Aminoglicosídeos: Antibióticos Inibidores de Síntese Proteica

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

1 
HELOÁ SANTOS – MED99 
FARMACOLOGIA – P1. 
Aminoglicosídeos 
Fazem parte de uma nova classe de antibióticos em relação ao mecanismo de ação que são 
denominados inibidores de síntese proteica. 
São basicamente 4 classes de inibidores de síntese proteica: 
1. Aminoglicosídeos; 
2. Macrolídeos; 
3. Tetraciclinas; 
4. Lincosaminas. 
→ Estreptomicina, primeiro antibiótico dessa classe a ser descoberto, por Sacks e Waksman e 
colaboradores em 1944; 
→ Isolamento a partir de um Actinomiceto, o Streptomyces griseus. 
→ Outros antibióticos naturais com propriedades semelhantes, Neomicina e a Tobramicina, 
também isolados de culturas de bactérias do gênero Streptomyces. 
→ Gentamicina, isolada de culturas de um fungo do gênero Micromonospora, porém muito 
semelhante à Estreptomicina. 
→ Aminoglicosídeos semissintéticos, obtidos a partir ou do Streptomyces ou do Micromonospora, 
representados pela Amicacina – mais potente dos aminoglicosídeos. 
→ Constituição química complexa; 
→ É composto por açúcares e grupamentos amina; 
→ Apresentam em sua estrutura molecular um grupamento químico em comum denominado 
aminociclitol; 
→ Policátions (polaridade) – carga elétrica positiva, a qual gera um problema no mecanismo de 
ação, que é a dificuldade desse aminoglicosídeo entrar dentro da bactéria e realizar seus efeitos 
antibióticos. 
→ Apresenta TOXICIDADE – nefrotoxicidade, ototoxicidade e neurotoxicidade. 
Características Gerais: 
→ Hidrosolúveis; 
→ Estáveis em pH 6 a 8 – não vai existir aminoglicosídeo capaz de ser feito por via oral, pois ele vai 
se tornar instável ao entra em contato com o pH do estômago; 
→ Estrutura polar de cátions; 
→ Não tem absorção por via oral, são parenterais, preferencialmente, por via venosa. Alguns podem 
ser feitos por via IM e muitos são por via tópica – Tobramicina (colírio), Neomicina (pomada), por 
exemplo. 
→ Difícil penetração no espaço intracelular e não atravessa a barreira hematoencefálica. As 
principais dificuldades são: estrutura química muito complexa, molécula muito grande e 
necessita de energia para entrar dentro da célula, pelo fato dele ter uma carga elétrica positiva. 
→ Sua atividade antimicrobiana é influenciada, profundamente, pelas condições de pH e aerobiose 
do meio (precisa de um gasto de O2 para o aminoglicosídeo entrar dentro da célula), exercendo 
sua ação principalmente em meio aeróbio (bactéria precisa estar usando O2) e em pH alcalino, 
ou próximo de um pH neutro. 
 
2 
HELOÁ SANTOS – MED99 
FARMACOLOGIA – P1. 
→ A estreptomicina, por exemplo, é 500 vezes mais ativa em pH 8,5 do que em pH 5,5. Por isso, a 
ação das drogas diminui em presença de pus, que é um meio ácido. Por exemplo, aminoglicosídeo 
é ruim para tratar abscesso, pois há pus no interior. 
→ A presença de oxigênio é fundamental para o transporte ativo dessas drogas nas células 
microbianas, dessa forma, apresenta inatividade contra os anaeróbios ou a redução de sua 
eficácia contra as bactérias aeróbias facultativas quando situadas em condições de anaerobiose, 
tais como as coleções purulentas. 
 
