Transtornos da Mente

Prévia do material em texto

62 
Transtornos do pensamento e da volição: 
a esquizofrenia 
O diagnóstico de esquizofrenia baseia-se em critérios 
cl ínicos padronizados 
Os sintomas da esquizofrenia podem ser agrupados em 
positivos, negativos e cognitivos 
A esquizofrenia caracteriza-se por episódios psicóticos 
Fatores de risco tanto genéticos quanto não genéticos 
contribuem para a esquizofrenia 
Anormalidades neuroanatômicas podem ser um fator 
causador da esquizofrenia 
A perda da substância cinzenta no córtex cerebral parece 
resultar da perda de contatos sinápticos e não da perda 
de células 
Anormalidades no desenvolvimento cerebral durante a 
adolescência podem contribuir para a esquizofrenia 
Fármacos antipsicóticos atuam nos sistemas dopaminérgicos 
do encéfalo 
Visão geral 
O SUCESSO DA NEUROBIOLOGIA EM FORNECER informa-ções acerca da percepção, da cognição e, mais recen-temente, da emoção tem inspirado investigações 
biológicas cada vez mais sofisticadas sobre os transtornos 
do pensamento e do humor. Neste capítulo e no próximo, 
são examinados os quatro transtornos mais graves do pen-
samento e do humor: esquizofrenia, depressão, mania e os 
estados de ansiedade. Esses transtornos envolvem pertur-
bações de pensamento, autoconsciência, percepção, afeto, 
volição e interação social. 
Somado ao fato de ser cientificamente desafiador, um 
transtorno mental como a esquizofrenia tem um grande 
impacto social. Essa doença resulta em trágica incapaci-
dade permanente. A Organização Mundial da Saúde con-
sidera a esquizofrenia como um dos contribuidores mais 
significativos para a carga de doença (definida como anos 
saudáveis de vida perdidos para doença) no mundo. Cinco 
por cento das pessoas com esquizofrenia cometem suicídio, 
e uma porcentagem muito maior é formada por moradores 
de rua. A maioria é incapaz de ter sucesso na escola ou no 
trabalho. Antes do advento de terapêuticas com psicofár-
macos, a esquizofrenia e os transtornos do humor repre-
sentavam mais da metade de todas as baixas hospitalares 
nos Estados Unidos. Mesmo nos dias de hoje, a esquizo-
frenia representa cerca de 30°/o de todas as hospitalizações. 
O padrão de sintomas da esquizofrenia é notavelmen-
te semelhante em todos os países e culturas. A prevalência 
média mundial varia entre 0,5 e 1 °/o. A proporção homem-
-mulher é de 1,4:1. O diagnóstico normalmente é feito du-
rante o final da adolescência ou no inicio da fase adulta 
com o surgimento do quadro completo dos sintomas. Con-
tudo, observando-se em retrospecto, a doença inicia bem 
mais cedo com sintomas prodrômicos. 
O diagnóstico de esquizofrenia baseia-se em 
critérios clínicos padronizados 
Na medicina, o entendimento de uma doença e, portanto, 
de seu diagnóstico baseiam-se fundamentalmente na iden-
tificação de (1) fatores etiológicos, como microrganismos, 
toxinas ou riscos genéticos, e (2) patogênese, ou seja, os 
mecanismos pelos quais os agentes etiológicos produzem a 
doença. Infelizmente, a etiologia e a patogênese de muitos 
transtornos mentais não foram determinadas. Por isso, os 
diagnósticos psiquiátricos ainda têm como base a descrição 
dos sintomas pelo paciente, as observações do examinador, 
uma história natural detalhada (o curso da doença no de-
correr do tempo) e a resposta ao tratamento. 
Essa abordagem para o diagnóstico psiquiátrico iniciou 
na virada do século XX com o trabalho de Emil Kraepelin, 
na Alemanha. Influenciado pelo alemão Rudolf Virchow, 
pioneiro na patologia celular, e por Thomas Sydenham, 
clínico inglês que focou a atenção na história natural das 
doenças médicas, Kraepelin estudou transtornos mentais 
como processos patológicos específicos. Mesmo sem conhe-
cimento sobre a etiologia e a patogênese dos transtornos 
que afetam o pensamento, a emoção e o comportamento, 
ele defendeu que, ainda assim, eles poderiam ser distingui-
dos com base nos sinais, nos sintomas e na história natural. 
1212 Eric R. Kandel, James H. Schwartz, Thomas M. Jessell, Steven A. Siegelbaum & A. J. Hudspeth 
É claro, a apresentação de um único sinal ou sintoma 
não é em si evidência da doença, podendo ocorrer em pes-
soas saudáveis. Porém, quando certos sinais e sintomas 
ocorrem juntos, formam uma síndrome, condição que 
pode ser distinguida de um comportamento normal ou de 
outros conjuntos de sinais e sintomas. A história natural 
de uma doença é estudada traçando-se o início dos sinais 
e sintomas na vida dos pacientes e observando-se de que 
maneira se modificam com o decorrer do tempo. Portanto, 
uma síndrome pode surgir em uma idade característica ou 
seguir um curso clínico característico. Por exemplo, Krae-
pelin reconheceu que a maioria dos pacientes com esqui-
zofrenia (que ele denominou dementia praecox) não recupe-
ra o nível de funcionamento que tinha antes do início da 
doença, enquanto a maioria dos pacientes com transtornos 
do humor apresenta ciclos de recaída e recuperação pelo 
menos parcial. 
Desde a década de 1980, o diagnóstico de transtor-
nos psiquiátricos tem tido como base critérios padroniza-
dos que o tomam mais confiável. Dois clínicos diferentes 
aplicando critérios padronizados para esquizofrenia têm 
grande probabilidade de chegar ao mesmo diagnóstico. 
Mesmo assim, sem dados etiológicos ou fisiopatológicos e 
exames objetivos, os sistemas atuais de diagnóstico, como 
o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 4ª 
Edição (DSM-IV), da American Psychiatric Association, não 
podem definir estados de doenças em termos que possibi-
litem uma verificação científica. Contudo, com o progresso 
em áreas como a genética e a neuroimagem, será finalmen-
te possível chegar a critérios diagnósticos para transtornos 
mentais objetivamente verificáveis e, portanto, válidos. 
Os sintomas da esquizofrenia podem ser agrupados 
em positivos, negativos e cognitivos 
A subdivisão dos sintomas de esquizofrenia em três grupos 
é útil, pois cada um reflete diferentes aspectos da fisiopato-
logia e responde diferentemente às medicações atualmente 
usadas. Os sintomas positivos ou psicóticos incluem fenô-
menos mentais que não ocorrem em pessoas saudáveis, 
como alucinações e delírios. Os sintomas negativos (ou 
"déficits") resultam de prejuízo de funções normais e po-
dem incluir respostas emocionais embotadas, afastamento 
de interações sociais, conteúdo empobrecido de pensamen-
to e discurso (Quadro 62-1) e falta de motivação. 
Um terceiro grupo de sintomas inclui anormalidades 
cognitivas, algumas vezes descritas como "sintomas de 
desorganização". Esses sintomas prejudicam a memória 
de trabalho e as funções executivas - a capacidade de or-
ganizar a própria vida. Os sintomas cognitivos geralmente 
persistem mesmo durante o tratamento bem-sucedido com 
medicação e são considerados importantes contribuintes 
para a incapacidade a longo prazo. Curiosamente, esses 
sintomas são encontrados, em algum grau, em pessoas com 
risco muito alto para o desenvolvimento de esquizofrenia, 
mas que ainda não apresentam alucinações e delírios, e em 
parentes saudáveis de pacientes esquizofrênicos, sugerin-
do que os sintomas cognitivos refletem predisposições ge-
néticas à esquizofrenia. 
As medicações usadas para tratar a esquizofrenia são 
chamadas de fármacos antipsicóticos, bastante eficazes 
para diminuir os sintomas positivos, bem como os sinto-
mas psicóticos que ocorrem em transtornos do humor. Ne-
nhuma das medicações fornece algum benefício confiável 
no tratamento dos sintomas cognitivos. 
A esquizofrenia caracteriza-se por episódios 
psicóticos 
As manifestações mais notáveis da esquizofrenia são os sin-
tomas psicóticos, incluindo alucinações e delírios. Alucina-
ções são percepções que ocorrem na ausência de estímulos 
sensoriais reais e podem acontecer em qualquer modalida-
de sensorial. Na esquizofrenia, as alucinações mais comuns 
são as auditivas. É comum o paciente escutar vozes, mas 
também podem ser ruídos ou música. Algumas vezes, as 
vozes mantêm um diálogo e com frequência são percebidas 
como bullying, porserem depreciativas. Ocasionalmente, 
as vozes dão comandos ao paciente, gerando um alto risco 
de dano, inclusive suicídio. Estudos com neuroimagem de 
indivíduos durante alucinações auditivas sugerem que as 
áreas normalmente envolvidas no processamento da lin-
guagem são recrutadas durante esse estado, sendo elas a 
área de Broca no lobo frontal e a área de Wernicke no lobo 
temporal superior do córtex cerebral (ver Capítulo 60). 
Delírios são crenças firmes, mas fora do contexto real 
e não explicadas pela cultura do paciente, podendo ser tão 
poderosas que ele não consegue ou se recusa a comparar 
suas crenças com o que realmente está acontecendo à sua 
volta. Os delírios podem ser muito variados quanto à for-
ma. Para alguns, a realidade fica distorcida: o mundo está 
cheio de sinais escondidos com significados direcionados 
apenas a eles (delírios de referência), ou sentem que estão 
sendo observados ou perseguidos de perto (delírios para-
noicos). Outros têm delírios bizarros. Por exemplo, sentem 
que alguma entidade está inserindo ou extraindo pensa-
mentos de seus cérebros ou que suas obturações dentárias 
são transmissores de rádio transmitindo o que falam para 
grupos do mal. Os sintomas psicóticos também podem 
ocorrer nos transtornos do humor e em caso de delírio in-
duzido por drogas, mas os outros sintomas e o decurso clí-
nico desses estados não condizem com esquizofrenia. 
A manifestação completa da esquizofrenia com fre-
quência é precedida por um período de sintomas iniciais. 
Nesse período prodrômico, o paciente pode comportar-se 
de maneira excêntrica, tomar-se socialmente isolado, exi-
bir um afeto embotado, pobreza de discurso, capacidade 
limitada de atenção e falta de motivação. No momento em 
que a doença se manifesta totalmente, ocorrem períodos 
de psicose plena acompanhados por pensamento marca-
damente desordenado e alteração da regulação das emo-
ções. Esses períodos de psicose notória são entremeados 
de períodos de sintomas residuais. Após os primeiros epi-
sódios, o paciente raras vezes retorna ao funcionamento 
normal completo. 
