HERANÇA MONOGENICA RECESSIVA II

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HERANÇA MONOGÊNICA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
· Dois alelos mutados e nenhum selvagem: homozigose e heterozigose composta;
· Os alelos mutantes responsáveis por um distúrbio recessivo geralmente são raros;
· Mutações com perda de função → Redução ou abolição da função do produto gênico.
· Fenótipo expresso em homozigose ou Heterozigose composta;
· Comum salto de gerações;
· Indivíduos afetados podem ter progenitores normais;
· Aumento de afetados quando existe consanguinidade;
· Ambos os sexos tem mesma probabilidade de serem afetados.
HERANÇA MONOGÊNICA RECESSIVA
Porque a doença não é expressa em Heterozigose?
Mutações recessivas: um alelo é haplosuficiente quando basta estar um presente para produzir um fenótipo selvagem;
Mutações dominantes: um alelo é haploinsuficiente quando são precisas duas cópias para produzir um fenótipo selvagem.
Em heterozigotos, a cópia selvagem remanescente é capaz de compensar o alelo mutado e evitar a doença: HAPLOSUFICIÊNCIA
Como aumentar as chances da manifestação de um caráter recessivo grave?
· Consanguinidade: o alelo mutante é herdado de um ancestral comum. Característica encontrada em caso de indivíduos portadores de doenças raras.
HETEROZIGOSE COMPOSTA
Indivíduo com distúrbio autossômico recessivo que tem mutações diferentes nos dois alelo responsáveis por sua patologia. 
EX: A análise genética materna e paterna, na fibrose cística, mostrou mutação no domínio ΔF508 e Arg117His, respectivamente: 2 mutações no mesmo gene, em alelos distintos.
ERROS INATOS DO METABOLISMO
· Também conhecidos por doenças metabólicas congênitas, os EIM incluem uma grande classe de doenças decorrentes de distúrbios de natureza genética que, em geral, envolvem defeitos em enzimas, acarretando alterações de vias metabólicas;
· São quase sempre autossômicas recessivas ou ligadas ao X;
· Representam juntos 10% de todas as doenças genéticas;
· Podem se manifestar em qualquer faixa etária;
· Acúmulo do substrato ou deficiência do produto;
· Substrato difundível x macromoléculas.
PERDA DE MÚLTIPLAS ATIVIDADES ENZIMÁTICAS
CLASSIFICAÇÃO
Os EIM podem ser classificados de diversos modos; contudo, o mais importante é o proposto por Sinclair, em 1982, que classificou os EIM em quatro grandes grupos:
· Distúrbios envolvendo alterações no transporte de moléculas, como deficiência de dissacaridases na borda em escova do intestino delgado e defeitos no transporte de magnésio nos túbulos renais;
· Distúrbios envolvendo alterações de armazenamento, degradação e secreção de proteínas. Envolve predominantemente proteínas do aparelho de Golgi e dos lisossomos;
· Distúrbios relacionados com a síntese de proteínas, sobretudo de proteínas hormonais, imunoglobulinas e proteínas estruturais, como o colágeno;
· Distúrbios envolvendo o metabolismo intermediário: abrange deficiências em enzimas que atuam no processamento de moléculas como carboidratos e lipídeos
 → Acúmulo de metabólitos tóxicos (Maioria dos EIM)
Diagnóstico laboratorial dos EIM
· O diagnóstico dos EIM inicia-se com a triagem, que compreende a pesquisa de metabólitos plasmáticos e urinários;
· Avaliações sanguíneas de rotina que incluem hemograma completo, lipidograma, gasometria venosa, determinação dos niíveis plasmáticos de eletrólitos (Na+, K+ e Cl-), glicemia de jejum, determinação de aminotransferases, níveis plasmáticos de piruvato, lactato, ácido úrico e amônia;
· O diagnóstico conclusivo para determinação de um EIM ocorre por meio da mensuração da cinética da enzima envolvida ou da identificação do erro molecular.
A falha do diagnóstico decorre, sobretudo, dos seguintes fatores:
· São doenças raras, o que leva os clínicos a não considerarem a hipótese de um EIM, concentrando-se em outras causas mais frequentes;
· A coleta de amostras de sangue ou urina para diagnóstico laboratorial de EIM deve ser realizada em momentos adequados em relação à doença aguda;
· Finalmente, muitas doenças metabólicas causam somente anormalidades intermitentes.
FENILCETONÚRIA
· Mutações no gene PAH ou nos genes que codificam enzimas do metabolismo da BH4, localizada no cromossomo 12;
· Etiologia: É causada pela deficiência ou ausência da atividade de uma enzima sintetizada no fígado, a fenilalanina hidroxilase (PAH).
· Sinais e sintomas: Deficiência intelectual, Problemas comportamentais ou sociais, Convulsões, tremores ou movimentos espasmódicos, Hiperatividade, Alteração no crescimento, Dermatite atópica, Tamanho da cabeça pequena (microcefalia), odor desagradável na respiração da criança, pele ou urina.
· Produtos: Fenilactato e Fenilacetato.
· Acúmulo de fenilanina e fenilpiruvato no sangue e tecidos.
GALACTOSEMIA
· Mutações no gene GALT, localizado no cromossomo 9 (9p13), deficiência na enzima Galactose-1-fosfatouridil transferase.
· Etiologia: Os diferentes tipos de galactosemia são causados por mutações nos genes GALT, GALK1 , e GALE (9p13, 17q24, 1p36) que codificam as três enzimas essenciais no metabolismo da galactose, resultando em compromisso da via metabólica de degradação da galactose de Leloir. Todas as três doenças seguem um padrão de hereditariedade autossómica recessiva.
· Sinais e sintomas: Convulsão, Irritabilidade, Letargia, Ânsia e vômitos, bebê que recusa a mama, peles e olhos amarelados (icterícia), insuficiência no ganho de peso, ascite e aumento no tamanho do fígado.
· Produtos: Galactitol e Galactonato.
· Acúmulo de Galactose-1-fosfato – lesão tecidual, falência de órgãos e retardo mental.
DOENÇAS DO ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO – ESFIGOLIPIDOSES (CEREBROSIDOSES E GANGLIOSIDOSES) E MUCOPOLISSACARIDOSES
· Mutações em hidrolases;
· Acúmulo de quantidades anormais de lipídeos ou de carboidratos devido, principalmente, a redução em suas degradações lisossômicas;
· Mais de 50 doenças, maioria autossômica recessiva;
· Defeitos na degradação sequencial de glicolipídeos – cerebrosidoses e gangliosidoses;
· Acúmulo intralisossômico de glicosaminoglicanos (GAGs), secundário à deficiência na atividade de uma enzima envolvida na degradação dessas moléculas;
· Alterações ósseas, viscerais e no SNC;
· São classificadas de acordo com a enzima que se encontra deficiente, havendo, portanto, 11 tipos diferentes de MPS;
· A MPS são herdadas de modo autossômico recessivo, com a exceção da MPS II, ou Síndrome de Hunter, na qual a herança é ligada ao cromossomo X.
FIBROSE CISTICA
Gene CFTR que codifica a proteína CFTR (grande proteína integral de membrana)
· Mutações no regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) resultam no transporte anormal do sal pelas células epiteliais, resultando em secreções espessas e pegajosas.