Mecanismo Gerais da Lesão Celular

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Leticia Lourenço
➵ Lesão celular é o conjunto de alterações
bioquímicas e morfológicas que podem ocorre
quando o estado de homeostase é perdido devido
ao efeito de uma agressão;
Se os limites das respostas adaptativas forem
excedidos ou se as células forem expostas a agentes
ou estímulos nocivos, privadas de nutrientes
essenciais ou ficarem comprometidas por mutações
que afetem constituinte celulares essenciai , ocorre
uma sequência de eventos denominados lesão
celular.
↳ Fatores que determinam: características das
células; tipo de agente agressor; tempo e
intensidade da exposição.
Etiologia da lesão celular (causas da lesão )
- Privação de oxigênio (hipóxia), a
deficiência de oxigênio causa lesão por
reduzir a respiração oxidativa aeróbica.
As causas são: redução do fluxo
sanguíneo (isquemia), oxigenação
inadequada do sangue devido a
insuficiência cardiorespiratória, e a
redução de transporte de oxigênio pelo
sangue (anemia ou envenenamento por
monóxido de carbono) ou após grave
perda de sangue;
- Agentes físicos , trauma mecânico,
extremos de temperatura (queimaduras e
frio intenso), alterações bruscas na
pressão atmosférica, radiação e choque
elétrico causam lesões;
- agentes químicos drogas, substâncias
simples como glicose ou sal em altas
concentrações/hipertônica, lesando a célula
diretamente pela perturbação do equilíbrio
eletrolítico. O oxigênio em altas
concentrações é tóxico, quantidades
ínfimas de venenos, como arsênio, cianeto
e sais mecrucios destroem as células em
minutos. Os poluentes do ar e ambiente,
inseticidas e herbicidas, monóxido de
carbono e o asbestos, drogas sociais como
o álcool e etc.
- agentes biológicos infecciosos , os vírus ,
tênias, bactérias , fungos e riquétsias, etc.
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- reação imunológica, doenças autoimunes ,
e reações imunes a muitos a gente como
vírus e substâncias ambientais também
causam lesão celular e tecidual
- alterações genéticas, anomalias genéticas
em cromossomos extras ex síndrome de
down, ou sutis como a substituição de um
par de bases levando a substituição de
um aminoácido como a anemia
falciforme, causam lesão devido a
deficiência de proteínas funcionais, defeitos
enzimáticos ou acúmulo de DNA
danificado.
- desequilíbrio nutricional, deficiência
protéico-calórica, de vitaminas , como
também auto infligidos (anorexia-inanição
auto induzida) , e também os excessos
nutricionais, como o excesso de colesterol
predispõe aterosclerose, obesidade com
diabetes e câncer...
➵ Mecanismo de Lesão celular
Alguns princípios que são pertinentes a maioria
das formas de lesão celular:
- Resposta celular ao estímulo nocivo
depende do tipo de agressão, sua duração
e sua intensidade.
- A consequência da lesão depende do tipo,
estado e adaptabilidade da célula
agredida ( o estado nutricional e
hormonal celular e suas necessidades
metabólicas são importantes na resposta
à agressão);
- a lesão celular é resultante de diferentes
mecanismos bioquímicos que agem em
vários componentes celulares essenciais.
Os componentes mais frequentemente
utilizados incluem mitocôndria, as
membranas celulares, maquinaria de
síntese, empacotamento de proteínas e o
DNA.
1. Depleção de ATP
A redução dos níveis de ATP é a causa
fundamental da morte celular por necrose.
A depleção de ATP e a redução da síntese de
ATP frequentemente são associadas a lesões
isquêmicas e química (tóxica).
- O ATP pode ser produzidos de duas
maneiras: fosforilação oxidativa do
difosfato de adenosina, que reduz o
oxigênio pela cadeia transportadora de
elétrons nas mitocôndrias e também pela
via glicolítica na ausência de oxigênio
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usando glicose derivada dos líquidos
corporais ou hidrólise do glicogênio.
A depleção de 5-10% do níveis normais de atp
produz extensos efeitos:
a. A atividade da bomba de sódio e potássio
dependente de atp na membrana
plasmática é reduzida, essa falha leva
transporte de sódio e acumulação dentro
das células e a difusão do potássio para
fora. Isso gera um ganho isosmótico da
água, causando a tumefação celular e
dilatação do RE;
b. O metabolismo energético é alterado ,
pela falta de oxigênio a fosforilação
oxidativa cessa, resultando em decréscimo
de atp, isso resulta na estimulação das
fosfofrutocinases e da fosforilase,
aumentado a glicólise anaeróbica com o
propósito de manter as concentrações de
atp através do metabolismo do glicogênio,
mas essa reserva de glicogênio logo é
exaurida. A glicólise anaeróbica resulta
em acúmulo de ácido láctico o que
diminui o pH intracelular, resultando na
atividade de enzimas celulares;
c. Falência da bomba de cálcio leva ao
influxo de Ca+ com efeitos danosos;
d. Rompimento estrutural do aparelho de
síntese proteica, manifestado com
desprendimento dos ribossomos do RER e
dissociação dos polissomos, com
consequência da redução da síntese
proteica;
e. As proteínas se tornam anormalmente
dobrada e assim acumula no RE que
desencadeia uma reação de resposta de
proteínas não dobrada e que pode causar
lesão e morte celular;
f. Há dano irreversível na mitocôndrias e
membranas lisossômicas, a célula sofre
necrose.