Fatores de risco tanto genéticos quanto não 
genéticos contribuem para a esquizofrenia 
A esquizofrenia, assim como muitas outras doenças men-
tais, ocorre em famílias. Já em 1930, Franz Kalman, na Ale-
manha, estudou padrões familiares de transmissão e con-
Quadro 62-1 Discurso esquizofrênico 
O distúrbio de linguagem é uma característica central da 
esquizofrenia e um dos principais comportamentos pelos 
quais ela é diagnosticada. A gramática fica razoavelmente 
intacta, mas o conteúdo pode se perder ou ser incoerente 
- um sintoma referido comumente como "afrouxamento 
de associações''. Padrões de discurso mais bizarros, porém 
menos comuns, incluem neologismos (palavras criadas 
de modo peculiar), bloqueio (interrupções espontâneas 
repentinas) ou associação ressonante - associações com 
base nos sons e não nos significados das palavras, como 
"lf you can make sense out of nonsense, we/1, have fun. 
l'm trying to make cents out of sense. l'm not making cents 
anymore. / have to make dollars". * 
Exemplos de afrouxamento de associações são: 
"Eu deveria estar fazendo um fi lme, mas não sei qual 
será o fina l dele. Jesus Cristo está escrevendo um livro so-
bre mim'.' 
"Eu não acredito que eles se importem comigo só 
por dois milhões de camelos ... 10 milhões de táxis ... Papai 
Noel no rebote'.' 
• N. de. T. · se você dá sentido para o que é absurdo, bem, d ivirta-se. 
Eu estou tentando fazer centavos do que faz sentido. Não estou fazendo 
mais centavos. Tenho que fazer dólares''. 
cluiu que os genes contribuem significativamente para a 
doença. Três importantes estratégias têm sido usadas para 
quantificar a contribuição da hereditariedade para o risco 
da esquizofrenia e compreender como o risco genético é 
transmitido. 
Em uma estratégia, compara-se o índice de concordân-
cia para esquizofrenia em gêmeos monozigóticos, cujas 
sequências de DNA são 100°/o idênticas, com o de gêmeos 
dizigóticos, cujas sequências de DNA são em média SO'Yo 
idênticas. Supondo-se que o ambiente familiar é mais ou 
menos idêntico para ambos os gêmeos, se os genes desem-
penham um papel importante, os índices de concordância 
devem ser mais altos entre gêmeos monozigóticos do que 
entre dizigóticos. De fato, gêmeos monozigóticos possuem 
um índice de concordância de cerca de 50% para esquizo-
frenia, enquanto, para gêmeos dizigóticos, esse índice é de 
cerca de 15% (ligeiramente mais alto do que para irmãos 
comuns, que também têm em média 50% de identidade 
genética). 
Embora esses índices sugiram um papel importante 
da genética na esquizofrenia, também demonstram que os 
genes não são completamente determinantes. Do contrá-
rio, o índice de concordância para gêmeos monozigóticos 
seria de 100%, como ocorre, por exemplo, na doença de 
Huntington. Portanto, outros fatores que não a sequência 
herdada de DNA, como novas mutações, modificações 
epigenéticas no DNA, fatores ambientais e ao acaso du-
rante o desenvolvimento encefálico, desempenham um 
papel na conversão de vulnerabilidade genética herdada 
em doença. 
Para separar fatores genéticos e influências ambientais 
mais claramente, Seymour Kety, David Rosenthal e Paul 
Princípios de Neurociências 1213 
Pergunta: "Como sua cabeça está?" Resposta: "Mi-
nha cabeça, bem, essa é a pior parte do trabalho. M inha 
memória está tão boa quanto a dos outros. Tenho que lhe 
dizer qual é o meu problema, eu não sei ler. Você não pode 
aprender coisa alguma se não puder ler ou escrever ade-
quadamente. Você não pode pegar um bom livro, não que-
ro dizer que seja de sexo. Um de l iteratura ou de história, 
ou alguma coisa assim. Você não pode pegar e ler e encon-
trar coisas por si mesmo''. 
Vários tipos diferentes de afrouxamento de associa-
ções foram propostos (como descarri lhamento, incoerên-
cia, tangenciabi lidade ou perda de objetivo). Entretanto, 
não está claro se esses tipos refletem perturbações em 
mecanismos f undamentalmente diferentes ou manifesta-
ções diferentes de uma perturbação subjacente comum, 
como a incapacidade de representar um "plano de fa la" 
para conduzir um d iscurso coerente. Uma perturbação de 
ta l mecanismo seria condizente com um prejuízo do con-
t role de outras f unções cognitivas na esquizofrenia, como 
déficits na memória de trabalho, podendo ser paralela a 
esse prejuízo. 
Wender examinaram crianças adotadas ao nascimento ou 
logo depois, na Dinamarca, um país onde são mantidos re-
gistros familiares e de saúde muito acurados. Eles verifica-
ram que a taxa de esquizofrenia na família biológica de um 
adotado era bem mais preditiva de esquizofrenia do que 
o índice na família adotiva. Kety e colaboradores também 
observaram que alguns familiares de sangue de adotados 
esquizofrênicos exibiam sintomas de esquizofrenia, como 
isolamento social, desconfiança, crenças excêntricas e pen-
samento mágico, embora não sendo esquizofrenia plena. 
Esses sirttomas são parte do que hoje é chamado de trans-
torno de personalidade esquizotípica. Kety e colaboradores 
não tinham o entendimento atual sobre memória de tra-
balho, porém teria sido interessante saber se sua amostra 
também exibia as anormalidades cognitivas hoje documen-
tadas em alguns parentes de pessoas com esquizofrenia. 
Em geral, os sirttomas esquizoides são considerados uma 
forma leve, não psicótica da doença. 
Mais recentemente, verificou-se que gêmeos monozi-
góticos não afetados e até mesmo irmãos de pacientes com 
esquizofrenia exibem algumas anormalidades neuroana-
tômicas semelhantes àquelas observadas em indivíduos 
com a doença. Em um estudo de imagem por ressonância 
magnética (RM), gêmeos monozigóticos discordantes para 
esquizofrenia tinham déficits semelhantes no córtex pré-
-frontal dorsolateral e no giro temporal superior. 
Estudos de Irving Gottesman de genealogias de pa-
cientes dinamarqueses com esquizofrenia também re-
forçam a importância dos genes. Gottesman observou as 
correlaçõesentre o risco de esquizofrenia em parentes e a 
porcentagem do material genético total que cada parente 
compartilhava com o paciente. Ele verificou um risco de 
1214 Eric R. Kandel, James H. Schwartz, Thomas M. Jessell, Steven A. Siegelbaum & A. J. Hudspeth 
esquizofrenia maior ao longo da vida entre parentes de pri-
meiro grau* (pais, irmãos e filhos), que compartilham 50% 
das sequências de DNA, do que entre familiares de segun-
do grau (tios, sobrinhos e netos), que compartilham 25°/o de 
suas sequências de DNA com o paciente. Até mesmo fami-
liares de terceiro grau, que compartilham apenas 12,5% das 
sequências de DNA dos pacientes, tinham maior risco para 
esquizofrenia comparado ao risco de 1 °/o da população em 
geral para essa doença (Figura 62-1). 
Com o advento, na última década, das modernas tec-
nologias genômicas, houve progresso na identificação das 
variações nas sequências de DNA que contribuem para o 
risco de esquizofrenia. Assim como em muitos transtornos, 
o risco de esquizofrenia provou ser geneticamente hetero-
gêneo, não existindo um gene único que seja necessário ou 
suficiente. Duas formas de variação genética estão associa-
das à esquizofrenia: variações em uma única base nucleo-
tídica e variações maiores, como deleções, duplicações ou 
translocações cromossômicas. Na maioria dos casos, a es-
quizofrenia parece resultar da ação de um grande número 
de genes, juntamente com fatores de risco ambientais. Em 
um pequeno número de casos, o risco de esquizofrenia é 
marcadamente elevado por anormalidades cromossômi-
cas, como uma microdeleção no cromossomo 22qll.2. 
Como em qualquer doença em que há influência gené-
tica, compreender como certas sequências em Zoei particu-
lares no genoma conferem risco deve fornecer importantes 
pistas para a fisiopatologia e, portanto, para o desenvolvi-
mento de terapias. Também por ser resultado de processos 
anormais do desenvolvimento encefálico, seria de grande 
valia conhecer o momento em que os genes que predis-
põem à esquizofrenia são expressos no encéfalo durante o 
desenvolvimento e na vida adulta, dado que apontaria di-
• N. de R T. Neste texto, o autor classifica graus de parentesco em 
função do compartilhamento de material genético entre os indiví-
duos (ver Figura 62-1). Observar que sistemas legais de diferentes 
países podem utilizar uma classificação diferente daquela aqui 
apresentada para graus de parentesco. 
Figura 62-1 Risco de esquizofrenia ao longo 
da vida em função do parentesco genético 
com uma pessoa esquizofrênica. Observa-se 
que o risco é maior com o aumento do parentes-
co genético, mas varia dentro de categorias de 
parentesco. refletindo efeitos epigenéticos ou 
novas mutações. (Reproduzida, com permissão. 
de Gottesman, 1991 .) 
Genes 
compartilhados 
12.5% 
(familiares de 
terceiro grau) 
25% 
(familiares de 
segundo grau) 
50% 
(familiares de 
primeiro grau) 
100% 
ferentes caminhos para a investigação, sinalizando os mo-
mentos mais apropriados para a intervenção terapêutica. 
A complexidade genética da esquizofrenia é ilustra-
da a partir do achado de uma translocação cromossômica 
muito estudada, descoberta em uma numerosa família es-
cocesa. Essa translocação entre os cromossomos 1 e 11 ina-
tiva um gene que veio a ser chamado de Disc-l (Disrupted 
in Schizophrenia-l), com uma função provavelmente impor-
tante no desenvolvimento do encéfalo. Dentro dessa famí-
lia, ao longo de várias gerações, indivíduos que herdaram 
a translocação exibiam alguma doença mental grave, mas 
não necessariamente esquizofrenia. Alguns apresentavam 
transtorno bipolar, e outros, depressão maior. Portanto, a 
existência de um Disc-l truncado deve interagir com ou-
tros genes e com fatores não genéticos para determinar o 
fenótipo definitivo. 
As tentativas para identificar componentes objetivos 
mensuráveis de esquizofrenia e de outros transtornos psi-
quiátricos têm sido concentradas nos chamados fenótipos 
intermediários ou endofenótipos. Fenótipos intermediários 
podem representar anormalidades mensuráveis na estru-
tura encefálica - anormalidades cognitivas (como déficits 
na memória de trabalho), medidas por seus correlatos neu-
rais nas neuroimagens funcionais - ou podem representar 
alterações neuroquímicas mensuráveis. Ao serem identifi-
cados com êxito, fenótipos intermediários poderão simpli-
ficar a busca por genes de risco, auxiliando a identificação 
de populações mais homogêneas que aquelas identificadas 
apenas por sintomas e entrevistas clínicas. 
