Bloqueadores de canais de Cálcio e digitálicos

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HELOÁ SANTOS – MED99 
FARMACOLOGIA – P2. 
Bloqueadores de canais de Cálcio 
→ Droga age bloqueando a entrada de Cálcio seja no cardiomiócito seja na célula muscular lisa de vasos 
periféricos; 
→ Década de 1960 –alguns fármacos com capacidade de alterar a contração do músculo cardíaco e músculo 
liso vascular bloqueando a entrada do cálcio nos miócitos; 
→ Difenilpiperazina – não se usa mais. 
→ Verapamil (1962) – vasodilatador coronariano: Inotrópico e cronotrópico negativo (capacidade de reduzir 
o inotropismo e cronotropismo cardíaco). Ainda é utilizado até hoje; 
 Inotropismo negativo: diminuição da força de contração do cardiomiócito; 
 Cronotropismo negativo: diminuição da FC. 
→ 1967 – sugestão de que o mecanismo envolvia a redução do movimento intracelular do Ca no miócito 
(diminuição da entrada do cálcio). 
→ Nifedipina e Diltiazem 
→ Antagonizam os canais de cálcio sensíveis à voltagem ou do tipo lento ou L. 
DIIDROPIRIDINAS 
São BCCa sem efeito direto no músculo cardíaco, 
mas com bastante efeito no músculo liso vascular. 
NÃO DIIDROPIRIDINAS 
 
1. Nifedipina 
2. Anlodipina 
3. Felodipina 
4. Isradipino 
5. Nicardipino 
6. Nisoldipino 
7. Nimodipina 
 
 
1. Fenilalquilamina: Verapamil. Também possui 
efeito periférico, mas é o que mais tem efeito no 
coração. 
2. Benzotiazepina: Diltiazem. Tem tanto efeito 
vasodilatador periférico quanto efeito 
cardiovascular. 
 
 
 
VERAPAMIL DILTIAZEM DIIDROPIRIDÍNICOS 
Tipos de canais de Cálcio: 
 
Os BCCa agem sobre canais de cálcio do tipo lento, L ou sensíveis à voltagem que estão presentes no coração 
e nas células musculares lisas. 
 
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Mecanismo de ação: 
→ O aumento do cálcio citosólico provoca aumento da 
concentração das células musculares lisas vasculares 
e cardíacas; 
→ O cálcio vem do extracelular e de reservas 
intracelulares (retículo sarcoplasmático); 
→ Os BBCa reduzem o aporte do cálcio intracelular 
proveniente do extrecelular; 
→ Reduzem o influxo de cálcio através do canal. 
→ Os BCCa ligam-se a unidade α1 dos canais de Ca2+ do 
tipo L, fecham-no impedindo que o cálcio extracelular 
adentre o citosol, diminuindo a disponibilidade 
celular para gerar a contração muscular. 
→ Diminuição da contração muscular da célula muscular lisa e da célula cardíaca. O efeito, portanto, vai ser 
o relaxamento muscular, levando a vasodilatação periférica (vasodilatação da musculatura lisa do vaso) e 
ao cronotropismo e inotropismo negativos no coração, ou seja, coração vai bater mais devagar e com 
menos força. 
Fisiologicamente: o aumento do cálcio no citosol provoca um aumento da concentração da célula muscular 
lisa e aumento da contração da célula cardíaca. 
 
Efeitos cardiovasculares: 
→ Todos os BCCa relaxam o músculo liso arterial; 
→ Efeito pouco evidente sobre os leitos venosos: não afetam de forma significativa a pré-carga cardíaca, 
ou seja, não afetam o retorno venoso; 
→ Inotropismo negativo; 
→ Taquicardia reflexa: as diidropiridinas de liberação rápida podem causar taquicardia reflexa porque 
quando ocorre a vasodilatação periférica de forma brusca, o coração entende que para manter o DC 
ele precisa aumentar FC. 
 Resumindo: diidropirididas de liberação rápida >> vasodilatação periférica súbita >> ativação de 
barorreceptores carotídeos >> aumento da atividade simpática >> taquicardia. 
 