Mecanismo de Ação: 
→ Ele é classificado como inibidor de síntese proteica, só que quando o aminoglicosídeo age, além 
dessa ação, ele faz com que a bactéria passe a produzir proteínas anômalas e, essas proteínas 
promovem a destruição da parede celular da bactéria, incorporando-se a essa parede, matando-
a. Dessa forma, eles possuem efeito BACTERIOSTÁTICO e BACTERICIDA. 
→ A destruição das bactérias depende de altas concentrações e não do tempo de concentração, ou 
seja, o tempo que esse antibiótico está circulando. 
→ Efeito pós-antibiótico – a partir do momento que o antibiótico concentra, se liga ao seu sítio de 
ação e mantém a sua ação mesmo que o nível sérico da droga caia. 
→ Administração em altas doses com longo intervalo – 24h. 
 
A administração de aminoglicosídeo é feito da seguinte forma: alta concentração em um curto 
período de tempo. Faz uma dose única no dia, ou seja, toda dose diária por peso em uma única 
administração. 
Esses aminoglicosídeos são muito 
tóxicos quando feitos de forma 
sistêmica, por isso seu uso fica 
restrito ao uso tópico. 
 
3 
HELOÁ SANTOS – MED99 
FARMACOLOGIA – P1. 
→ Penetra a membrana externa dos Gram – pelos canais de porinas; 
→ Transporte ativo na membrana interna (plasmática)>> depende de carga elétrica, de energia 
(FDE1 – fase dependente de energia 1), e de oxigênio para entrar na bactéria, podendo ser inibida 
por: 
 Hiperosmolaridade (hiperglicemia e desidratação com hipernatremia); 
 Competição de aminogicosídeos e cátios divalentes (Ca e Mg); 
 Redução do pH; 
 Condições anaeróbias; 
→ Administração de aminoglicosídeo >> gasto de energia >> atravessa membrana interna >> chega 
ao citoplasma da bactéria >> dirige-se ao ribossomo 30s e se liga. 
→ Consequências da ligação do aminoglicosídeo ao ribossomo: 
→ Interfere na síntese proteica promovendo erros de leitura, bloqueio da iniciação da síntese 
proteica e terminação precoce da síntese proteica, ou seja, termine precocemente a transcrição 
do RNAm. 
→ Leva a produção de proteínas anormais, que se inserem na membrana da bactéria e aumentam 
a permeabilidade aos aminoglicosídeos, íons e proteínas, que vão levar à morte da bactéria. 
 
→ Gram positivo: grande camada externa de peptídeoglicano + membrana plasmática; 
→ Gram negativo: camada de lipopolissacarídeo externa (para atravessar essa camada, os 
antibióticos precisam passar pelo canais de porina) + camada de peptideoglicano + membrana 
plasmática (interna). 
→ Lembrando que para o aminoglicosídeo entrar na bactéria ele vai depender: energia, gasto de 
O2, pH e competição com outros cátions e com estado de hiperosmolaridade. 
 
 
 
Dentro do citoplasma, aminoglicosídeo vai se 
ligar à subunidade 30s do ribossomo. 
 
4 
HELOÁ SANTOS – MED99 
FARMACOLOGIA – P1. 
 
Resistência aos Aminoglicosídeos: 
→ Resistência crescente nos Enterococcus (gram positivo): utiliza muito associação de vanco + 
aminoglicosídeo (genta, amica); 
→ Sinergismo com beta-lactâmicos: o beta-lactâmico age na destruição, na lise da parede celular da 
bactéria. Já o aminoglicosídeo age inibindo a síntese proteica nos ribossomos. Dessa forma, eles 
agem em sítios bacterianos distintos e isso aumenta a ação dos dois antibióticos. Utiliza-se muito 
a associação de beta-lactâmicos + aminoglicosídeos (ampicilina + amicacina/gentamicina). 
 
Bloqueia o início da 
síntese proteica. 
Terminar a síntese 
proteica precocemente. 
 