A procura por fatores de risco ambientais e que po-
dem ser modificados também se revelou difícil, porque 
alguns fatores correlacionados com a doença podem ser 
consequência em vez de causa de esquizofrenia, e outros 
podem representar riscos reais, ainda não descobertos. Por 
exemplo, uma associação consistente tem sido observada 
entre esquizofrenia e nivel socioeconômico mais baixo. En-
tretanto, as evidências sugerem que a esquizofrenia per se 
prejudica o desempenho social e ocupacional, causando 
Parentesco com o 
indivíduo esquizofrênico 
Nenhum (população 1 % em geral) 
Primos-irmãos 2% 
Tio/lia 2% 
Sobrinho/sobrinha 1---' 4 % 
Neto/neta 1----J 5% 
Mei<rirmão 6% 
'----' 
Pai/mãe 6% 
Irmão 
Filho 
Gêmeo dizigótico 
Gêmeo monozigótico 
9% 
o 10 
13% 
17% 
20 30 40 
Risco ao longo da vida de desenvolver esquizofrenia (%1 
48% 
50 
um declínio socioeconômico, e não a noção alternativa, de 
que os estressares associados à pobreza contribuem para 
a doença. Outros fatores de risco ambientais, incluindo a 
estação do ano em que o indivíduo nasceu, nascimento em 
zona urbana, exposição materna a doença viral, idade pa-
terna e complicações perinatais, foram identificados em es-
tudos populacionais. Um desafio significativo é compreen-
der os aspectos relativos ao nascimento em zona urbana 
que podem contribuir para o risco de esquizofrenia. 
Anormalidades neuroanatômicas podem ser 
um fator causador da esquizofrenia 
A esquizofrenia caracteriza-se por certas alterações na ana-
tomia encefálica observadas com imagem por ressonância 
magnética estrutural e funcional (fMRI). Em muitos estu-
dos, foi visto um afinamento de áreas específicas do córtex 
cerebral pré-frontal, temporal e parietal (Figura 62-2). O 
afinamento é mais pronunciado no córtex pré-frontal dor-
solateral, a região cerebral mais importante para a memória 
de trabalho. 
O afinamento no lobo temporal é atribuído a uma per-
da de substância cinzenta no giro temporal superior, no 
polo temporal, na amígdala (reduções da amígdala podem 
ser limitadas ao sexo masculino) e no hipocampo - regiões 
envolvidas na integração da cognição e na emoção. A perda 
da substância cinzenta é contrabalançada por um aumento 
no volume dos ventrículos cerebrais (Figura 62-3). 
Anormalidades estruturais no cérebro, como a perda 
da substância cinzenta cortical, têm sido correlacionadas 
a anormalidades funcionais, tanto em testes de desem-
Figura 62·2 Perda da substância cinzenta na 
esquizofrenia. A perda da substância cinzenta 
é bem documentada na esquizofrenia. Familia-
res de primeiro grau não afetados também apre-
sentam alguma perda de substância cinzenta 
cortical. Um estudo com pares de gêmeos mo-
nozigóticos e dizigóticos discordantes para es-
quizofrenia e gêmeos saudáveis como controle 
mostrou que há uma deficiência significativa de 
substância cinzenta naqueles com risco genéti-
co para esquizofrenia. Entretanto, entre os mem-
bros afetados dos pares gêmeos, há deficiências 
adicionais específicas da doença nas áreas de 
associação pré-frontal dorsolateral, temporal 
superior e parietal superior. refletindo a influên-
cia de fatores não genéticos (p. ex .. fatores de 
desenvolvimento ou ambientais). Essa perda de 
substância cinzenta específica da doença corre-
laciona-se mais com a gravidade dos sintomas e 
o grau de disfunção cognitiva que com a duração 
da doença ou com o tratamento farmacológico. 
As imagens aqui mostram déficits regionais de 
substânciacinzenta em gêmeos monozigóticos 
em comparação com seus cogêmeos saudáveis 
(n = 1 O pares), observados a partir das perspec-
tivas dire ita, esquerda e oblíquo-direita. As dife-
renças dos gêmeos são ilustradas pela escala 
em cores falsas sobreposta em mapas da super-
fície cortical . com cor-de-rosa e vermelho in-
dicando a maior significância estatística. (Repro-
duzida. com permissão. de Cannon et ai., 2002.l 
Princípios de Neurociências 1215 
penha cognitivo quanto em estudos com tomografia por 
emissão de pósitrons (PET) ou fMRI. O comprometimento 
de funções ligadas ao córtex pré-frontal tem sido particu-
larmente bem documentado. Por exemplo, pacientes com 
esquizofrenia apresentam déficits na memória de trabalho 
e no controle cognitivo, características que foram correla-
cionadas, em estudos com neuroimagem funcional, à falta 
de atividade no córtex pré-frontal dorsolateral. 
A perda da substância cinzenta no córtex cerebral 
parece resultar da perda de contatos sinápticos e 
não da perda de células 
A perda de volume observada nas regiões corticais frontais 
e temporais não é resultado da morte de células (perda de 
corpo celular), mas, sim, da redução de processos dendrí-
ticos, axonais e sinápticos (neurópilo). Como consequên-
cia, a densidade das células no córtex cerebral aumenta. 
Mais células por unidade de volume e menos substância 
cinzenta total contribuem para o alargamento dos espaços 
ventriculares. 
Assim como os córtices pré-frontal e temporal, o tála-
mo também parece menor em pacientes com esquizofrenia 
comparado ao de indivíduos não afetados. Porém, as con-
tagens celulares em tecido post-mortem sugerem que, dife-
rentemente do córtex cerebral, pode haver perda de corpos 
celulares no núcleo medial dorsal do tálamo. Pelo fato de 
as células do núcleo medial dorsal enviarem seus axônios 
para o córtex pré-frontal dorsolateral, a perda desses termi-
nais axonais pode, por sua vez, contribuir para a redução 
dos dendrites corticais e seus espinhos dendríticos que ge-
ralmente recebem essas conexões talamocorticais. 
1216 Eric R. Kandel, James H. Schwartz, Thomas M. Jessell, Steven A. Siegelbaum & A. J. Hudspeth 
Figura 62-3 Alargamento de ventrículos late-
rais na esquizofrenia. Esta RM compara gêmeos 
monozigóticos discordantes para esquizofrenia. O 
irmão afetado do par de gêmeos possui ventrícu-
los alargados característicos da esquizofrenia. Por 
haver uma grande variação nos volumes ventricu-
lares normais na população, um gêmeo monozi-
gótico não afetado serve como um controle parti-
cularmente adequado. Como na Figura 62-2, esta 
comparação também ilustra o papel de fatores não 
genéticos na esquizofrenia, pois gêmeos monozi-
góticos possuem genomas idênticos. 
Neurônios piramidais, o tipo mais comum de neurô-
nio excitatório no neocórtex, recebem, em seus espinhos 
dendríticos, as aferências excitatórias provenientes do tála-
mo. Portanto, a redução de dendritos e espinhos dendríti-
cos (Figura 62-4) provavelmente signifique uma perda de 
contatos sinápticos no córtex pré-frontal dorsolateral, o que 
pode explicar o prejuízo na memória de trabalho e na fun-
ção executiva, característico da esquizofrenia (Figura 62-5). 
Anormalidades no desenvolvimento cerebral 
durante a adolescência podem contribuir para a 
esquizofrenia 
Pelo fato de a esquizofrenia, em geral, ser inicialmente ob-
servada no final da adolescência ou em torno dos 20 anos, 
os sintomas podem ser desencadeados por anormalidades 
nos estágios finais do desenvolvimento encefálico. O início 
Figura 62-4 Diminuição da densidade de espinhos den-
dríticos na esquizofrenia. As fotomicrografias de Brightfield 
ilustram os dendrites basilares e os espinhos dos neurônios 
piramidais impregnados pela técnica de Golgi, na camada 111 
do córtex pré-frontal dorsolateral, em um indivíduo controle 
normal e em dois indivíduos com esquizofrenia. Observa-se a 
perda de espinhos dendríticos nos indivíduos esquizofrênicos. 
(Reproduzida, com permissão, de Glantz e Lewis. 2000.l 
Gêmeo não afetado Gêmeo esquizofrênico 
da idade adulta é um período importante do desenvolvi-
mento, quando o encéfalo amadurece em resposta a uma 
variedade de influências. Essas influências variam dos 
esteroides gonadais na adolescência até experiências es-
tressantes da vida, como a separação dos pais e irmãos, a 
época da entrada na universidade ou no serviço militar, ou 
o momento de tornar-se independente, tendo que assumir 
responsabilidades de adulto, como emprego e relaciona-
mentos sexuais. 
Durante esse período, eventos significativos na vida 
do indivíduo são acompanhados de poda sináptica como 
parte da manutenção seletiva das conexões sinápticas usa-
das efetivamente durante o desenvolvimento normal do 
encéfalo. Essa poda pode ser particularmente importante 
no córtex pré-frontal. Além disso, ela coincide com mudan-
ças cruciais na neurotransmissão doparninérgica nessa área 
Controle 
Sujeitos esquizofrênicos 
• • • 
• f "lilas a 4 
( , • • 
• 
10 µ.m 
Atividade encefálica de indivíduos esquizofrênicos 
rea lizando uma tarefa de memória de trabalho 
A Córtex pré-frontal posterior inferior 
Atividade normal 
B Córtex pré-frontal dorsolateral 
Princípios de Neurociências 
Atividade CPFDL 
diminuída -i-_,-.,. 
Atividade _...!..-..-.,; CPFPI 
normal 
'# 
ir 
0,2 
"' e 
15 e ·.; O, 1 
a, 
"O 
ri. e "' o "O 
:, 
:? 
"' e O, 1 
15 
.!; 
"' a, 
Curto Longo 
Intervalo 
o --- - ---"' e {!l 
:, 
:? -0, 1 e._ _______ _ 
Cuno Longo 
-+- Controles 
saudáveis 
-+- Sujeitos 
esquizofrênicos 
1217 
Atividade diminuída lnteNalo 
Figura 62-5 Déficits na função do córtex pré-frontal na 
esquizofrenia. RM funcional (fMRI) foi usada para examinar a 
atividade no córtex pré-frontal de pacientes com esquizofrenia 
(pacientes com o primeiro episódio e que nunca haviam utilizado 
fármacos antipsicóticos) e controles saudáveis durante a rea liza-
ção de uma tarefa de memória de trabalho. Uma sequência de 
letras era mostrada aos sujeitos. instruídos a responder a uma 
letra em particular (a letra de " sondagem") somente se ela se-
guisse imediatamente outra letra especificada (a letra de "pista 
contextual"}. A demanda sobre a memória de trabalho aumen-
tava quanto maior o intervalo entre as letras de sondagem e de 
pista contextual. Supõe-se que um maior intervalo requeira maior 
ativação dos circuitos corticais pré-frontais. (Reproduzida, com 
permissão, de Barch et ai., 2001.) 