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 Hoje em dia, não se usa mais diidropiridinas de liberação rápida, mas sim de liberação lenta, pois 
quando elas são liberadas aos poucos não ocorre a taquicardia reflexa. 
 A única indicação atualmente de Nifedipina de ação rápida é para atuar sobre o músculo liso 
uterino para fazer tocólise, ou seja, inibir contrações uterinas imaturas para inibir ameaça de 
abortamento e parto prematuro. Lembrando que pode ocorrer a taquicardia reflexa. 
→ Depressão da Taxa de marca-passo do nó sinusal (coração bate mais devagar) e redução da velocidade 
de condução AV – Verapamil e Diltiazem. 
 Eles fazem com que o nó sinusal dispare menos estímulos e, além disso, faz com que o 
estímulo passe pelo nó AV de forma mais lenta. 
 Efeito cronotrópico negativo. 
→ Redução da FC e prolongamento do período refratário do NAV (aumenta a refratariedade); 
 
Período refratário está no final da fase 2 e fase 3 do potencial de ação. Quando o estímulo elétrico chega nessa fase, ele não 
consegue despolarizar a célula, portanto, ele não vai conseguir passar pelo nó AV. 
Exemplo: tem-se um átrio batendo à 300 bpm onde, normalmente, passavam 100 pbm para o ventrículo. Administrou-se 
Verapamil e agora passa 80-60 bpm, pois esse fármaco aumentou a refratariedade do nó AV. 
 É importante pois os BCCa vão conseguir tratar arritmias em que o disparo atrial é muito 
alto, como a fibrilação atrial. 
 O estímulo elétrico que tenta passar pelo nó AV durante o período refratário acaba sendo 
interrompido. 
OBS: os beta-bloqueadores também possuem essa capacidade de aumentar a refratariedade do nó AV, 
diminuindo a quantidade de estímulos elétricos que passam do átrio para o ventrículo. 
→ O verapamil tem a maior capacidade de diminuir a resistência coronariana e aumentar o fluxo 
sanguíneo coronário. Este, ainda, é o mais potente vasodilatador coronariano e o menos potente 
vasodilatador periférico. 
 
 
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As diidropiridinas tem atuação na vasodilatação periférica. Além disso, as diidropiridinas de ação rápida 
podem gerar taquicardia reflexa e, com isso, aumentar a demanda miocárdica de O2, por exemplo, 
precipitando um quadro de angina. Já os não-diidropiridínicos tem muito efeito cardíaco. Além deles causarem 
vasodilatação, diminuem o automatismo do nó sinusal, aumentam a refratariedade do nó AV, aumentam o 
tempo de condução AV (reduzem a velocidade de condução AV), o verapamil tem grande capacidade de gerar 
vasodilatação coronariana e eles são drogas inotrópicas negativas. 
OBS: como já dito, os BCCa não-diidropiridínicos são muito semelhantes aos beta-bloqueadores, uma vez que 
esses também são cronotrópico negativo, aumentam a refratariedade do NAV e reduz o inotropismo. 
 
Farmacocinética: 
→ Absorção quase completa por via oral – todos podem ser feitos pela via oral; 
→ Biodisponibilidade reduzida por metabolismo de 1ª passagem; 
→ Efeitos 30 a 60 min após administração; 
→ Nifedipina cápsula – absorção e liberação rápida. Pode causar taquicardia reflexa; 
OBS: antigamente era utilizada nas emergências hipertensivas. Furava a cápsula de nifedipina e fazia a 
administração do conteúdo por via sublingual. 
→ Agentes de absorção mais lenta (anlodpina, felodipina), formas de liberação prolongada da nifedipina 
(Adalat Retard e Oros, Rebaten LA, Cardizem SR); 
→ Verapamil e Diltiazem: IV; 
→ Ligam-se a ptn 70 a 98%; 
→ Metabolização hepática. 
Indicações: 
→ HAS – grande indicação!!! 
Tríade de tto da HAS: BRA ou IECA (bloquear o sistema renina-angiotensina) + diuréticos tiazídicos 
(aumentar a eliminação de Na) + BCCa (diminuição da entrada intracelular de Ca). 
→ Doença arterial coronariana estável – Não-diidropiridínicos; 
→ Doença coronariana aguda (alternativa aos pacientes que tem contraindicação a beta-bloq) – não-
diidropiridínicos: 
 IAM 
 Angina instável – vasoespasmo 
OBS: paciente que tem asma e não pode usar beta-bloqueador, faz-se BCCa não-diidropiridínico. 
Ação dos BBCa não-diidropiridínicos. 
 
