcionais, cetoconazol 
e corticoides e aumentar s níveis de isoniazida.
Existem outras Rifampicina que podem ser usadas como alternativas em pacientes com algumas 
alterações especificas, visto que, por exemplo a Rifapentina, ao contrário da Rifampicina, tem absorção 
aumentada com refeição e a Rifabutina tem indução da CYP450 reduzida, frente a convencional 
Rifampicina. 
3. Pirazinamida (PZA) 
É um fármaco bacteriostático e bactericida a qual tem esses efeitos adquiridos em meio ácido, isto é, 
ativada nesse meio, podendo atuar de forma intracelular e também em tecido necrótico.
Dentre os seus mecanismos tem-se a inibição da síntese do ácido micólico, interrompe transporte de 
membrana e reduz o pH micobateriano. 
Dentre os efeitos indesejados, pode ser hepatotóxida a depender da dose e causar hiperuricemia, 
causando a chamada gota.
4. Etambutol (EMB)
É um fármaco bacteriostático seletivo para micobactérias. Ele inibe a enzima arabinosil-transferase-III, a 
qual é importante para síntese da parede celular. 
Dentre os efeitos indesejados, pode haver interação com etanol, resistência por bombas de efluxo da 
miobactérias, alteração na percepção de cores e redução da acuidade visual e causar neuropatias.
5. Estreptomicina (SM)
É o primeiro fármaco de segunda linha, tem efeito bactericida em especial em células que se multiplicam 
rapidamente e, também, inibe de forma irreversível a síntese proteica, tendo um efeito pós-antibiótico, 
pois mesmo depois de tomar o antibiótico ainda se tem o efeito.
Além disso, esse fármaco é efetivo em bactérias Gram negativas aeróbicas e pode ser usada com 
substituição quando os fármacos R e H não podem ser utilizados. Porém, apresenta desvantagens na 
ação de micobactérias que estão em fagócitos e lesões caseosas, em razão ser ionizada em meio ácido. 
Outras desvantagens é que não existe absorção oral, apresentanefrotoxicidade e ototoxicidade, que 
dependendo da dose pode ser irreversível.
Efeitos Indesejados
Obs: reações adversas LEVES aos fármacos do esquema básico (NÃO SUSPENDER O TRATAMENTO)
Obs: reações adversas MAIORES aos fármacos de esquema básico (SUSPENDER O TRATAMENTO)
Terapia combinada na Tuberculose
O esquema básico de tratamento da TB em adultos e adolescentes é feito inicialmente por quatro 
drogas Rifampicina, isoniazida, Pirazinamida e Etambutol (RHZE), em um período de dois meses. 
A segunda fase é a fase de continuação que dura quatro meses com somente duas drogas (RH).
O esquema básico total dura 6 meses, porém alguns pacientes pode ter que fazer a segunda fase por 
mais tempo, aproximadamente 10 meses ao invés de quatro. 
Em crianças o esquema básico , inicialmente, usa Rifampicina, isoniazida e Pirazinamida (RHZ) por 2 
meses. (Obs: não usa-se o etambutol, visto que é neurotóxico). Na segunda fase, usa-se por mais 4 
meses a Rifampicina e a Isoniazida (RH)
Vantagens da terapia combinada
Uma desvantagens é a utilização e fármacos que tem mecanismos diferentes, com sinergismo e ação 
em múltiplos alvos. Abaixo é mostrado características do M. tuberculosis e o local de atuação dos 
medicamentos antiTB.
Outro beneficio da terapia combinada é que diminui a chance de resistência micobacteriana. Além 
disso, há também a compensação farmacocinética, isto é, não da brechas para alguns fármacos que 
tenham deficiências farmacocinéticas perderem a ação durante um período.
Com a combinação de fármacos tem-se a redução da duração de tratamento, aumentando a eficácia e 
reduzindo as doses, visto que se usasse somente um fármaco, o tratamento duraria mais de 24 meses e se 
junta dos fármacos, 18 meses, três fármacos 6 meses, como mostrado na tabela abaixo. 
FARMACOLOGIA DA HANSENÍASE 
O tratamento da hanseníase tem menos opções e um período de duração muito maior. Basicamente, 
existem duas formas de tratamento, uma para paucibacilar e outra para multibacilar.
Para a forma PAUCIBACILAR com menos de 5 lesões (tuberculoides) o esquema terapêutico contém 
uma dose supervisionada (dois comprimidos de Rifampicina 300mg e um comprimido de Dapsona 
100mg) que o paciente deve tomar na frente do profissional de saúde e nos outros dias do mês o 
paciente toma 1 comprimido de Dapsona 100mg por dia.
Para a forma MULTIBACILAR com mais de 5 lesões (lepromatosas) o esquema terapêutico na doe-se 
supervisionada contém 1 comprimido de Dapsona 100mg, 2 comprimidos de Rifampicina 100mg, e 3 
comprimidos de Clofazimina e na dose diária 1 comprimido de Dapsona e 1 de Clofazimina.
O PAUCIBACILAR tem que fazer uso desse tratamento por 6 meses no MÍNIMO, podendo prolongar 
até 9 meses. 
O MULTIBACILAR o paciente tem que usar no MÍNIMO por 12 meses, podendo entender até 18 
meses.
MULTIBACILAR PAUCIBACILAR 
1. Dapsona 
Sua ação se dá por inibir a síntese do Folato, visto que as micobactérias não podem adquirir o folato do 
meio externo, precisado produzir. Ela também tem efeito em bactérias Gram positivo e negativo, seu 
tempo de meia vida é grande, de 24 a 48 horas.
Dentre os efeitos adversos, pode causar hepatotoxicidade, pode causar hemólise e alterações em 
hemoglobina e também aumentam o risco de reações hansênicas, que pode ser fatal.
2. Clofazimina
O mecanismo de ação não é bem conhecido, pode promover alterações de DNA, aumento de radicais 
livres e bloqueio no transporte de elétrons. Possui efeito anti-inflamatório adicional e tem tempo de 
meia vida muito longa, de 4 a 8 semanas, porém seu efeito de ação é lento, pode demorar de 6 a 7 
semana para começar a ficar ativo. Além disso, causa descoloração de leses na pele e pode causar dor, 
diarreia, náuseas e vomito.
Reação hansênica 
 É um efeito de hipersensibilidade tardia por exposição antigênica, pois quando se começa o 
tratamento e as bactérias são atacadas e morrem tem a exposição desses antígenos e a reação do 
sistema imune. Dessa forma, a reação hansênica simboliza a morte da bactéria e de fato uma resposta 
imune a antígenos que antes não eram expostos. 
As reações de hipersensibilidade pode ser de tipo I, que é reversa dita reversa, pois apresenta uma certa 
melhora no inicio do tratamento mas depois piora as lesões, apresentando edema, infiltração, dor e 
neurite, porém essas lesões somem com a continuação do tratamento. A reação do tipo II ocorre em 
paciente multibacilares e é chamada de eritema nodoso hansêmico, pois esses pacientes tem múltiplas 
lesões. Esses pacientes tem o surgimento de novos nódulos no corpo inteiro, como vesículas, pústulas , 
bolhas e ulceras, além de poder apresentar sinais sistêmicos de inflamação, como febre, mialgia, náusea, 
artralgia, edema e neurite.
Para tratamento de rações hansênicas, pode-se corticoide para reduzir a resposta inflamatória, sendo 
Prednisona ou Dexametasona. Para reações do tipo II, usa-se a talidomida, pois reduz a expressão de 
TNF alfa e reduz as resposta inflamatórias exacerbadas.