Danos mitocondriais
A mitocôndria é danificada pelo aumento de
cálcio citosólico, espécies reativas de oxigênio,
privação de oxigênio e mutações em genes.
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Há três principais consequências:
a. O dano mitocondrial resulta na formação
de um canal de alta condutância na
membrana mitocondrial, chamada de
poros de transição de permeabilidade
mitocondrial. A abertura desse canal leva
a perda do potencial da membrana,
resultando na falha da fosforilação
oxidativa e na depleção progressiva de
atp, culminando na necrose celular.
b. A fosforilação oxidativa anormal conduz
a formação de espécies reativas de
oxigênio, que têm efeitos deletérios.
c. Nas mitocôndrias em suas membranas
internas contém diversas proteínas capazes
de ativar as vias apoptóticas, incluindo o
citocromo c e as caspases. Com o
aumento da permeabilidade da membrana
externa pode resultar na liberação dessas
proteínas para o citosol.
Influxo de cálcio e perda da homeostase do cálcio
A isquemia e certas substâncias tóxicas causam
um aumento da concentração de cálcio citosólico,
pela liberação do Ca2+ dos estoques intracelulares
e , posteriormente, pelo aumento do influxo através
da membrana plasmática.
- Esse acúmulo causa abertura de poros de
transição de permeabilidade mitocondrial
- Ativa enzimas com efeitos deletérios m as
fosfolipases (causam dano a membrana),
proteases (clivam as proteínas da
membrana e citoesqueleto), endonucleases
(fragmentação da cromatina do dna) e
as ATPases (atrapalhando e esgotando os
atp).
Acúmulo de radicais livres derivados do oxigênio
(estresse oxidativo)
Encontrada em muitas condições patológicas como
a lesão química e por radiação, lesão de
isquemia-reperfusão (produzida restauração do
fluxo sanguíneo e um tecido isquêmico),
envelhecimento celular, morte de microrganismos
pelos fagócitos, câncer e doenças degenerativas .
⌦ Os radicais livres são espécies químicas que tem
um único elétron não emparelhado, sendo estes
altamente reativos que ‘‘atacam’’ e modificam
moléculas adjacentes, tanto substâncias inorgânicas
como orgânicas-proteínas, lipídios, carboidratos e
ácidos nucleicos.
Geração de radicais livres
a. Ações de redução-oxidação que ocorre
durante os processos metabólicos normais;
b. absorção de energia radiante
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c. surtos de EROS são produzidos em
leucócitos ativados durante a inflamação
d. metabolismo enzimático de substâncias
químicas exógenas ou fármacos
e. metais de transição Como o ferro e o
cobre dom ou aceitam elétrons livres
durante reações intracelulares
f. ácido nítrico (NO), mediador químico
gerado por células endoteliais,
macrófagos, neurônios e outros tipos
celulares.
Remoção de radicais livres
a. Antioxidantes que bloqueiam a formaçãode radicais livres ou os inativam, são
exemplos as vitaminas lipossolúveis A e
E;
b. Ferro e cobre podem catalisar a
formação de ERO;
c. diversas enzimas atuam como sistema de
remoção de radicais livres e quebram a
água oxigenada e oxigênio;
- catalases presentes nos
peroxissomos que decompõe a
água oxigenada;
- superóxido dismutase (SODs)
encontradas em múltiplos
celulares, como mitocôndrias e
no citosol;
- a glutationa peroxidase também
protege contra decisões catalisam
a degradação de radicais livres.
Patológicos dos radicais livres
a. Peroxidação lipídica nas membranas;
b. modificação oxidativa de proteínas,
danifica os pontos ativos das enzimas
com pena as suas estruturas e intensifica
a degradação, nos proteossomos;
c. lesões no DNA, pois são capazes de
quebrar cadeias simples e duplas do
DNA, ligações cruzadas as cadeias do
DNA e formação de complexos de adição.
Defeitos na permeabilidade da membrana
Mecanismos da Lesão da Membrana
- Nas células isquêmicas, os defeitos da
membrana são resultado da depleção de
atp e da ativação de cálcio-mediada por
fosfolipases.
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- Espécies reativas de oxigênio, causam
lesão através da peroxidação lipídica;
- diminuição da síntese de fosfolipídios;
- aumento na quebra de fosfolipídios;
- anormalidades citoesqueléticas.
Consequências do dano à membrana
- Dano à membrana mitocondrial, pela
abertura de poros, diminuição de ATP e
liberação de proteínas que disparam a
morte por apoptose.
- Dano à membrana plasmática, leva a
perda de equilíbrio osmótico e fluxo de
líquidos, e bem como a perda de conteúdo
celular.
Danos ao DNA e as proteínas
As células possuem mecanismos de reparo ao dano
DNA, porém em caso de danos muito graves a
célula inicia um processo de suicídio que resulta
em morte por apoptose. Uma ação semelhante é
iniciada por proteínas incorretamente dobradas.