A. Tanto nos pacientes esquizofrênicos quanto nos controles. a 
atividade da área 44/46 de Brodmann é maior com o aumento da 
demanda sobre a memória de trabalho, sugerindo que essas re-
giões do córtex pré-frontal posterior inferior (CPFPI) mantenham 
sua função intacta na esquizofrenia. O gráfico mostra a mudança 
cerebral durante o final da adolescência. A sincronização 
desses processos é consistente com o envolvimento tanto 
do córtex pré-frontal como do sistema dopaminérgico na 
patogênese da esquizofrenia (Figura 62-5). 
Embora a perda lenta e gradual da substância cinzen-
ta no córtex pré-frontal e temporal seja observada após o 
diagnóstico, na ocasião do primeiro diagnóstico geralmen-
te já são verificadas alterações corticais e alargamento ven-
tricular, sugerindo que os processos patogênicos subjacen-
tes à esquizofrenia estão ativos muito antes de os sintomas 
psicóticos surgirem. 
de sinal nas condições de " intervalo longo" e de " intervalo cur-
to" em controles saudáveis e pacientes com esquizofrenia. na 
atividade do lado direito do córtex pré-frontal por fMRI. Efeitos 
similares foram observados para a atividade do lado esquerdo. 
B. Há menor atividade na área 46/49 de Brodmann. uma região 
do córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL). em pacientes com 
esquizofrenia em relação a controles saudáveis. Diferentemente 
das áreas do córtex pré-frontal apresentadas na parte A, a área 
46/49 de Brodmann não é ativada normalmente em indivíduos 
com esquizofrenia . O gráfico mostra que, diferentemente do 
CPFPI, o CPFDLem indivíduos esquizofrênicos não é ativado 
na condição " intervalo longo" em comparação com " intervalo 
curto", condizente com o déficit na função da memória de tra-
balho típico desse transtorno. O prejuízo seletivo de uma região 
do córtex pré-frontal, ao lado de outras regiões aparentemente 
funcionais, sugere que o comprometimento seja causado por um 
processo fisiopatológico regionalmente específico. em vez de di-
fuso e inespecífico. 
Comparações entre gêmeos monozigóticos de meia-
-idade e mais velhos, discordantes para esquizofrenia (em 
que o gêmeo não afetado serve como controle), mostram 
que a gravidade da deficiência de substância cinzenta no 
córtex pré-frontal se correlaciona com a gravidade dos 
sintomas e não com a duração da doença. Obviamente, 
tais estudos não podem informar se a deficiência estava 
completamente presente no inicio dos sintomas. Para tra-
tar dessa questão, Judith Rapoport conduziu um estudo 
longitudinal com aqueles raros indivíduos cujo início da 
esquizofrenia tenha ocorrido na infância e verificou uma 
1218 Eric R. Kandel, James H. Schwartz, Thomas M. Jessell, Steven A. Siegelbaum & A. J. Hudspeth 
correlação da progressão da deficiência de substância cin-
zenta e do alargamento ventricular com o início e a du-
ração da doença. Nesses indivíduos, a perda normal da 
substância cinzenta durante a adolescência, presumivel-
mente relativa a processos de poda sináptica, era exagera-
da (Figura 62-6). 
Fármacos antipsicóticos atuam nos sistemas 
dopaminérgicos do encéfalo 
Todos os fármacos antipsicóticos usados para tratar a esqui-
zofrenia agem nas vias dopaminérgicas do prosencéfalo. O 
primeiro fármaco antipsicótico eficaz, a clorpromazina, foi 
desenvolvido por seus efeitos sedativos e anti-histamínicos 
e não por seus efeitos como tratamento psiquiátrico. Foi 
verificado posteriormente que a clorpromazina é eficaz no 
tratamento da agitação de pacientes com esquizofrenia e 
transtorno bipolar. Com base nesses efeitos calmantes for-
tes, a clorpromazina e muitos fármacos relacionados foram 
inicialmente descritos como tranquilizantes maiores. Em 
meados da década de 1960, entretanto, ficou claro que es-
ses fármacos não agem simplesmente como tranquilizan-
Normal Esquizofrênico 
Figura 62-6 A perda normal de substância cinzenta na ado-
lescência é acelerada em adolescentes com esquizofrenia. 
O volume de substância cinzenta nas áreas parietal, motora, 
motora suplementar e frontal superior do córtex cerebral reduz 
progressivamente durante a adolescência, devido a processos 
normais de poda sináptica. Em adolescentes esquizofrênicos, 
a perda da substância cinzenta é mais pronunciada em regiões 
tes, mas reduzem especificamente os sintomas positivos 
da esquizofrenia, como as alucinações e os delírios, sendo 
também eficazes no tratamento de sintomas psicóticos que 
podem ocorrer nos transtornos do humor, como a mania e 
a depressão grave. 
Os fármacos antipsicóticos tiveram menos impacto nos 
sintomas negativos da esquizofrenia e pouco ou nenhum 
impacto nos déficits cognitivos. Os pacientes realmente 
melhoravam o suficiente para receberem alta hospitalar. 
De fato, o uso difundido dos fármacos antipsicóticos abriu 
o caminho para a liberação, em larga escala, de pacientes 
com esquizofrenia dos hospitais psiquiátricos. Infelizmen-
te, esses pacientes não retomavam ao nível pré-mórbido 
de funcionamento. O reconhecimento de que as proprie-
dades sedativas dos primeiros antipsicóticos eram efeitos 
colaterais indesejáveis levou ao desenvolvimento de novos 
compostos antipsicóticos menos sedativos. Além disso, to-
dos os fármacos antipsicóticos de primeira geração, com 
exceção da clozapina, produziam efeitos colaterais relati-
vos ao trato extrapiramidal, semelhantes aos da doença de 
Parkinson, como rigidez, tremor e dificuldade para iniciar 
movimentos. 
Diferença 
Perda acelerada 
da substancia 
cinzenta em 
adolescentes 
esquizofrênicos 
Valor de p 
0,00002 
0,0001 
0,0005 
0,001 
0,005 
0,01 
0,05 
amplas do córtex temporal, incluindo o giro temporal superior. 
A perda de substância cinzenta atribuível à esquizofrenia (coluna 
à direita) pode ser determinada comparando-se a taxa média de 
perda de substância cinzenta em adolescentes normais e esqui-
zofrênicos. Diferenças significativas são apresentadas na escala 
em cores falsas sobreposta aos mapas corticais. (Reproduzida, 
com permissão, de Thompson et ai., 2001.l 
A doença de Parkinson é causada pela perda de neu-
rônios dopaminérgicos no mesencéfalo e, por isso, a ocor-
rência de sintomas semelhantes aos dessa doença com o 
uso de antipsicóticos sugeriu a Arvid Carlsson que esses 
fármacos diminuem a transmissão dopaminérgica. Seguin-
do essa ideia, Carlsson estabeleceu sua ação como bloquea-
dores de receptores dopaminérgicos. São conhecidas duas 
famílias de receptores de dopamina. A família Dv que em 
humanos inclui D1 e D51 é acoplada a proteínas G estimula-
doras que ativam a adenilato-ciclase. A família D2, que in-
clui D2, D3 e D41 é ligada à proteína G inibidora (G), que ini-
be a adenilato-ciclase. A família de receptores D2 também 
atua por uma via independente envolvendo J3-arrestina2 
(f3-arr2) e Akt, uma proteína-quinase, antigamente conhe-
cida como proteína-quinase B. A família de receptores D1 
é expressa no estriado e é o principal tipo de receptor de 
dopamina no córtex cerebral e no hipocampo, enquanto a 
família de receptores D2 é expressa em maior densidade no 
estriado, mas também no córtex cerebral, na amígdala e no 
hipocampo. Correlações entre estudos de ligação em recep-
tores e a eficácia clínica na redução de sintomas psicóticos 
positivos indicam que a família D2 é o principal alvo das 
ações terapêuticas dos fármacos antipsicóticos sobre esses 
sintomas (Figura 62-7). 
Os fármacos antipsicóticos não apenas tratam as 
recaídas agudas da esquizofrenia e outros transtornos 
psicóticos, mas também seu uso contínuo reduz a hospi-
talização, pois aumenta notavelmente o período entre as 
recaídas. Infelizmente, os efeitos colaterais limitam sua uti-
lização a longo prazo. Uma segunda geração de medicações 
antipsicóticas foi desenvolvida com base na observaç.ão de 
que a clozapina possui menor probabilidade de causar efei-
tos colaterais parkinsonianos do que os outros fármacos. 
Ela também é capaz de produzir respostas terapêuticas em 
alguns pacientes esquizofrênicos para os quais outros fár-
macos não têm efeito. (Infelizmente, a clozapina apresenta 
outros sérios efeitos colaterais que limitam seu uso.) 
Com base nas propriedades da clozapina, alguns fár-
macos de segunda geração foram projetados para ter uma 
afinidade um pouco menor com relação aos receptores D2 
do que os fármacos de primeira geração. Alguns deles tam-
bém bloqueiam os receptores 5-HT2A da serotonina, uma 
ação que se pensava ser protetora contra os efeitos colate-
rais motores. Contudo, ensaios clínicos recentes de larga 
escala com os fármacos mais novos têm sido desapontado-
res, mostrando pouco benefício em relação aos antipsicóti-
cos mais antigos. Nenhum dos fármacos mais recentes se 
iguala à clozapina em eficácia. 
Pelo fato de os fármacos que reduzem os sintomas 
positivos bloquearem os receptores D21 os pesquisadores 
têm perguntado qual o papel da dopamina nos sintomas 
da esquizofrenia. Fármacos bloqueadores de receptores 
D2 reduzem os sintomas psicóticos, e outros fármacos que 
aumentam a dopamina em sinapses (como a anfetamina 
e a cocaína) são capazes de produzir sintomas psicóticos, 
em especial sintomas paranoicos. Assim, Carlsson suge-
riu que os sistemas dopaminérgicos estejam hiperativos 
na esquizofrenia. 
A evidência mais direta para essa ideia vem de estudos 
de meados dos anos de 1990, quando se verificou que o au-
Princípios de Neurociências 1219 
1.000 • Transmissão 
100 
10 
1 
0.1 
d · é · Remoxíprída , • • / opam,n rg,ca . 
• bloqueada Clozap,na - , 1 
Proclorperazína • 
Molíndona · 
Receptor 
dopamínérgíco D2 ! 
' • . 
1 ; : .. . ' 
" . . . . . 
• 1 ' 
1 : 1 i l ,. 
