Metabolismo do glicogênio

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Samara Pires- MED25 
Bioquímica Médica II 
Metabolismo do glicogênio 
 
1. Glicogênio: armazenamento e fontes 
● Fonte contínua de glicose sanguínea nos animais. Nos vegetais, a principal                     
forma de armazenamento de glicose é o amido; 
● O glicogênio é apenas um dos homopolissacarídeos, pois é formado apenas                     
pelo monossacarídeo glicose. Há também os heteropolissacarídeos,             
formados por outras moléculas, como a N-acetilgalactosamina; 
● Valor normal de glicemia → 70 a 99 mg/dl; 
● Fonte esporádica de glicose sanguínea (externa) → ingestão de amido.                   
Fontes internas de glicose para o organismo → glicogenólise e                   
gliconeogênese. O tecido hepático é aquele que tenta manter a glicemia em                       
equilíbrio, já que armazena e libera glicose a partir do glicogênio; 
● Depósitos de glicogênio → ​músculo esquelético (reserva de combustível para                   
a contração muscular e não para suprir a corrente sanguínea, depósito não                       
é afetado no caso de jejum curto, mas varia moderadamente em jejum                       
prolongado) e ​fígado (mantém a glicemia no início do jejum e aumenta a                         
concentração de glicose no período pós-prandial, isto é, entre a digestão e a                         
absorção, mas logo o depósito é exaurido no jejum). Já o tecido adiposo                         
armazena o excesso de glicose na forma de gordura; 
 