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→ Angina variante – angina que não tem relação com trombo sobre placa aterosclerótica. É uma angina 
vasoespástica, ou seja, por contração da musculatura lisa vascular coronariana. A maneira de tratar 
cronicamente é com BCCa não-diidropiridínico; 
 Contraindica o beta-bloqueador poisele bloqueia o receptor beta e, com isso, toda a 
noradrenalina circulante vai caminhar para o receptor alfa, que é o receptor que faz a 
vasoconstrição responsável pela fisiopatogênese da doença. 
→ Cardiomiopatia Hipertrófica – doença genética que leva ao aumento da espessura do musculo cardíaco, 
tendo muita dificuldade em relaxar essa musculatura, tendo muito consumo miocárdico de O2. Uma 
maneira de tratar é aumentar o tempo de diástole e diminuir o inotropismo, usa-se então BCCa não-
diidropiridínico. A primeira opção é beta-bloqueador; 
→ Profilaxia da enxaqueca – usado para prevenir o vasoespasmo cerebral meníngeo responsável pelo 
mecanismo da enxaqueca. USO PROFILÁTICO!! 
→ Vasoespasmo cerebral – AVE hemorrágico. Quando há sangue no espaço subaracnoide, na circulação 
cerebral, há tendência de fazer vasoespasmo. O BCCa de escolha é um diidropiridínico, a nimodipina a fim 
de prevenir o vasoespasmo. 
→ Interromper o trabalho de parto prematuro – tocólise. Bloquear o canal de cálcio no útero, interrompendo 
a contração uterina prematura. Usa-se a nifedipina de ação rápida. 
Efeitos adversos: 
→ Cefaleia, rubor, tonteira – por ser um vasodilatador arterial; 
→ Edema periférico – aumento da pressão hidrostática nas extremidades causada pela dilatação pré-capilar. 
(Mais comum) 
→ Ações no músculo liso não vascular, como no músculo liso do TGI e do TU, podendo causar: 
 Refluxo gastroesofágico – perda do tônus do EEI; 
 Constipação – perda do tônus na musculatura lisa do cólon; 
 Retenção urinária – bloqueio do canal de cálcio do músculo liso da bexiga. 
→ Taquicardia reflexa com diidropiridínicos de ação rápida – agravamento da isquemia miocárdica com 
nifedipina; 
→ Bradicardia, assistolia transitória, distúrbios de condução no nodo AV (aumentar o tempo de condução 
elétrico do átrio para o ventrículo; 
→ Exacerbação da insuficiência cardíaca – numa IC com disfunção contrátil, os não-diidropiridínicos podem 
piorar a doença por serem inotrópicos e cronotrópicos negativos; 
→ Hipotensão; 
→ Interação – Digoxina (digitálico). 
 
O BCCa causa muito mais vasodilatação arterial que venosa. Essa vasodilatação arterial pré-capilar faz com que na junção 
capilar-venular o sistema arterial esteja muito mais dilatado que o sistema venoso, ocorrendo extravasamento de líquido 
 
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para o espaço intersticial. Aumenta o sangue que vai, mas não o que volta, com isso, causa edema onde há maior pressão 
hidrostática, sendo na maioria das pessoas na região perimaleolar, sendo um edema que se inicia, normalmente, no 
tornozelo. 
 