 Bloqueia o início da 
síntese proteica Fazer a bactéria produzir proteínas anômalas, que vão ser 
incorporadas à membrana bacteriana, aumentando a 
permeabilidade, levando a morte da bactéria. 
1. Inativação enzimática, mais comum – bactéria produz enzimas que degradam o antibiótico. 
Amicacina é susceptível apenas a algumas destas enzimas; 
2. Modificação do sítio de ação: baixa afinidade pelo sítio de ação, ribossomo (mutações 
ribossômicas, incomum). Pode ocorrer em gram negativos como, E. coli e Pseudomonas; 
3. Incapacidade de penetrar no interior da célula, por não atravessar a membrana externa de 
gram negativos (principalmente na membrana interna) ou por não haver O2 no meio, que 
ocorre naturalmente com os anaeróbios e, com isso, o antibiótico não consegue entrar na 
bactéria; 
Hospitalares 
Não servem para gram – de 
origem hospitalar. 
Não servem para 
Meningococo, pois não 
concentram bem no líquor, 
dificuldade de entrar por 
precisar de O2, carga elétrica 
positiva. 
Dificuldade de entrada para 
dentro dessas bactérias. 
 
5 
HELOÁ SANTOS – MED99 
FARMACOLOGIA – P1. 
 
→ A neomicina, a soframicina e a paromomicina são empregadas somente em uso tópico para 
infecções da pele ou mucosas, ou da luz intestinal. 
→ Há uma situação que se usa neomicina por via oral, esterilização do cólon. Por exemplo, 
encefalopatia hepática. Substâncias metabolizadas pelas bactérias
gastrointestinais passam 
direto pelo fígado, já que está com insuficiência hepática, dando sintomas neurológicos. Uma 
forma de tratar é com neomicina via oral, ela não vai ser absorvida, vai passar direto até o cólon 
e destruir as bactérias colônicas. 
→ Algumas pessoas também usam a neomicina por via oral nas cirurgias que precisam esterilizar o 
cólon (cirurgias de cólon e reto), como pré-operatório. 
Farmacocinética: 
→ Absorção oral é de menos de 1%; 
→ Não são inativados no TGI – passam direto pelo TGI, sendo eliminados nas fezes, por isso, podem 
ser utilizados para esterilizar o cólon; 
→ São eliminados nas fezes sem absorção; 
→ Há absorção tópica em grandes feridas, queimaduras e úlceras, podendo ter efeito sistêmico; 
→ Bem absorvidos por via IM; 
→ Via IV preferencial; 
→ Via inalatória para fibrose cística (nebulização de amicacina) – Pseudomonas; 
→ Não penetram na célula humana, SNC e olho; 
→ Ligam-se pouco a Albumina; 
→ Contraindicados na gestação (atravessam barreira feto-placentária e causam ototoxicidade, 
surdez no feto); 
→ Meia vida de 2-3 horas; 
→ Eliminação 1-2 dias; 
→ Excretados por filtração glomerular. 
Indicações: 
→ Infecções graves por Gram negativos aeróbios; 
→ Muitas infecções podem ser tratadas com aminoglicosídeos; 
→ Devido a toxicidade e o risco maior com o uso prolongado, deve ficar restritivo para as infecções 
potencialmente fatais ou quando um agente menos tóxico está contraindicado; 
P
ara 
gram
 
+, 
são
 
u
tilizad
o
s 
em
 
asso
ciação
 
co
m
 
an
tib
ió
tico
s 
q
u
e
 
atu
em
 n
a p
ared
e ce
lu
lar o
u
 b
eta-lac. 
o
u
 glico
p
ep
tíd
eo
s. 
Aminoglicosídeo + glicopeptídeo ou beta-lact. (ampicilina ou oxa) 
Vanco + genta/amicacina 
Esquema alternativo para 
tuberculose: estreptomicina 
 