2. Glicogenólise 
● Estrutura do glicogênio → ligação 𝛼1,4 na cadeia linear e 𝛼1,6 no ponto de                           
ramificação 
● É a degradação no citosol do glicogênio armazenado no fígado com o                       
objetivo de manter a glicemia e do armazenado no fígado para a produção                         
de ATP para a contração muscular. Quando a degradação ocorre no                     
lisossomo, isso ocorre pela enzima 𝛼1,4-glicosidase (ácido maltase); 
Obs.: o fígado, o músculo esquelético e o tecido adiposo não captam a glicose na                             
atividade física, mas sim no período pós-prandial, quando a glicose está em excesso                         
e pode ser armazenada. 
Obs2.: a deficiência genética de ácido maltase nos lisossomos provoca a doença de                         
Pompe, em que o indivíduo não apresenta as enzimas que quebram ligações                       
lineares e ramificadas do glicogênio, gerando acúmulo de glicogênio nos                   
lisossomos. 
● Quando a quantidade de glicose da corrente sanguínea reduz, diminui a                     
concentração de insulina e aumenta a de glucagon. 
Obs.: a degradação do glicogênio produz glicose-1-fosfato (G1P) e não glicose livre.                       
Para que a transformação de uma em outra ocorra, a glicose-1-fosfato deve ser                         
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convertida em glicose-6-fosfato pela fosfoglicomutase e, em seguida, essa é                   
transformada em glicose livre pela desfosforilação da glicose-6-fosfatase (isso                 
apenas no fígado, pois o músculo não tem glicose-6-fosfatase). 
● A baixa concentração de glicose no músculo e no fígado estimula a                       
glicogênio-fosforilase, a qual quebra cadeias de glicogênio para produzir                 
glicose-1-fosfato. Já a glicogênio-sintetase fica inibida. O contrário ocorre no                   
caso de alta concentração de glicose. 
- A glicogênio-fosforilase quebra as ligações 𝛼1,4 começando a partir da                   
extremidade não redutora (aquela que ​não tem uma hidroxila livre) na                     
ramificação e na cadeia linear. Ela retira os resíduos de glicose até                       
sobrarem 4 resíduos antes da ramificação. 
- Em seguida, há uma enzima que atua nas áreas de ramificação                     
(ligações 𝛼1,6): glicose-𝛼1,6-glicosidase ou enzima desramificadora           
(bifuncional). Ela quebra as glicoses das ramificações e as transfere                   
para a extremidade não redutora (atividade transferásica), deixando               
apenas uma glicose na ligação 𝛼1,6, a qual é quebrada, liberando uma                       
glicose livre (atividade glicosidásica). 
- Posteriormente, a glicogênio-fosforilase continua a catálise até chegar               
em uma ramificação ou até ser limitada pela dextrina (estrutura                   
polimérica reduzida) e, quando isso acontece, a glicosidase não atua                   
também. 
Obs.: essa análise é no tecido muscular, pois, quando ocorre no fígado, o produto                           
final da quebra é transformado em glicose livre e lançado na corrente sanguínea                         
por meio dos transportadores (um na membrana do retículo endoplasmático, onde                     
ocorre a desfosforilação, e outro na membrana da célula, o GLUT2). No músculo, a                           
glicose-6-fosfato vai para a via glicolítica. 
O músculo carece de glicose-6-fosfatase, por isso o produto da quebra do                       
glicogênio nesse tecido libera glicose-6-fosfato. 
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3. Glicogeniogênese ou glicogênese 
● É a síntese do glicogênio a partir de moléculas de 𝛼-D-glicose com gasto de                           
ATP. Inicialmente, a glicose é fosforilada pela hexoquinase no músculo e pela                       
glicoquinase no fígado, formando a glicose-6-fosfato, a qual é isomerizada a                     
glicose-1-fosfato pela fosfoglicomutase. Em seguida, ela reage com a uridina                   
trifosfato e forma a UDP-glicose; 
● A principal enzima é a ​glicogênio-sintetase ou glicogênio-sintase → não faz a                       
ligação entre duas moléculas de glicose sozinha, pois precisa de um primer                       
(como se fosse um precursor), ao qual é adicionado glicose. Esse primer pode                         
ser, por exemplo, de dextrinas que já estão no citosol da célula. Outro primer                           
é a glicogenina, que é uma enzima autoglicosilante capaz de adicionar                     
moléculas de glicose. 
- A glicogênio-sintase utiliza a UDP-glicose (uridina-difosfato), a qual é                 
adicionada à estrutura pré formada na extremidade não redutora. Em                   
seguida, forma-se uma ligação 𝛼1,4 entre a glicose livre (que elimina a                       
parte UDP) e a estrutura. 
- 𝛼-1,6-transglicosilase (​glicosilase ou enzima ramificadora​): forma           
ligações 𝛼1,6, pois a glicogênio-sintase só produz ligações 𝛼1,4. Isso                   
acontece por meio de um mecanismo de quebra da cadeia e posterior                       
encaixe na ramificação. 
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- Glicogenina​: uma molécula de glicose perde o UDP e se liga à                       
glicogenina. Em seguida, a glicogênio-sintase forma um complexo               
com a glicogenina glicosilada e começa a acrescentar glicose                 
liberando UDP, formando uma estrutura linear (já que só faz ligações                     
𝛼1,4). 
● Após a formação do glicogênio: a glicogênio-sintetase se desliga e a                     
glicogenina sai do complexo. 
 
