Benzodiazepínicos: Síntese, Mecanismo de Ação e Antagonismo

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❖ Síntese de benzodiazepínico 
O primeiro benzodiazepínico, o clordiazepóxido, foi sintetizado 
acidentalmente em 1961, o sétimo membro do anel não usual foi produzido 
como resultado de uma reação malsucedida nos laboratórios Hoffman-La 
Roche. A sua atividade farmacológica inesperada foi reconhecida em um 
procedimento de triagem de rotina e os benzodiazepínicos rapidamente se 
tornaram os fármacos mais prescritos na farmacopeia.A estrutura química 
básica dos benzodiazepínicos consiste em um anel de sete membros 
fundido com um anel aromático, com quatro principais grupos de 
substituição que podem ser modificados sem perda de atividade. 
Centenas de componentes foram feitos e testados, e cerca de 20 estão 
disponíveis para uso clínico. Eles são basicamente similares nas suas ações 
farmacológicas, apesar de algum grau de seletividade ter sido relatado. Por 
exemplo, o clonazepam mostrou atividade anticonvulsivante com efeitos 
sedativos menos acentuados. Do ponto de vista clínico, as diferenças no 
comportamento farmacocinético entre os diferentes benzodiazepínicos são 
mais importantes que as diferenças no perfil de atividade. Foram 
descobertos fármacos com uma estrutura similar, que revertem os efeitos 
dos benzodiazepínicos, por exemplo o flumazenil. 
❖ Mecanismo de ação 
Os benzodiazepínicos atuam seletivamente nos receptores GABAA, que 
medeiam a transmissão sináptica inibitória através do SNC. Eles atuam 
como moduladores alostéricos para facilitar a abertura dos canais de 
cloreto GABA-ativados, aumentando, assim, a resposta ao GABA. Eles se 
ligam especificamente a um ponto modulador do receptor, distinto dos 
pontos do GABA e atuam alostericamente para aumentar a afinidade do 
GABA pelo receptor. Registros de canais únicos mostram um aumento da 
frequência de abertura dos canais por uma determinada concentração de 
GABA, mas não mostram qualquer alteração na condutância ou no tempo 
médio de abertura, consistente com o efeito da ligação do GABA e não com 
o mecanismo de abertura do canal. Os benzodiazepínicos não afetam os 
receptores para outros aminoácidos, tais como a glicina ou o glutamato. 
O receptor GABAA é um canal iônico dependente da voltagem que depende 
de um conjunto pentamérico de diferentes subunidades, as principais 
sendo α, βe.O receptor GABAA deve ser visualizado como uma família de 
receptores, uma vez que existem seis subtipos diferentes da subunidade α, 
três subtipos da β e três subtipos da . Apesar de o potencial número de 
combinações ser grande, certas combinações predominam no cérebro 
adulto. 
As diversas combinações ocorrem em diferentes partes do cérebro, têm 
funções fisiológicas distintas e diferenças sutis nas suas propriedades 
farmacológicas. Os benzodiazepínicos ligam-se por meio da interface entre 
as subunidades α e β, mas apenas aos receptores que contêm as 
subunidades 2 e α1, α2, α3 ou α5. Abordagens genéticas têm sido utilizadas 
para estudar as funções das diferentes subunidades nos efeitos distintos 
comportamentais dos benzodiazepínicos. As análises comportamentais dos 
ratos com várias mutações das subunidades do receptor GABAA indicam 
que os receptores contendo a subunidade α1 medeiam os efeitos 
anticonvulsivantes, sedativos/hipnóticos e aditivos, mas não o efeito 
ansiolítico dos benzodiazepínicos; enquanto os receptores que contêm a 
subunidade α2 medeiam o efeito ansiolítico, os receptores contendo as 
subunidades α2, α3 e α5 medeiam o relaxamento muscular e os receptores 
contendo as subunidades α1 e α5 medeiam os efeitos amnésicos . 
O próximo passo óbvio foi tentar o desenvolvimento de fármacos seletivos 
para cada subunidade. Infelizmente, isso foi difícil, devido às semelhanças 
estruturais entre o ponto a que se ligam os benzodiazepínicos nas 
diferentes subunidades α. 
Era esperado que a eficácia seletiva para os receptores que contêm a 
subunidade α2 fosse produzir fármacos ansiolíticos sem os feitos 
indesejados da sedação e da amnésia. No entanto, esses compostos ainda 
não transformados em agentes terapêuticos para seres humanos. 
Pagoclona, conhecido por ser agonista puro da subunidade α3 com menor 
eficácia nas subunidades α1, α2 e α5, tem pouca ou nenhuma ação 
sedativa/hipnótica ou amnésica. Ensaios clínicos desse fármaco como um 
tratamento para a gagueira provaram ser ineficazes. Os pontos periféricos 
de ligação dos benzodiazepínicos não associados aos receptores GABA 
estão presentes em muitos tecidos. O alvo é uma proteína conhecida como 
proteína translocadora localizada primariamente nas membranas 
mitocondriais. 
❖ Antagonismo e ação alostérica negativa 
O flumazenil é um composto tipo benzodiazepínico que compete com os 
benzodiazepínicos no seu local de ligação aos receptores GABAA, 
antagonizando, assim, os seus efeitos. Esse composto foi originalmente 
relatado como tendo ausência de efeitos no comportamento ou nas 
convulsões induzidas por fármacos quando administrado isoladamente, 
embora mais tarde tenha sido descoberto que ele tem alguma atividade 
“ansiogênica” e pró-convulsivante que pode indicar que tenha uma 
atividade moduladora alostérica negativa fraca. O flumazenil pode ser 
usado para reverter o efeito da intoxicação por benzodiazepínicos 
(normalmente usado apenas se a respiração estiver gravemente deprimida) 
ou para reverter o efeito dos benzodiazepínicos, como o midazolam 
utilizado para pequenos procedimentos cirúrgicos. O flumazenil age rápida 
e eficazmente quando injetado, mas o seu efeito dura apenas 2 horas, por 
isso a sonolência tende a desaparecer. 
 As convulsões podem ocorrer nos pacientes tratados com flumazenil e isso 
é mais frequente nos pacientes que fazem uso de antidepressivos 
tricíclicos. Os achados de que o flumazenil melhora o estado mental de 
pacientes com doença hepática grave (encefalopatia hepática) e na 
intoxicação alcoólica não foram confirmados em ensaios clínicos.