J ' r . . . 
l . f 
1 • r ' . 1 ,::,: , ;: . . . 
... :. . : : . • 1 
'
, ·:: · : · • Tíorídazínâ I 
• • . S-sulpírída 
:' : 1 Clorpromazína 
. :: Moperona 
· -
1 
; Trífluoperazína 
, Racloprída 
Tiotixeno 
(+)Butaclamol 
Haloperídol 
Dropendol 
Flufenazína 
Pím ozída 
Flupentíxol-C/S 
Trífluperídol 
Benperídol 
Espíperona 
0,01 '---'-.L..LL.L.LLI.L.----L-'-.L..LI..U..U--'-.L..L.L.L.LLI.L.----L-'-.L..LI..U..U--' 
O, 1 1 10 100 1.000 
Dose antípsícótíca (mg/día) 
Figura 62-7 A potência dos fármacos antipsicóticos de pri-
meira geração no tratamento de sintomas positivos é for-
temente correlacionada à sua afinidade com receptores do-
paminérgicos D2 • No eixo horizontal está a dose média diária 
necessária para atingir níveis semelhantes de eficácia clínica. No 
eixo vert ical está K,, a concentração do fá rmaco necessária para 
ligar 50% dos receptores D2 in vitro. Quanto mais al ta a concen-
tração do fármaco exigida. menor a afinidade do fármaco pelo 
receptor. As medidas nos dois eixos não são totalmente indepen-
dentes entre si, pois a capacidade de um fármaco de bloquear 
os receptores dopaminérgicos 0 2 in vitro com frequência é usa-
da para ajudar a determinar as doses a serem testadas em en-
saios clínicos. A clozapina. que não se enquadra na linha. possui 
uma eficácia significativamente maior que os demais fá rmacos, 
embora seu mecanismo de ação não seja bem compreendido. 
(Adaptada, com permissão, de Seeman et ai. , 1976.) 
mento produzido pela anfetamina na liberação da dopami-
na é maior em pacientes esquizofrênicos do que em indiví-
duos saudáveis. Esses estudos sugerem que alterações em 
processos sensíveis à anfetamina, como armazenamento de 
dopamina, transporte vesicular, liberação de dopamina oure-
captação de dopamina por neurônios pré-sinápticos, podem 
levar à hiperatividade nos sistemas dopaminérgicos subcorti-
cais e contribuir para os sintomas positivos da esquizofrenia, 
aqueles que respondem a fármacos antipsicóticos. 
Embora a atividade dopaminérgica possa aumen-
tar nas regiões subcorticais na esquizofrenia, há também 
evidências de que ela pode diminuir nas regiões corticais, 
podendo isso contribuir com os sintomas cognitivos. Em 
particular, acredita-se que o número de receptores D1 no 
córtex pré-frontal esteja reduzido no transtorno, uma ideia 
interessante, já que é constatado um papel dos receptores 
D1 na memória de trabalho e nas funções executivas, de-
pendentes do córtex pré-frontal. 
O glutamato, principal neurotransmissor excitatório 
do encéfalo, também tem implicações na esquizofrenia, 
embora indiretamente. A fenciclidina e a cetamina, que, 
1220 Eric R. Kandel, James H. Schwartz, Thomas M. Jessell, Steven A. Siegelbaum & A. J. Hudspeth 
no princípio, foram desenvolvidas como agentes anestési-
cos, são bloqueadoras do receptor glutamatérgico NMDA 
e produzem sintomas psicóticos. Em indivíduos saudá-
veis, a cetamina também produz disfunção cognitiva que 
imita, ao menos até certo ponto, as alterações observadas 
na esquizofrenia. Isso levou vários investigadores a con-
siderar a ideia de que a função diminuída dos receptores 
glutamatérgicos tipo NMDA poderia desempenhar um 
papel na produção de alguns dos sintomas positivos e 
cognitivos da doença. Esses estudos indicam que sinto-
mas positivos e cognitivos provavelmente sejam o resul-
tado de alterações em vários sistemas transmissores que 
atuam tanto paralelamente quanto em combinação com 
adopamina. 
Visão geral 
A esquizofrenia é um transtorno crônico, profundamen-
te incapacitante, caracterizado por importantes sintomas 
psicóticos, bem como déficits na emoção, na motivação 
e na cognição. Os déficits cognitivos prejudicam a capa-
cidade dos pacientes esquizofrênicos de controlar seu 
comportamento de acordo com metas razoáveis e es-
táveis. O resultado é que as pessoas com esquizofrenia 
são, na maioria das vezes, incapazes de manter trabalhos 
simples, até mesmo em períodos em que os fármacos an-
tipsicóticos efetivamente controlam suas alucinações e 
delírios. 
Antigamente considerada uma reação puramente psi-
cológica ao ambiente familiar, está claro agora que a esqui-
zofrenia é marcadamente influenciada por fatores de risco 
genéticos. De fato, é com as modernas tecnologias genéti-
cas que os primeiros genes de risco convincentes estão sen-
do identificados. 
Estudos post-mortem e com neuroimagem comprovam 
a perda da substância cinzenta no córtex cerebral pré-fron-
tal e temporal. A neuroimagem funcional tem revelado a 
base dos sintomas cognitivos incapacitantes. Apesar desse 
progresso, os fármacos existentes para tratar a esquizofre-
nia, tão úteis quanto possam ser, ainda deixam os pacientes 
seriamente sintomáticos aguardando novas descobertas da 
'A ' neuroc1enc1a. 
Leituras selecionadas 
Steven E. Hyman 
Jonathan D. Cohen 
Cohen JD, Servan-Schreiber D. 1992. Context, cortex, and dopami-
ne: a connectionist approach to behavior and biology in schizo-
phrenia. Psychol Rev 99:45-77. 
Harrison PJ. 1999. Toe neuropathology of schizophrenia. A criticai 
review of the data and their interpretation. Brain 122:593-624. 
Kerns JG, Berenbaum H. 2002. Cognitive impairments associated 
with formal thought disorder in people with schizophrenia. J 
Abnorm Psychol 111:211- 224. 
Lewis DA, Levitt P. 2002. Schizophrenia as a disorder of neurode-
velopment. Annu Rev Neurosci 25:409-432. 
Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RJ. 2001. Molecular Neuro-phar-
macology. A Foundation for Clinicai Neuroscience. New York: Mc-
Graw-Hill. 
Referências 
Arnold SE, Trojanowski JQ, Gur RE, Blackwell P, Han LY, Choi C. 
1998. Absence of neurodegeneration and neural injury in the ce-
rebral cortex in a sample of elderly patients with schizophrenia. 
Arch Gen Psychiatry 55:225-232. 
Barch DM, Carter CS, Braver TS, Sabb FW, MacDonald AW, Noll 
DC, Cohen JD. 2001. Selective deficits in prefrontal cortex func-
tion in medication-nai:Ve patients with schizophrenia. Arch Gen 
Psychiatry 58:280- 288. 
Barch DM, Berenbaum H. 1996. Language production and thought 
disorder in schizophrenia. J Abnormal Psychiatry 105:81-88. 
Beaulieu JM, Gainetdinov RR, Caron MG. 2009. Akt/GSK3 signa-
ling in the action of psychotropic drugs. Annu Rev Pharmacol 
Toxicol 49:327-47. 
Cannon TD, Thompson PM, van Erp TG, Toga AW. 2002. Cortex 
mapping reveals regionally specific patterns of genetic and di-
sease-specific gray-matter deficits in twins discordant for schi-
zophrenia. Proc N atl Acad Sei U SA 99:3228-3233. 
Carter CS, Mintun M, Nichols T, Cohen JD. 1997. Anterior cingu-
late gyrus dysfunction and selective attentional dysfunction in 
schizophrenia: an 150-H20 PET study during Stroop task perfor-
mance. Am J Psychiatry 154:1670- 1675. 
Chapman LJ, Chapman JP, Miller GA. 1964. A theory of verbal 
behavior in schizophrenia. ln: BA Maher ( ed). Progress in Experi-
mental Personality Research. New York: Academic Press. 
Geyer MA, Swerdlow NR, Mansbach RS, Braff DL. 1990. Startle 
response models of sensorimotor gating and habituation deficits 
in schizophrenia. Brain Res Buli 25: 485-498. 
Glahn DC, Therman S, Manninen M, Huttunen M, Kaprio J, Lonn-
qvist J, Cannon TD. 2003. Spatial working memory as an endo-
phenotype of schizophrenia. Biol Psychiatry 53:624--626. 
Glantz LA, Lewis DA. 2000. Decreased dendritic spine density on 
prefrontal cortical pyramidal neurons in schizophrenia. Arch 
Gen Psychiatry 57:65-73. 
Gottesman II. 1991. Schizophrenia Genesis: The Origins of Madness. 
New York: Freeman. 
Green MF. 1996. What are the functional consequences of neuro-
cognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry 153:321-
330. 
Heaton RK, Gladsjo JA, Palmer BW, Kuck, J, Marcotte, TD, Jeste 
DV. 2001. Stability and course of neuropsychological deficits in 
schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 58:24--32. 
Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. 1988. Clozapine for the 
treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison 
with chlorpromazine.Arch Gen Psychiatry 45:789- 796. 
Kety SS, Rosenthal D, Wender PH, Schulsinger F. 1968. Toe types 
and prevalence of mental illness in the biological and adoptive 
families of adopted schizophrenics. J Psychiatry Res 6:345-362. 
Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Gil R, D'Souza CD, 
Erdos J, McCance E. 1996. Single photon emission computerized 
tomography imaging of amphetamine-induced dopamine rele-
ase in drug-free schizophrenic subjects. Proc Natl Acad Sei U S 
A 93:9235-9240. 
Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck PA, 
Perkins DO, Keefe RS, Davis SM, Davis CE, Lebowitz BD, Se-
vere J, Hsaio JK. 2005. Effectiveness of anti-psychotic drugs in 
patients with chronic schizophrenia. N Eng! J Med 353:1209-
1223. 
McGrath J, Saha S, Chant D, Welham J. 2008. Schizophrenia: a 
concise overview of incidence, prevalence, and mortality. Epi-
demio! Rev 30:67- 76. 
Millar JK, Wilson-Annan JC, Anderson S, Christie S, Taylor MS, 
Semple CA, Devon RS, et ai. 2000. Disruption of two novel ge-
nes by a translocation co-segregating with schizophrenia. Hum 
Mo! Genet 22:1415-1423. 
Mortensen PB, Pedersen CB, Westergaard T, Wohlfahrt J, Ewald H, 
Mors O, Andersen PK, Melbye M. 1999. Effects of family history 
and place and season of birth on the risk of schizophrenia. N 
Eng! J Med 340:603-608. 
Owen MJ, Craddock N, O'Donovan MC. 2010. Suggestion of roles 
for both common and rare risk variants in genome-wide studies 
of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 67:667-673. 