4. Regulação do metabolismo de glicogênio 
● Regulações de metabolismos contrários → depende da glicemia; 
● Ocorre a nível alostérico e a nível hormonal; 
● No ​fígado ​, a glicogênese é acelerada durante os períodos pós-alimentares e                     
a glicogenólise, no jejum (depende dos hormônios insulina e glucagon); 
- Diminuição da glicose → diminuição da insulina → aumento da produção                     
de glucagon pelas células 𝛼 do pâncreas → glicogenólise ativada. 
- No fígado, o excesso de glicose inibe a glicogênio-fosforilase e estimula a                       
glicogênio-sintetase → produção de glicogênio. 
● No ​músculo esquelético ​, a degradação do glicogênioocorre nos períodos de                     
exercício físico e a síntese, no período de repouso. 
- A contração muscular aumenta a liberação de cálcio, o qual se liga à                         
calmodulina e promove a conversão da fosforilase b em a (da forma                       
pouco ativa para a ativa). Os altos níveis de AMP também ativam a                         
fosforilase b, sem que ela seja fosforilada (não será convertida em                     
fosforilase a, mas sim ativada na forma b mesmo).  
Obs.: o músculo esquelético não tem receptor para glucagon. 
Obs.2: o ATP e a glicose-6-fosfato realizam inibição alostérica na fosforilase a                       
(ativa). No fígado, mas não no músculo, a glicose também é um inibidor. 
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● A nível hormonal → níveis elevados de insulina aumentam a glicogênese,                     
enquanto os de glucagon e os de epinefrina aumentam a glicogenólise. A                       
insulina inibe a glicogenólise no músculo, pois aumenta a captação de glicose                       
(lembrar que os receptores musculares são insulino-dependentes), formando               
glicose-6-fosfato, a qual ativa a glicogênio-sintase e inibe a                 
glicogênio-fosforilase. 
Obs.: a epinefrina aumenta a glicogenólise em praticamente todos os tecidos do                       
organismo, mesmo que a quantidade de glicose esteja alta.  
- O glucagon e a epinefrina no fígado e a epinefrina no músculo aumentam os                           
níveis de AMPc e a insulina os diminui. Qual é o efeito do AMPc (segundo                             
mensageiro)? Ele estimula a degradação do glicogênio, porque estimula a                   
fosforilação da fosforilase b em a, ativando-a, além de tornar inativa a                       
glicogênio-sintetase (responsável pela produção de glicogênio).  
Obs.: no músculo, o sinal para a formação aumentada de AMPc é a ação da                             
norepinefrina, que é secretada em resposta ao medo ou pavor, quando existe a                         
necessidade de aumentar a glicogenólise para possibilitar uma rápida atividade                   
muscular. 
- A glicogênio-sintetase é inativada (fosforilada) também pelo glucagon, pela                 
epinefrina e pelas altas taxas de cálcio. Já a insulina, a glicose livre e a                             
glicose-6-fosfato ativa essa enzima (ela a desfosforila para isso). 
Obs.: as enzimas de síntese precisam ser desfosforiladas para serem ativadas,                     
enquanto as de degradação geralmente são inativadas pela desfosforilação.                 
Perceba que a síntese e a degradação ocorrem em vias opostas                     
independentemente do compartimento em que ocorrem. 
 
5. Glicose e os tecidos 
● Hemácias 
- GLUT1 → transportador insulino-independente presente nas hemácias que               
têm capacidade de captar pequenas quantidades de glicose. O fato de serem                       
insulino-independentes é importante, porque, caso contrário, o diabético               
(que carece de insulina) entraria em colapso por hipóxia, já que as hemácias                         
não transportariam oxigênio, pois não teriam ATP por falta de glicose; 
- Não metabolizam proteínas ou lipídios (não têm segunda fonte de energia); 
- As vias que as hemácias realizam são a da glicólise (produz ATP e leva à                             
produção de ácido láctico) e a das pentoses (importante para a produção de                         
NADPH, o qual participa da redução dos radicais livres pela                   
glutationa-redutase); 
- A via glicolítica das hemácias tem uma particularidade: parte do                   
1,3-bifosfoglicerato é desviado para a produção de 2,3-bifosfoglicerato. Este,                 
por sua vez, é um regulador alostérico negativo da hemoglobina, reduzindo a                       
afinidade pelo oxigênio para que o gás seja liberado para as células. 
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Obs.: o lactato é transportado para a corrente sanguínea para que ele não iniba a                             
fosfofrutoquinase-1. 
● Fígado 
- Transportador: GLUT2 (insulino-independente). O fígado não precisa de               
insulina para captar a glicose, mas sim para produzir a glicoquinase                     
(promove a manutenção da glicose na célula quando a fosforila). 
- Vias do tecido hepático: via das pentoses (produção de NADPH e de                       
ribose-5-fosfato: pode ocorrer só a fase oxidativa se for necessária a ribose,                       
mas, se não for, continua a fase não oxidativa), glicogênese e glicogenólise (o                         
fígado é o maior armazém de glicogênio), via do ácido glicurônico                     
(desintoxicação de drogas e de bilirrubina), glicólise aeróbica (realiza                 
somente no período pós-prandial) e a gliconeogênese. 
● Cérebro 
- GLUT3: transportador insulino-independente do cérebro; 
- Vias metabólicas do cérebro: glicólise aeróbica (tecido que mais consome                   
glicose= em torno de 120 g/dia) e via das pentoses (produção de NADPH →                           
proteção contra radicais livres e contra peróxidos). 
● Músculo 
- GLUT4: transportador insulino-dependente → a atividade física é indicada                 
para diabéticos, pois auxilia o transporte de glicose para dentro da célula                       
muscular, já que o músculo a consome em exercício físico; 
- Células musculares esqueléticas e cardíacas; 
- Vias no músculo: glicólise aeróbica, glicogênese e glicogenólise (sintetiza,                 
armazena e degrada glicogênio). 
● Adipócitos 
- GLUT4: transportador insulino-dependente; 
- Vias dos adipócitos: glicólise, via das pentoses (produção do NADPH para a                       
lipogênese), glicogênese e glicogenólise (limitado). 
Obs.: o adipócito dá preferência à frutose quando ela está em alta quantidade, a fim                             
de produzir piruvato, acetil e ácidos graxos. 
 