6 
HELOÁ SANTOS – MED99 
FARMACOLOGIA – P1. 
→ Uso em combinação com um agente ativo na parede celular (Beta-lactâmico ou glicopeptídeo – 
ampicilina, penicilina ou vancomicina) a fim de: 
 Expandir o espectro empírico; 
 Efeito sinérgico – agir em 2 lugares diferentes. Um na parede e outro na síntese proteica – 
potencializa a ação. 
 Impedir resistência; 
→ Essa combinação, pode ser utilizado para: 
 Pneumonia e sepse em serviços de saúde (Gram – multirresistentes); 
 Endocardite (Enterococcus): aguda – vanco + genta; subaguda – ampicilina + gentamicina; 
 ITU: infecções complicadas, bactérias resistentes; 
 Meningite por uma bactéria que só é sensível ao aminoglicosídeo, ele deve ser feito 
diretamente no espaço intratecal, pois o aminoglicosídeo não tem concentração no líquor 
feito por via sistêmica; 
 Peritonite associada à diálise peritoneal: colocar o aminoglicosídeo no líquido da diálise, a fim 
de que ele passe pelo peritônio infectado e tratar a peritonite; 
 Uso tópico: creme e pomada para lesões de pele e colírio para conjuntivite bacteriana 
(Tobramicina); 
 Tuberculose: Estreptomicina, usada em paciente reistente ou que teve intolerância ao 
esquema 1 da tuberculose; usa associado uma quinolona – moxifloxacino e atambutol; 
Ototoxicidade: 
→ Disfunção vestibular e auditiva; 
→ Perda bilateral e irreversível da audição; 
→ Hipofunção vestibular temporária – porque quando eu retiro o aminoglicosídeo, eu reduzo a 
interferência no equilíbrio iônico da endolinfa restaurando o equilíbrio, ou seja, a função 
vestibular. 
→ O aminoglicosídeo tem carga elétrica, ele interfere no equilíbrio iônico da endolinfa, isso gera: 
degeneração das células pilosas e dos neurônios da cóclea. Por isso, a surdez é irreversível. 
→ Relação com tempo de exposição, quanto maior o tempo de uso do aminoglicosídeo, maior o 
risco de ototoxicidade; 
Nefrotoxicidade: 
→ Mais comum; 
→ 8-26% desenvolvem comprometimento renal; 
→ Reversível; 
→ Ocorre por acúmulo do aminoglicosídeo nas células tubulares proximais, levando a uma redução 
da capacidade de concentração da urina, proteinúria, formação de cilindros hialinos e granulosos 
e queda da taxa de filtração glomerular. Além disso, reduz a sensibilidade ao ADH – a insuficiência 
renal por aminoglicosídeo é chamada de IR aguda não oligúrica, porque a redução da 
sensibilidade ao ADH, elimina-se mais água, mantendo ou diminuindo pouco o volume urinário. 
→ Também aumenta com o tempo de uso a nefrotoxicidade. 
Paralisia muscular: 
 
7 
HELOÁ SANTOS – MED99 
FARMACOLOGIA – P1. 
→ Mais rara, porém mais grave; 
→ Aminoglicosídeo pode levar a um bloqueio neuromuscular agudo e apneia; 
→ Os mais susceptíveis a isso são pacientes que possuem doença da placa motora, Miastenia gravis, 
ou seja, são os mais sensíveis; 
→ O uso de aminoglicosídeos inibe a liberação pré-juncional da acetilcolina, ela não sendo liberada, 
causa uma paralisia muscular aguda. 
Efeitos Adversos: 
→ Pouco alergênicos; 
→ Anafilaxia e exantema incomuns; 
→ Eosinofilia, febre, discrasias, estomatite – raro; 
→ Sensibilidade cruzada – uso de um aminoglicosídeo e tem alergia, desconsidera o uso dos outros; 
→ Colite pseudomembranosa (aminoglicosídeo administrado via oral – quando ocorre a 
esterilização do cólon, pode haver a proliferação de um Clostriduim que tem no cólon, o 
Clostriduim difficile (anaeróbio gram positivo), o qual é causador de colite pseudomembranosa, 
levando a uma diarreia disabsortiva. Tratamento é com 2 antibióticos: netronidazol (IV) + 
vancomicina (vio oral).