Popken GJ, Bunney WE Jr, Potkin SG, Jones EG. 2000. Subnucleus-
-specific loss of neurons in medial thalamus of schizophrenics. 
Proc Natl Acad Sei USA 97:9276-9280. 
Rajkowska G, Selemon LO, Goldman-Rakic PS. 1998. Neuronal 
and glial somai size in the prefrontal cortex: a postmortem mor-
phometric study of schizophrenia and Huntington disease. Arch 
Gen Psychiatry 55:215-224. 
Rapoport JL, Giedd JN, Blumenthal J, Hamburger S, Jeffries N, 
Fernandez T, Nicolxon R, Bedwell J, Lenane M, Zijdenbos A 
1999. Progressive cortical change during adolescence in chil-
dhood-onset schizophrenia. A longitudinal magnetic resonance 
imaging study. Arch Gen Psychiatry 56:649-654. 
Ripke S, Sanders AR, Kendler KS, Levinson DF, Sklar P, Holmans 
PA, Lin D-Y. 2011. Genome-wide association study identifies 
five new schizophrenia loci. Nat Genet 43:969- 976. 
Seeman P, Lee T, Chau-Wong M, Wong K. 1976. Antipsychotic drug 
doses and neuroleptic/dopamine receptors. Nature 261:717- 719. 
Princípios de Neurociências 1221 
Silver H, Feldman P, Biolker W, Gur RC. 2003. Working memory 
deficit as a core neuropsychological dysfunction in schizophre-
nia. AmJ Psychiatry 160:1809-1816. 
Suddath RL, Christison GW, Torrey EF, Casanova MF, Weinberger 
DR 1990. Anatomical abnormalities in the brains of monozygo-
tic twins discordant for schizophrenia. N Eng! J Med 322:789-
794. 
Thompson PM, Vida! C, Giedd JN, Gochman P, Blumenthal J, Ni-
colson R, Toga, AW, Rapoport J. 2001. Mapping adolescent brain 
change reveals dynamic wave of accelerated gray matter loss 
in very early-onset schizophrenia. Proc Natl Acad Sei U S A 
98:11650- 11655. 
van Haren NE, Schnack HG, Cahn W, van den Heuvel MP, Lepage 
C, Collins L, Evans AC, Hulshoff Pol HE, Kahn RS. 2011 Chan-
ges in cortical thickness during the course of illness in schizo-
phrenia. Arch Gen Psychiatry 68:871-880. 
Walsh T, McClellan JM, McCarthy SE, Addington AM, Pierce SB, 
Cooper GM, Nord AS, et ai. 2008. Rare structural variants dis-
rupt multiple genes in neurodevelopmental pathways in schi-
zophrenia. Science 320:539-543. 
63 
Transtornos do humor e de ansiedade 
Os transtornos do humor mais comuns são a depressão 
unipolar e o transtorno bipolar 
A depressão unipolar muitas vezes tem inicio precoce 
O transtorno bipolar inclui episódios de mania 
Os transtornos do humor são comuns e incapacitantes 
Fatores de risco genéticos e não genéticos desempenham um 
papel importante nos transtornos do humor 
Regiões e circuitos encefálicos específicos estão envolvidos 
nos transtornos do humor 
A depressão e o estresse estão inter-relacionados 
A depressão maior pode ser tratada efetivamente 
Os fármacos antidepressivos têm como alvo sistemas . . , . neurais monoarrunergicos 
A psicoterapia é efetiva no tratamento da depressão 
maior 
A terapia eletroconvulsiva é um tratamento muito eficaz 
contra a depressão 
O transtorno bipolar pode ser tratado com lítio e com 
vários fármacos inicialmente desenvolvidos como 
anticonvulsivantes 
Os transtornos de ansiedade resultam de uma regulação 
anormal do medo 
Os transtornos de ansiedade têm um componente genético 
Os modelos animais de medo podem ajudar a esclarecer 
os transtornos de ansiedade em seres humanos 
Técnicas de neuroimagem apontam o envolvimento dos 
circuitos da amígdala no medo e na ansiedade em seres 
humanos 
Os transtornos de ansiedade podem ser tratados 
efetivamente com medicamentos e psicoterapia 
Visão geral 
E MOÇÕES SÃO RESPOSTAS TRANSITÓRIAS a um estímulo específico no ambiente (p. ex., a presença de uma ameaça), no corpo (p. ex., dor) ou, para seres huma-
nos, na mente (p. ex., um pensamento). Quando um esta-
do emocional é prolongado e toma-se dominante ao longo 
do tempo, pode-se chamá-lo de humor. Portanto, o humor 
pode ser independente das circunstâncias pessoais ou am-
bientais imediatas. 
Os transtornos do humor e de ansiedade são os mais 
comuns entre os transtornos mentais sérios. Os transtor-
nos do humor geralmente envolvem depressão ou euforia. 
Transtornos de ansiedade envolvem a regulação anormal 
de uma poderosa emoção, o medo. Em ambas as condições, 
os sintomas principais possuem um componente emocio-
nal fundamental e são acompanhados por alterações fisio-
lógicas, cognitivas e comportamentais. 
Neste capítulo, são discutidos os transtornos do hu-
mor e de ansiedade juntos, pois ambos envolvem estados 
emocionais negativos e parecem abranger circuitos neurais 
sobrepostos, que incluem a amígdala e o córtex cingulado 
anterior. Há evidências também da presença de fatores de 
risco comuns entre alguns transtornos de ansiedade e a 
depressão maior. Os circuitos neurais e os fatores de risco 
genéticos compartilhados, bem como os efeitos negativos 
da ansiedade a longo prazo nas pessoas com transtornos 
do humor, podem explicar a constatação de que aproxi-
madamente 60°/o dos pacientes com depressão maior tam-
bém sofrem de um transtorno de ansiedade. Muitas vezes, 
transtornos de ansiedade precedem o inicio da depressão. 
Em razão de as emoções serem respostas transitórias 
a estímulos que podem ser reproduzidos em laboratório, 
elas são mais facilmente estudadas do que o humor em 
estudos neurocientíficos. Avaliar objetivamente o humor 
é difícil, em comparação com a maior padronização dos 
componentes fisiológicos e comportamentais das respostas 
emocionais (ver Capítulo 48), e os estudos experimentais 
de regulação do humor têm tido sucesso limitado. Há bons 
modelos animais para certas emoções, como para o medo 
e para o prazer, e como muitos aspectos desses estados 
parecem ter sido conservados ao longo da evoluç.ão, esses 
modelos animais são relevantes para os seres humanos (ver 
Capítulo 48). 
Modelos animais têm permitido estudos detalhados 
dos circuitos neurais, da fisiologia e da bioquímica dos es-
tados emocionais. Por exemplo, estudos com modelos em 
roedores com medo inato (não aprendido) e medo aprendi-
do (no qual o animal aprende a associar uma pista previa-
mente neutra a uma ameaça) têm elucidado os II circuitos do 
medo", destacando a amígdala e o hipotálamo. Esses cir-
cuitos ativam o sistema nervoso simpático, alterando a fre-
quência cardíaca e a pressão arterial, estimulam a secreção 
de hormônios do estresse e evocam respostas defensivas 
espécie-específicas, como a imobilidade (" congelamento") 
e a fuga, em diferentes espécies. Tais investigações básicas 
fornecem hipóteses que podem ser testadas para estudos do 
medo e da ansiedade e de seus transtornos em humanos.Por outro lado, os estudos neurobiológicos do humor 
estão menos avançados. Embora muitas evidências apon-
tem que animais possuem humor, o desenvolvimento de 
métodos empíricos que avaliem o que são esses humores e 
qual o equivalente deles nas experiências humanas ainda é 
um desafio. A maioria dos modelos animais de depressão 
não foi desenvolvida para investigar a fisiopatologia da 
doença humana, mas sim para testar o efeito antidepressi-
vo dos fármacos. Muitos modelos animais têm como base o 
estresse crônico; apesar de o estresse crônico e o humor de-
pressivo apresentarem muitas características em comum, 
eles não são idênticos. 
A falta de modelos animais bem validados dos dife-
rentes humores ou dos transtornos do humor tem tomado 
difícil identificar os circuitos neurais responsáveis pela re-
gulação e pela manutenção do humor. Dessa forma, muitas 
pesquisas são realizadas em seres humanos com técnicas 
não invasivas, como a neuroimagem. 
Os transtornos do humor mais comuns são a 
depressão unipolar e o transtorno bipolar 
Cinco séculos antes da era cristã, pensava-se que os humo-
res resultassem do equilíbrio de quatro fluidos corporais 
(ou humores) básicos - sangue, fleuma, bile amarela e bile 
preta. Acreditava-se que um excesso de bile preta causasse 
depressão. De fato, na Grécia antiga, o termo para depres-
são era melancolia, que significa bile preta. Embora essa ex-
plicação para a depressão pareça inconsistente atualmente, 
a ideia básica de que os transtornos psicológicos refletem 
processos físicos está correta. 
Somente nas últimas três décadas, critérios relati-
vamente precisos foram descritos para categorizar os 
transtornos do humor, em paralelo aos propostos para os 
transtornos mentais e cognitivos (ver Capítulo 61). A clas-
sificação dos transtornos do humor atualmente tem como 
base os sintomas, a história pregressa do transtorno (época 
do início, curso e evolução), o padrão de transmissão fa-
miliar e a resposta ao tratamento. Com base nesses dados, 
os pacientes com depressão podem ser classificados em 
duas grandes categorias: depressão unipolar e transtorno 
bipolar. A depressão unipolar é diagnosticada em pessoas 
que apresentam somente episódios depressivos, enquan-
to o transtorno bipolar é diagnosticado em pessoas com 
episódios depressivos alternados com episódios de mania 
(Tabela 63-1). 
Princípios de Neurociências 1223 
Outra classificação importante é distinguir se o trans-
torno é primário ou secundário. Transtornos do humor 
induzidos por fármacos (p. ex., fármacos usados para tra-
tamentos contra hipertensão) ou por processos fisiopato-
lógicos que afetam o encéfalo (p. ex., hipotireoidismo) são 
considerados secundários a outra condição. O início da 
depressão em pessoas idosas também pode ser secundário 
a um processo fisiopatológico, como a doença de Parkin-
son ou as doenças vasculares encefálicas. Embora esses ca-
sos sejam importantes, a discussão apresentada aqui tem 
como foco os transtornos do humor, transtornos unipolar 
e bipolar, que surgem como processos fisiopatológicos in-
dependentes. 
A depressão unipolar muitas vezes tem . , . 1n1c10 precoce 
As principais características clínicas da depressão unipolar 
podem ser resumidas nas palavras de Hamlet: "Como me 
afiguram fastidiosas, fúteis e vãs as coisas deste mundo!". 