Somente os não-diidropiridínicos tem esse efeito: diminui o automatismo do nó sinusal e aumenta o tempo 
de condução pelo nó AV, pois reduziu a velocidade com que o estímulo passa pelo nó AV. Eles vão causar 
bradicardia e, além disso, o tempo do estímulo elétrico ficou muito maior para passar do átrio para o 
ventrículo. 
Digitálicos 
 Uso restrito devido à toxicidade; 
 1ª publicação em 1785; 
 Digitalis purpúrea; 
 Tratamento da Hidropsia cardíaca - IC; 
 Fármacos: 
→ Digoxina - oral 
→ Digitoxina 
→ Lanatosídeo C 
→ Deslanosídeo – IV 
Mecanismo de ação: 
 Ligam-se e inibem a subunidade alfa da Na+-K+-ATPase (inibição dessa bomba), reduzindo a saída celular 
de Na, culminando com aumento de Na citosólico (dentro da célula); 
 Redução do gradiente transmembrana de Na; 
 Impedem a troca de Na-Ca durante a repolarização do miócito, ou seja, impede que o Na entre e Ca saia 
da célula), já que o gradiente de concentração de Na dentro da célula está aumentado; 
 Menos cálcio é removido da célula e mais cálcio é acumulado no retículo sarcoplasmático; 
 Aumento do cálcio liberável do retículo sarcoplasmático; 
 O aumento do K causa desforilação da subunidade alfa da ATPase, reduzindo a ação e efeito do fármaco. 
Portanto, indivíduos que possuem K baixo, intoxicam-se com mais facilidade com o digital. O oposto 
também é verdadeiro, ou seja, em uma intoxicação digitálica pode-se repor K para evitar a ligação do 
digital na bomba Na-K-ATPase. 
 
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Digitálico atua bloqueando a bomba de Na-K-ATPase, com isso, não há saída de Na. A partir disso, o trocador 
Na-Ca não precisa mais funcionar, já que o Na citosólico está alto, então não tem necessidade de entrar mais 
e o Ca não precisa mais sair. O objetivo do digital é aumentar o Ca, já que maior quantidade dele no 
intracelular, há maior ligação à troponina C, aumenta a força de contração cardíaca. Resumindo: o objetivo do 
digital é aumentar a força de contração cardíaca. 
Efeitos cardiovasculares: 
 Inibição da bomba Na-K-ATPase a fim de aumentar o Na intracelular e, consequentemente, o Ca também; 
 Inotrópico positivo pois aumenta a força de contração muscular, entretanto é cronotrópica negativa, uma 
vez que ele aumenta o tônus parassimpático, ou seja, aumenta o tônus do nervo vago. Isso faz com que 
ele regule efeitos deletérios da superativação simpática, culminando com diminuição da FC por aumento 
do tônus vagal; 
 O digital aumenta muito a refratariedade do nó AV devido ao aumento do tônus parassimpático. O digital 
é capaz em uma fibrilação atrial controlar a descida desses batimentos para o ventrículo, diminuindo a 
resposta ventricular de forma a controlar a FC ventricular. Resumindo, supressão da resposta ventricular 
rápida na Fibrilação atrial; 
 
Ações eletrofisiológicas: 
 Reduz a automaticidade (reduz o disparo automático do nó AV) e aumenta os potenciais de membrana no 
nodo AV e no tecido atrial; 
 Aumento o período refratário e aumenta o tempo de condução AV; 
 Em concentrações mais altas, o digitálico aumenta a automaticidade do tecido cardíaco. 
 
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 Fase 0: despolarização – entrada de Na; 
 Fase 1: entrada K; 
 Fase 2: célula se mantém despolarizada – entrada do Na e Ca; 
 Fase 3: repolarização, fase refratária – saída de K. 
 Fase 4. 
 
O digital, em doses elevadas, aumenta a automaticidade, 
ou seja, ele aumenta a voltagem da célula. 
Uma despolarização se inicia, normalmente, em -100 mV. 
Quando eu uso o digital em doses elevadas, essa carga vai 
ser de -80 mV. 
 
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ECG de fibrilação atrial: o ritmo é completamente irregular sendo característico o tremulado da linha de base 
e ausência de linha P, mostrando uma atividade elétrica atrial muito rápida, sendo repetida antes do 
intervalo QRS. Além disso, há um intervalo QRS muito estreito, demonstrando que o estímulo está passando 
pelo feixe de Hiss, portanto, está vindo supraventricular, ou seja, do átrio. 
O digital aumenta a refratariedade e, com isso, aumenta o 
intervalo P-R, pois o estímulo elétrico para passar do átrio 
para o ventrículo vai levar mais tempo. Ou seja, o início da 
despolarização atrial e o início da despolarização ventricular 
é aumentado. 
Além disso, eles também aumentam o automatismo das 
células cardíacas, sejam elas atriais, ventriculares ou 
próximo da junção. Isso faz com que o digitálico aumente a 
chance de arritimias atriais, ventriculares e, principalmente, 
batimentos ectópicos (extrassístoles). 
 