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6. Glicosaminoglicanos 
● Cadeia heteropolissacarídica longa não ramificada constituída de             
N-acetil-glicosamina ou galactosamina (aminoaçúcar) + ácido urônico             
(exceto queratan-sulfato, que não tem ácido urônico). Ex.: heparina,                 
queratan-sulfato, dermatan-sulfato, as quais se repetem n vezes; 
● A síntese de tal cadeia é feita com UDP-açúcares ácidos (por isso os                         
polissacarídeos são chamados de heteropolissacarídeos ácidos),           
UDP-açúcares aminados e açúcares fosforilados. É sintetizada no retículo                 
endoplasmático e armazenada no complexo de Golgi, sendo degradada nos                   
lisossomos; 
● Quando os glicosaminoglicanos se ligam à proteína, formam as                 
glicoproteínas e os ​proteoglicanos ​. A exceção é o ácido hialurônico, que                     
exerce funções de proteoglicano, mas não apresenta proteína, já que é                     
formado apenas de glicosaminoglicanos; 
Obs.: qual a diferença entre glicoproteína e proteoglicano? As glicoproteínas são                     
formadas por proteínas + heteropolissacarídeos de cadeias curtas, ramificadas e                   
sem unidades dissacarídicas repetidas, já os proteoglicanos têm cadeia linear e                     
apresentam unidades dissacarídicas repetidas. Além disso, a quantidade de                 
carboidrato em um glicosaminoglicano é, geralmente, muito maior do que a                     
encontrada em uma glicoproteína. 
● A proteína passa por uma modificação pós traducional para receber a                     
cadeia de polissacarídeos. Já os açúcares sofrem aminações, adição de UDP                     
pela UDP-transferase, etc; 
● Glicoproteína ​: polissacarídeo ligado à proteína por ligações N-glicosídicas               
(ligação ao nitrogêniodo aminoácido, como a asparagina, que tem esse                     
átomo) ou O-glicosídica (ligação ao oxigênio do aminoácido). 
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- Polissacarídeo formado por monossacarídeos, como glicose, fucose,             
galactose e manose; 
- Síntese: retículo endoplasmático rugoso. Ocorre por meio do dolicol,                 
um álcool derivado de carboidrato, o qual inicia a síntese do                     
polissacarídeo. 
 
7. Alterações no metabolismo de glicosaminoglicanos 
● Mucopolissacaridoses → erros inatos no metabolismo de             
glicosaminoglicanos. Em geral, tais doenças são transmitidas por gene                 
recessivo autossômico. As mais estudadas são as síndromes de Hurler e de                       
Hunter, as quais apresentam, como sinal, o acúmulo de dermatan e de                       
heparan sulfato na urina; 
● Os GAGs são degradados por exoglicosidases, endoglicosidases e sulfatases; 
● Como consequência da mutação de um gene que codifica uma enzima de                       
degradação de um ou mais glicosaminoglicanos, ocorre o acúmulo deles em                     
vários tecidos, incluindo o fígado, o baço, o osso, a pele e o sistema nervoso                             
central. Isso pode gerar hepatomegalia, esplenomegalia, distúrbios do               
crescimento, traços faciais grosseiros e retardo mental, respectivamente aos                 
tecidos mencionados. 
 
8. Doença de armazenamento do glicogênio