Quando não tratado, um episódio de depressão costuma 
se estender por 4 a 12 meses. O traço principal da depres-
são é um desânimo (disforia) presente na maior parte do 
dia, em quase todos os dias, frequentemente acompanha-
do por um sentimento intenso de angústia, incapacidade 
de sentir prazer (anedonia) e uma perda de interesse ge-
neralizada em relação ao mundo. Tristeza é o sentimen-
to mais comum; contudo raiva, irritabilidade e perda de 
interesse pelas atividades diárias podem predominar em 
alguns pacientes. 
A depressão maior diferencia-se da tristeza normal ou 
do luto por sua gravidade, onipresença, duração e associa-
ção com outros sintomas fisiológicos, comportamentais e 
cognitivos (Tabela 63-1). Os sintomas fisiológicos incluem 
distúrbios do sono (com frequência insônia, com despertar 
no início da manhã; ocasionalmente, pode ocorrer excesso 
de sonolência), alterações do apetite (mais comumente per-
da do apetite, podendo ocorrer também aumento do ape-
tite), perda de peso e falta de energia. Em relação aos sin-
tomas comportamentais, alguns pacientes com depressão 
exibem lentidão nos movimentos, o que também é conheci-
do como retardo psicomotor; já outros podem ser extrema-
mente agitados. Os sintomas cognitivos são evidentes no 
conteúdo dos pensamentos ( desesperança, pensamento de 
inutilidade, culpa, com impulsos e ideação suicidas) e nos 
processos cognitivos (dificuldade de concentração, pensa-
mentos lentos e prejuízos de memória). 
Nas formas mais graves da depressão, podem ocor-
rer sintomas psicóticos, incluindo delírios (falsas crenças 
inabaláveis que não podem ser explicadas considerando-
-se a cultura do indivíduo) e alucinações. Os sintomas 
psicóticos da depressão geralmente refletem o sentimento 
pessoal de inutilidade e inferioridade. Uma pessoa com 
depressão grave pode, por exemplo, acreditar que exala 
um odor forte porque imagina que está apodrecendo por 
dentro. 
O desfecho mais nefasto da depressão é o suicídio. O 
suicídio é a oitava causa de morte nos Estados Unidos, sen-
do a terceira causa de morte entre jovens de 15 a 24 anos. 
Mais de 90°/o dos suicídios estão associados a transtornos 
mentais, sendo a depressão a principal causa. 
1224 Eric R. Kandel, James H. Schwartz, Thomas M. Jessell, Steven A. Siegelbaum & A. J. Hudspeth 
Tabela 63-1 Sintomas dos transtornos do humor 
Depressão maior 
A. Humor depressivo (1) ou perda de interesse ou prazer (2) 
1. Humor depressivo durante a maior parte do dia, quase todos os dias, indicado tanto por um relato pessoal (p. ex., " Sinto-me 
triste ou vazio" ) quanto por relatos de outras pessoas (p. ex., " Ele parece triste") 
2. Redução marcante do interesse ou prazer por todas, ou quase todas, as atividades diárias, quase todos os dias (sinalizado 
tanto por relatos subjetivos do indivíduo quanto por observações de outros) 
8. Presença de pelo menos quatro dos seguintes sintomas, quase todos os dias. durante pelo menos duas semanas: 
1. Perda de peso significante sem dieta, ou ganho de peso (p. ex., alteração de mais que 50/o do peso corporal em um mês), ou 
mudança do apetite quase todos os dias 
2. Insônia ou aumento da sonolência quase todos os dias 
3. Agitação ou retardo psicomotor quase todos os dias (observados por outros, não meramente o sentimento subjetivo de in-
quietação ou de estar muito lento) 
4. Fadiga ou perda de energia quase todos os dias 
5. Sentimento de inutilidade ou de culpa excessiva ou inapropriada (a qual pode ser delirante) quase todos os dias (não apenas 
autocrítica ou culpa por estar doente) 
6. Habilidade reduzida para pensar ou para se concentrar, ou insegurança, quase todos os dias (tanto relatada pelo indivíduo 
quanto observada pelos outros) 
7. Pensamento recorrente de morte (não apenas medo de morrer). ideação suicida recorrente sem um plano específico, ou 
uma tentativa de suicídio ou um plano específico para cometer suicídio 
Episódio de mania 
A. Um período distinto de humor persistente e anormalmente elevado, expansivo ou irritado com duração de pelo menos uma se-
mana (ou com qualquer duração caso a hospitalização seja necessária) 
8. Durante o período da alteração do humor, três (ou mais) dos sintomas seguintes são persistentes ou estão presentes em níveis 
elevados (ou quatro, se o quadro de humor mostrar apenas irritabilidade) 
1. Ideias de grandeza e superestima 
2. Redução da necessidade de sono (p. ex., sentir-se descansado após apenas 3 horas de sono) 
3. Mais falante que o usual ou desejo de continuar falando 
4. Fuga de ideias ou experiências subjetivas com pensamentos acelerados 
5. Distração (i .e .. atenção facilmente desviada para estímulos externossem importância ou irrelevantes) 
6. Aumento de atividade direcionada a objetivos (tanto socialmente quanto no trabalho ou na escola ou sexualmente) ou agita-
ção psicomotora 
7. Excesso de envolvimento em atividades prazerosas com consequências potencialmente perigosas (p. ex., engajar-se em um 
surto desenfreado de compras, indiscrição sexual ou investimentos econômicos insensatos) 
Adaptada do Manual Diagnóstico e Esta tístico de Transtornos Mentais, 4' ed. 
Em uma classificação padronizada dos transtornos 
psiquiátricos realizada nos Estados Unidos - o Manual 
Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quarta Edi-
ção (DSM-IV), da American Psychiatric Association - a de-
pressão unipolar, episódica, primária, que tem pelo menos 
duas semanas de duração, é classificada como depressão 
maior. A depressão maior em geral começa cedo na vida; 
aproximadamente metade dos casos acomete jovens com 
menos de 25 anos, mas primeiros episódios podem ser ob-
servados ao longo de toda a vida. Além disso, os pacientes 
que apresentaram o primeiro episódio na infância ou ado-
lescência têm alta probabilidade de recorrência. Uma vez 
que o segundo episódio tenha ocorrido, um padrão de re-
caídas e remissões comumente se instala. Algumas pessoas 
não se recuperam completamente de um episódio agudo 
e passam a apresentar uma depressão crônica e constante, 
embora mais amena, podendo ser pontilhada por exacer-
bações agudas. Depressões crônicas mais leves, que se es-
tendem por mais de dois anos, são chamadas de distimias. 
Embora os sintomas da distirnia sejam menos graves que 
os observados nos episódios de depressão maior, sua longa 
duração toma esse transtorno muito incapacitante. 
O transtorno bipolar inclui episódios de mania 
O transtorno bipolar é conhecido por seu sintoma primor-
dial, a oscilação do humor entre mania e depressão. Os 
episódios de mania são caracterizados por euforia ou irri-
tabilidade, aumento significativo das atividades, redução 
da necessidade de dormir, impulsividade e envolvimento 
excessivo em vários projetos, frequentemente com pouco 
bom-senso e caracterizado por um otimismo extremo. Por 
exemplo, a pessoa acaba gastando muito além do que pode 
pagar. Durante o episódio de mania, a autoestima é inflada, 
comumente chegando a proporções delirantes, e os indi-
víduos podem designar-se da realeza, profetas ou mesmo 
divindades. 
A mania afeta a cognição. No decorrer do episódio de 
mania, a pessoa não consegue ater-se a um tema e pode 
trocar rapidamente de assunto, dificultando a compreen-
são. A fala costuma ser rápida e difícil de ser interrom-
pida. Sintomas psicóticos comumente ocorrem durante 
os episódios de mania e em geral são consistentes com o 
humor elevado do indivíduo. Por exemplo, pessoas com 
mania podem ter delírios de que possuem um poder es-
pecial. Os sintomas que caracterizam os episódios de de-
pressão no transtorno bipolar são indistinguíveis dos ob-
servados na depressão unipolar. 
Pacientes que tiveram pelo menos um episódio de ma-
nia são diagnosticados com transtorno bipolar, mesmo que 
ainda não tenham experimentado um episódio depressivo. 
O início do episódio de mania tende a ser relativamente 
rápido, ocorrendo dentro de um período de poucos dias 
a poucas semanas. O transtorno bipolar em geral começa 
no início da vida adulta, raramente durante a infância. A 
maioria dos episódios não possui um precipitante claro, 
mas a privação de sono pode desencadear um episódio 
de mania, sugerindo uma relação entre os sistemas neu-
rais que regulam os ritmos circadianos e o humor. Pessoas 
com transtorno bipolar apresentam episódios recorrentes 
de mania e depressão. Entretanto, a frequência dos perío-
dos de mania, depressão e humor normal (eutirnia) varia 
amplamente. Nos períodos entre os episódios de mania ou 
de depressão, algumas pessoas com transtorno bipolar são 
relativamente livres de sintomas, mas uma grande parcela 
apresenta sintomas residuais. Uns poucos pacientes apre-
sentam sintomas crônicos e graves apesar do tratamento. 
Os transtornos do humor são comuns e incapacitantes 
Estima-se que o risco de desenvolver depressão maior ao 
longo da vida, nos Estados Unidos, seja de 16,2°/o. A cada 
ano, 6,6o/o da população sofre com depressão maior. Apre-
valência de depressão difere entre os países e as culturas, 
mas a essência dos sintomas é notavelmente similar em 
todo o mundo. 
Na infância, a depressão maior ocorre na mesma pro-
porção entre meninos e meninas. Após a puberdade, entre-
tanto, a depressão acomete mais comumente o sexo femini-
no, independentemente da cultura. Nos Estados Unidos, a 
proporção entre mulheres e homens com depressão maior 
é de 1,7:1. A depressão é a maior causa de incapacidade em 
todo o mundo. 
Em contraste com a alta frequência da depressão uni-
polar, o transtorno bipolar é menos comum, possuindo 
uma prevalência de 1 %, relativamente pouco variável entre 
os países. Assim como para a depressão maior, os sintomas 
do transtorno bipolar são os mesmos nos diferentes países 
e culturas. O risco de desenvolver o transtorno bipolar é 
mundialmente equivalente entre homens e mulheres. 
Fatores de risco genéticos e não genéticos 
desempenham um papel importante nos 
transtornos do humor 
Assim como a esquizofrenia, o padrão de transmissão 
h ereditária, tanto do transtorno bipolar quanto da de-
pressão maior, é inconsistente com uma simples herança 
mendeliana (gene único) dominante, recessiva ou ligada 
ao sexo. Uma forma de estimar a influência dos genes 
no fenótipo da doença é relacionar o grau de parentesco 
com um indivíduo doente com o risco de desenvolver a 
doença. Esse aumento no risco pode ser expresso como 
a razão do risco de ocorrência, a qual fornece uma medi-
da aproximada da influência genética em um traço da 
doença, porém não fornece informações sobre quantos 
genes podem estar envolvidos. 