 O digital age sobre o nó AV, aumentando a 
refratariedade e, com isso, consegue 
controlar a FC ventricular. Ele não age sobre 
a fibrilação atrial, mas sim na frequência 
ventricular. 
Ondas f (FA) 
 
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ECG normal: ritmo regular e presença de onda P precedida de todo intervalo QRS. 
Farmacocinética: 
 Oral e IV; 
 Biodisponibilidade 70-80%; 
 Meia vida de 36-48 horas, podendo durar semanas devido ao reservatório muscular; 
 Reservatório no tecido muscular (basear a dose na massa magra); 
 Excreção renal; 
 Monitorar nível sérico –0,5-1 ng/mL. Seu nível tóxico é muito próximo da dose terapêutica, por isso deve 
fazer a monitorização.Indicações: 
 ICC com ritmo sinusal: Disfunção sistólica (fração de ejeção reduzida) >> Não altera a mortalidade na ICC, 
reduz sintomas e hospitalização; 
 Fibrilação atrial – controlar a resposta ventricular; 
 Uso clínico vem diminuindo nos últimos anos. 
Efeitos adversos: 
 Batimentos ectópico (extrassístoles); 
 Bloqueio AV – aumento exagerado da refratariedade e da condução pelo NAV; 
 Bradicardia; 
 Arritmias automáticas, como taquicardia ventricular, atrial e atrial multifocal; 
 Sintomas gastrointestinais – precedem os sintomas cardíacos (diarreia e vômito); 
 Sintomas neurológicos – confusão mental, sonolência. 
Antídoto: 
 Fragmentos Fab (pontinha da imunoglobulina) purificados de 
antissoro anti-digoxina ovino – liga-se à molécula de digital 
inativando e desligando-o da bomba de Na-K-ATPase; 
 Pouco usados pois são muito caros; 
 Quando há intoxicação, o comum é colocar marca-passo e dar K 
(desfosforila a subunidade alfa da bomba de Na-K-ATPase), além 
disso faz a suspenção da droga. 
 
 
 
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1. Seguem abaixo dados de exames complementares de paciente com quadro de IC, qual dos 
dados abaixo justifica a prescrição de digital em seu esquema terapêutico? 
a) ECG com taquicardia sinusal com FC de 115. 
b) ECG com extrassístoles ventriculares frequentes. 
c) ECG com diâmetro diastólico de VE de 62 mm (normal < 50%). 
d) ECG com fração de ejeção de VE de 38% (normal > 50%). 
2. A digoxina apresenta baixo índice terapêutico, portanto a intoxicação digitálica é bastante 
comum. Qual distúrbio hidroeletrolítico favorece o surgimento de intoxicação digitálica? 
a) Hiponatremia 
b) Hipocalemia 
c) Hipocalcemia 
d) Hipercalcemia 
3. Quando se associa antiarrítmicos da Classe II como propranolol com antiarrítmicos da Classe 
IV como Verapamil, qual efeito adverso do propranolol é exarcebado? 
a) Broncoespasmo 
b) Prolongamento do intervalo PR 
c) Resistência insulínica 
d) Vasoconstrição periférica 
4. O uso de digitálicos em pacientes com IC com fração de ejeção preservada só se justifica na 
associação com qual condição clínica? 
a) Aumento atrial esquerdo 
b) Disfunção ventricular direita 
c) Extrassístoles ventriculares 
d) Fibrilação atrial 
5. Os efeitos do diltiazem, respectivamente, sobre o inotropismo e cronotropismo cardíaco são: 
a) Negativo e negativo 
b) Negativo e neutro 
c) Neutro e negativo 
d) Neutro e neutro 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Respostas: 1D, 2B, 3B, 4D, 5A.