Princípios de Neurociências 1225 
A razão do risco de ocorrência demonstra que os genes 
contribuem para o risco de desenvolver a depressão unipo-
lar, mas exercem uma influência bem mais forte sobre o ris-
co para o transtorno bipolar (Tabela 63-2). Assim como na 
esquizofrenia (ver Capítulo 62), as taxas de concordância 
para a doença entre pares de gêmeos monozigóticos (gene-
ticamente idênticos) são menores que 100%. Dessa forma, 
os genes não são os únicos responsáveis pelos transtornos 
do humor, podendo interagir com fatores do desenvolvi-
mento ou fatores ambientais para produzir a doença. 
No conjunto, o risco genético para desenvolver trans-
tornos do humor, como na esquizofrenia, é geneticamen-
te complexo. Os estudos de ligação e associação genética 
sugerem a existência de múltiplas vias de risco genéticos 
para desenvolver transtornos do humor, não havendo um 
gene único com probabilidade de provar ser necessário ou 
suficiente. 
Do ponto de vista da prevenção, é importante enten-
der os papéis relativos de fatores de risco genéticos e am-
bientais, já que estes últimos podem ser modificados. Mui-
tas evidências sugerem que eventos adversos e estressantes 
aumentam o risco de depressão maior. Contudo, mesmo 
aqui os genes podem exercer um papel duplo sobre o risco 
de desenvolver o transtorno, pois eles modelam o tempe-
ramento das pessoas. Primeiro, o temperamento influencia 
o tipo de situações em que as pessoas se colocam; segun-
do, os fatores genéticos podem influenciar as respostas das 
pessoas às experiências adversas, quando ocorrem. Assim, 
interações entre fatores genéticos e ambientais complicam 
a tarefa de isolar os fatores de risco. 
Regiões e circuitos encefálicos específicos 
estão envolvidos nos transtornos do humor 
Os estudos dos circuitos neurais envolvidos nos transtornos 
do humor vêm tornando-se mais confiáveis com as análises 
das imagens funcionais e estruturais do encéfalo humano 
e, em menor grau, do tecido encefálico post-mortem, uma 
vez que as pesquisas com modelos animais de humor ou 
de transtornos do humor não são completamente conclu-
sivas.Dados de neuroimagens de pacientes com depressão 
maior e transtorno bipolar mostram alterações semelhantes 
nas regiões encefálicas implicadas nas emoções e na cog-
Tabela 63·2 Razão do risco de ocorrência (>d para 
transtornos do humor e esquizofrenia 
Transtorno Irmãos Gêmeos idênticos 
Esquizofrenia 9 48 
Transtorno bipolar 7 60 
Depressão maior 2-3 16 
O li. informa o risco ao longo da vida de desenvolver um transtorno, depen-
dendo do grau de parentesco com uma pessoa que possui o transtorno. 
como múltiplo do risco da população em geral. Assim. para a esquizofre-
nia, a taxa básica de incidência na população é de l o/o . Possuir um irmão 
com esquizofrenia aumenta em nove vezes o risco (neste caso, o risco é 
igual a 9%). Possuir um irmão gêmeo idêntico com esquizofrenia torna o 
risco relativo de desenvolver o transtorno 48 vezes maior do que na po-
pulação em geral. A esquizofrenia e o transtorno bipolar são altamente in-
fluenciados pela genética, enquanto a depressão maior é moderadamente 
influenciada. 
1226 Eric R. Kandel, James H. Schwartz, Thomas M. Jessell, Steven A. Siegelbaum & A. J. Hudspet h 
nição (Figura 63-1). Apesar d o avanço dos estudos, essas 
imagens ainda não identificam alterações específicas no 
sistema neural que possam ser usadas como critério d iag-
nóstico para depressão maior ou transtorno bipolar. 
Uma região cerebral que vem sendo consistentemente 
implicada na depressão maior e no transtorno bipolar é o 
giro do córtex cingulado anterior. Essa estrutura, disposta 
paralelamente ao corpo caloso, está situada na face medial 
de cada hemisfério cerebral (Figura 63-1) e apresenta duas 
subdivisões funcionais. Acredita-se que as subdivisões ros-
trais e ventrais estejam envolvidas nos processos emocio-
nais e nas funções autônomas, uma vez que estabelecem 
extensas conexões com o hipocampo, a amígdala, o córtex 
pré-frontal orbital, a ínsula anterior e o nucleus accumbens. 
A subdivisão caudal parece estar envolvida com processos 
cognitivos e o controle do comportamento, conectando-se 
com a porção dorsal do córtex pré-frontal, o córtex motor 
secundário e o córtex cingulado posterior. 
Alterações funcionais em ambas as subdivisões do 
córtex cingulado anterior foram observadas em pessoas 
com transtorno do humor (Figura 63-2). Entretanto, as 
alterações funcionais durante os episódios de depressão 
maior e na fase depressiva do transtorno bipolar são en-
contradas com maior consistência na subdivisão rostral, 
que está relacionada com as emoções, e, especialmente, 
na região subgenual (a porção ventral do joelho do corpo 
caloso). Além disso, a redução na atividade do giro cingu-
lado anterior subgenual após tratamento com antidepres-
sivos está correlacionada com o sucesso no tratamento 
(Figura 63-3). 
Córtex pré-frontal 
Orbital lateral 
Orbital medial 
~;-:) 
Amlgdala 
Hipocampo 
Figura 63-1 Centros encefál icos de alterações emocionais 
em pacientes com depressão. Cada uma destas estruturas in-
terconectadas desempenha um papel na regulação das emoções 
e das respostas fisiológicas e comportamentais a um estímulo 
Estudos de neuroimagens também apontam a partici-
pação da amígdala e do hipocampo nos transtornos do hu-
mor. O papel da amígdala não é surpreendente, tendo em 
vista a abundância de evidências que mostram sua atua-
ção no processamento das emoções negativas, incluindo o 
medo (ver Capítulo 48). O aumento da amígdala foi encon-
trado na depressão, e o aumento dos níveis basais da ati-
vidade na amígdala foi observado na depressão, no trans-
torno bipolar e nos transtornos de ansiedade. Assim como 
em muitos transtornos, o volume do hipocampo pode estar 
reduzido na depressão. Essas mudanças correlacionam-
-se com a duração dos primeiros episódios de depressão, 
e não com a idade da pessoa, o que é consistente com a 
ideia de que um episódio prolongado de depressão maior 
pode produzir atrofia hipocampal. Mesmo assim, até que 
estudos longitudinais sejam conduzidos, não se pode ter 
certeza de que um volume hipocampal menor seja um fator 
de risco para a depressão ou seja resultante do transtorno. 
Apesar dos achados descritos anteriormente, o uso de 
neuroimagem para estudar a depressão ainda está nos es-
tágios iniciais. A maioria dos estudos até o momento apre-
senta restrições quanto a medidas anatômicas das estrutu-
ras encefálicas ou à avaliação da atividade encefálica basal 
(sem sofrer estimulação) nos pacientes deprimidos com-
parados com os indivíduos saudáveis. Os pesquisadores 
atualmente estão começando a usar o paradigma de ativação, 
no qual a atividade encefálica é medida em resposta a estí-
mulos cognitivos ou emocionais específicos. 
O paradigma de ativação pode ser uma maneira po-
derosa de identificar o circuito encefálico associado a uma 
emocional. Anormalidades em uma ou mais destas regiões. ou 
na interconexão entre elas, estão associadas com falhas na regu-
lação das emoções. (Reproduzida. com permissão, de Davidson, 
Putnam e Larson, 2000.) 
ô 
o " • 
o 
Figura 63-2 Participação do córtex ci ngulado anterior na 
depressão. A figura resume os achados de vários estudos que 
utilizaram imageamento encefálico. Os círculos coloridos mos-
tram os lugares ativados ou desativados antes e após o tratamen-
to de pacientes com depressão. Os círculos pretos indicam a 
hipera tividade antes do tratamento entre os pacientes que res-
ponderam ao tratamento; os círculos verdes indicam a ativida-
de diminuída após o tratamento naqueles que responderam; os 
círcu los cor-de-rosa indicam hipoatividade em indivíduos com 
função específica, bem como à alteração dessa função. Por 
exemplo, em indivíduos saudáveis, o córtex cingulado an-
terior é ativado pela experiência de dor, por conflito cogni-
tivo e por erros cometidos durante testes de desempenho. 
Então, o córtex cingulado anterior pode verificar se um 
comportamento foi realizado com sucesso para a obtenção 
de um objetivo, e a percepção de discrepâncias entre objeti-
vos e desfechos pode contribuir para a depressão. 
Aumento do 
metabolismo no 
córtex cingulado 
anterior 
Respondem ao tratamento 
Figura 63-3 Aumento da ativ idade no córtex cingulado an-
terior prediz responsividade ao tratamento com fármacos 
antidepressivos. O metabolismo regional cerebral de glicose 
foi aval iado por tomografia por emissão de pósitrons (PET) como 
um índice de atividade cerebral. Pacientes deprimidos com me-
tabol ismo elevado na porção rostral do córtex cingulado anterior 
Princípios de Neurociências 
Antes do tratamento 
O Hipoat ividade 
e Hiperatividade 
Remissão 
O Aumento da atividade 
e Redução da atividade 
Pós-tratamento 
e Redução da atividade 
Estudos 
O Emocionais 
e Cognit ivos 
• 
Resposta ao t ratamento 
em um estudo com EEG 
1227 
depressão; os círculos amarelos indicam aumento da ativida-
de em pacientes com remissão da depressão; o único círcu lo 
marrom indica atividade reduzida em pacientes com remissão 
da depressão. Também são mostrados estudos envolvendo tes-
tes emocionais (círculos azuis) e testes cognitivos (círculos ro-
xos) em indivíduos sem transtornos psiquiátricos. Uma grande 
área vermelha mostra a localização da resposta ao tratamento, 
observada em um estudo com eletrencefalograma (EEG} na de-
pressão. (Adaptada, com permissão, de Pizzagalli et ai., 2001.) 
A depressão e o estresse estão 
inter-relacionados 
Em alguns casos, a depressão resulta de uma experiência 
estressante; por outro lado, a experiência de depressão é 
por si só estressante. Ainda, a depressão compartilha várias 
características com o estresse crônico, incluindo mudan-
ças no apetite, no sono e na disposição. Depressão maior 
e estresse crônico também podem compartilhar alterações 
Não respondem ao tratamento 
' 
Escore Z 
+4 
-4 
apresentam melhores respostas ao tratamento com antidepres-
sivos que pacientes sem essa ativação. Portanto, o aumento no 
metabolismo do córtex cingulado pode representar uma resposta 
adaptativa à depressão que prevê a resposta